免疫细胞介导下循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系

doi:10.12307/2026.267

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (25): 6669-6679.doi: 10.12307/2026.267

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免疫细胞介导下循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系

王淳，甘丽祯，任贺，方艺，高梓珊，吴云川

南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院，江苏省南京市 210046

收稿日期:2025-08-24 修回日期:2025-12-10 出版日期:2026-09-08 发布日期:2026-04-23
通讯作者: 高梓珊，副教授，南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院，江苏省南京市 210046 通讯作者：吴云川，教授，南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院，江苏省南京市 210046
作者简介:王淳，女，1999年生，山东省日照市人，汉族，主要从事针灸效应规律及机制的基础与临床研究。共同第一作者：甘丽祯，1998年生，四川省泸州市人，汉族，主要从事推拿手法、功法的规范化基础与临床研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81973941)，项目负责人：高梓珊；江苏省卫生健康委员会项目(LKM2023030)，项目负责人：吴云川

Causal relationship between immune cell-mediated circulating inflammatory proteins and rheumatoid arthritis

Wang Chun, Gan Lizhen, Ren He, Fang Yi, Gao Zishan, Wu Yunchuan

School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, and School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China

Received:2025-08-24 Revised:2025-12-10 Online:2026-09-08 Published:2026-04-23
Contact: Gao Zishan, Associate professor, School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, and School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China Co-corresponding author: Wu Yunchuan, Professor, School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, and School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China
About author:Wang Chun, School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, and School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China Gan Lizhen, School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, and School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China Wang Chun and Gan Lizhen contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81973941 (to GZS); Health Commission of Jiangsu Province, No. LKM2023030 (to WYC)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
类风湿关节炎：是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要表现的慢性自身免疫性疾病，核心病理机制为免疫系统异常激活并攻击关节滑膜组织，引发持续性炎症反应。
孟德尔随机化：是一种基于遗传变异的因果推断方法，核心原理是利用基因型作为工具变量，模拟随机对照试验的分组逻辑，评估暴露因素与结局因素之间的因果关系。

背景：研究已证明循环炎症蛋白和免疫细胞与类风湿关节炎之间的关联性，但因果关系尚不明确。
目的：探究免疫细胞介导下循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系。
方法：从GWAS Catalog数据库(由美国国家人类基因组研究所与欧洲生物信息学研究所联合创建并维护，为开放数据库) 下载循环炎症蛋白和免疫细胞表型数据，从FinnGen数据库(是芬兰国内研究机构和生物样本库与国际行业伙伴合作的基因组学项目，为开放数据库)下载类风湿关节炎全基因组关联研究数据，进行两步孟德尔随机化分析：使用逆方差加权法评估91种循环炎症蛋白和731种免疫细胞对类风湿关节炎风险的因果影响，并辅助以MR-Egger、加权中位数、加权模式、简单模式和敏感性分析；评估已识别免疫细胞对循环炎症蛋白与类风湿关节炎之间关系的介导作用。
结果与结论：①逆方差加权法分析结果表明，4种循环炎症蛋白与类风湿关节炎风险存在显著相关性，其中1种循环炎症蛋白是类风湿关节炎的危险因素，3种循环炎症蛋白是类风湿关节炎的保护因素；46种免疫细胞与类风湿关节炎存在显著相关性，其中20种免疫细胞是类风湿关节炎的危险因素，26种免疫细胞是是类风湿关节炎的保护因素。反向孟德尔随机化分析未发现类风湿关节炎与已识别的4种循环炎症蛋白存在因果关联。敏感性分析未发现显著的异质性和水平多效性。进一步中介分析结果显示，CD19 on IgD- CD38br在一定程度上介导了白细胞介素18(β=0.064，OR=1.066，P=0.044)与类风湿关节炎的因果效应，中介效应为0.004，中介占比为5.7%，直接效应为0.060。②研究结果揭示了循环炎症蛋白和免疫细胞与类风湿关节炎之间的因果关联，发现CD19 on IgD- CD38br在白细胞介素18与类风湿关节炎的因果关联中起部分介导作用。针对中国生物医学科研领域，可参考国际多组学研究平台与跨种族队列数据的整合分析框架，构建中国人群专属的表观基因组、蛋白质组及代谢组联合数据库，揭示复杂疾病发生发展的分子调控网络，助力疾病分型与早期诊断标志物开发；通过学习跨国协作研究机制，建立中国多民族、多地域的自然人群队列，系统解析环境暴露与基因交互作用对健康的影响，为制定本土化疾病预防策略提供科学依据。

https://orcid.org/0009-0004-0291-1366 (王淳)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 循环炎症蛋白, 免疫细胞, 类风湿关节炎, 孟德尔随机化, 逆方差加权法, 因果关系, 中介分析, 芬兰数据库

Abstract: BACKGROUND: Studies have shown that circulating inflammatory proteins and immune cells are associated with rheumatoid arthritis, but the causal relationship is unclear.
OBJECTIVE: To explore the causal relationships between circulating inflammatory proteins and rheumatoid arthritis mediated by immune cells.
METHODS: We downloaded data on circulating inflammatory proteins and immune cell phenotypes from the GWAS Catalog database (a publicly accessible database jointly established and maintained by the National Human Genome Research Institute and the European Bioinformatics Institute), and genome-wide association study data for rheumatoid arthritis from the FinnGen database (a genomics project resulting from collaboration between Finnish research institutions, biobanks, and international industry partners, also publicly accessible). A two-step Mendelian randomization analysis was then conducted. In the first step, inverse variance weighted method was used to evaluate the causal effects of 91 circulating inflammatory proteins and 731 immune cells on rheumatoid arthritis risk. MR-Egger, weighted median, weighted mode, simple mode, and sensitivity analyses were performed to ensure robustness and assess pleiotropy. The second step evaluated the mediating effects of identified immune cells on the relationship between circulating inflammatory proteins and rheumatoid arthritis.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Inverse variance weighted analysis showed that four circulating inflammatory proteins were significantly correlated with the risk of rheumatoid arthritis, with one circulating inflammatory protein being a risk factor for rheumatoid arthritis and three circulating inflammatory proteins being protective factors for rheumatoid arthritis. Forty-six kinds of immune cells were significantly associated with rheumatoid arthritis, comprising 20 risk factors and 26 protective factors. Reverse Mendelian randomization analysis found no causal associations between rheumatoid arthritis and four identified circulating inflammatory proteins. Sensitivity analyses revealed no significant heterogeneity or horizontal pleiotropy. Further Mediation analysis showed that CD19 on IgD- CD38br partially mediated the causal effect of interleukin-18 on rheumatoid arthritis (β=0.064, odds ratio=1.066, P=0.044), with a mediation effect of 0.004, accounting for 5.7% of the total effect, and a direct effect of 0.060. (2) The study findings reveal that circulating inflammatory proteins and immune cells have causal associations with rheumatoid arthritis, and demonstrate that CD19 on IgD- CD38br partially mediates the causal effect of interleukin-18 on rheumatoid arthritis. With the rich accumulation of data in international multi-omics research platforms and trans-ethnic cohorts, China can reference their multi-dimensional data integration frameworks to construct a dedicated database integrating epigenomics, proteomics, and metabolomics for the Chinese population, revealing molecular regulatory networks underlying complex diseases and aiding in disease subtyping and early diagnostic biomarker development. Learning from transnational collaborative research mechanisms, establishing multi-ethnic and multi-regional natural population cohorts in China will systematically dissect the impact of gene-environment interactions on health, providing a scientific basis for localized disease prevention strategies.

Key words: circulating inflammatory proteins, immune cells, rheumatoid arthritis, Mendelian randomization, inverse variance weighted, causality, mediation analysis, FinnGen database

中图分类号:

王淳, 甘丽祯, 任贺, 方艺, 高梓珊, 吴云川. 免疫细胞介导下循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(25): 6669-6679.

Wang Chun, Gan Lizhen, Ren He, Fang Yi, Gao Zishan, Wu Yunchuan. Causal relationship between immune cell-mediated circulating inflammatory proteins and rheumatoid arthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(25): 6669-6679.

图/表（结果） 12

2.1 循环炎症蛋白与类风湿关节炎的正向孟德尔随机化分析结果以逆方差加权法为主要分析方法，经过一系列严格筛选后，识别出4种循环炎症蛋白与类风湿关节炎存在显著因果关联，见表1、图2，3。IL-18(白细胞介素18)(β=0.064，OR=1.066，P=0.044)与类风湿关节炎风险呈正相关，CCL23(C-C基序趋化因子23)(β=-0.079，OR=0.924，P=0.005)、IL-15RA(白细胞介素15受体亚基α)(β=-0.053，OR=0.948，P=0.039)和TNFB(肿瘤坏死因子β)(β=-0.061，OR=0.940，P=0.044)与类风湿关节炎风险呈负相关。
Cochran’Q异质性检验结果显示P > 0.05，表明已识别的4种循环炎症蛋白相关工具变量在效应估计中未呈现显著异质性。MR-Egger回归的截距项检验与MR-PRESSO全局多效性检验均显示P > 0.05，表明工具变量集合中不存在具有统计学意义的水平多效性偏倚。留一法敏感性分析结果表明，在依次剔除每个单核苷酸多态性后，总体效应估计值变化不大，各个单核苷酸多态性的影响较为均匀，没有单个单核

苷酸多态性对结果产生显著影响，分析结果具有较好的稳健性。可视化结果显示，散点图中5种分析方法的因果效应方向保持一致，未发现异常值。漏斗图中各单核苷酸多态性的效应值呈对称分布态势，数据点集中分布于基准线两侧，未观察到明显偏离正常分布范围的离群值。循环炎症蛋白与类风湿关节炎正向因果关系的异质性检验和水平多效性检验结果，见表2，3。循环炎症蛋白与类风湿关节炎正向因果关系的留一法敏感性分析结果见图4。循环炎症蛋白与类风湿关节炎正向因果关系的散点图结果，见图5。循环炎症蛋白与类风湿关节炎正向因果关系的漏斗图结果，见图6。
2.2 循环炎症蛋白与类风湿关节炎的反向孟德尔随机化分析结果将类风湿关节炎作为暴露因素，已识别的4种循环炎症蛋白作为结局因素进行反向孟德尔随机化分析。以逆方差加权法作为主要分析方法，结果显示类风湿关节炎与CCL23(β=0.130，OR=1.138，P=0.187)、IL-15RA(β=0.123，OR=1.130，P=0.114)、IL-18(β=0.081，OR=1.084，P=0.676)、TNFB(β=0.091，OR=1.096，P=0.361)的P均＞0.05，见表4，表明类风湿关节炎与4种循环炎症蛋白不存在反向因果关系，未观察到类风湿关节炎影响4种循环炎症蛋白的证据。
2.3 免疫细胞与类风湿关节炎因果关系的孟德尔随机化结果将免疫细胞作为暴露因素，类风湿关节炎作为结局因素，以逆方差加权法为主要分析法，经过一系列筛选后，发现46种免疫细胞与类风湿关节炎存在显著相关性，见图2，图7。敏感性分析结果表明，46种免疫细胞与类风湿关节炎不存在异质性和水平多效性，并且因果效应方向显示一致性。异质性检验和水平多效性检验结果见表5，6。
2.4 中介分析结果在上述研究的基础上，以免疫细胞作为中介，以确定免疫细胞是否充当从循环炎症蛋白到类风湿关节炎的介质，分析过程同上述过程一致，结果表明，炎症蛋白IL-18与免疫细胞CD4 on EM CD4+和CD19 on IgD- CD38br存在显著因果关系，见表7。将CD4 on EM CD4+输入到中介分析中评估IL-18与类风湿关节炎的相关性，结果显示P > 0.05，相关性不具有统计学意义。将CD19 on IgD- CD38br输入到中介分析中评估IL-18与类风湿关节炎的相关性，结果显示P < 0.05，相关性仍然具有统计学意义。具体而言，IL-18对类风湿关节炎的总效应值为0.064，表明IL-18与类风湿关节炎风险的总体效应呈正相关。进一步中介分析结果显示，CD19 on IgD- CD38br对类风湿关节炎的中介效应为0.004，中介占比为5.7%，直接效应为0.060，表明控制CD19 on IgD- CD38br的影响后IL-18与类风湿关节炎风险仍呈正相关关系，见表8，图8。综合以上结果表明，CD19 on IgD- CD38br可能介导循环炎症蛋白IL-18与类风湿关节炎风险的关联。
2.5 功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用分析结果多种功能富集分析显示，已识别的炎症蛋白IL-18在多个关键的生物学过程中表现出显著的参与性：在基因本体论富集层面，炎症蛋白IL-18显著参与细胞对脂多糖的响应、

T细胞增殖正向调节及炎症反应调控等关键生物学过程；在京都基因与基因组百科全书信号通路层面，IL-18与炎症性肠病、军团菌病以及细胞质DNA感应通路存在强关联；在疾病-基因关联谱系层面，IL-18与成人斯蒂尔病、骨炎症疾病等慢性炎性疾病及类风湿关节炎等自身免疫性疾病存在显著富集。综合上述结果表明，IL-18与介导免疫细胞活化调控、病原相关分子模式识别信号转导及炎症因子网络平衡显著相关，可能在维系免疫稳态与推动病理炎症循环中发挥重要作用。针对此分子靶点，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，展示与其交互最强的前10位分子，结果显示IL-18RAP(白细胞介素18受体辅助蛋白)、IL-18R1(白细胞

介素18受体1)、IL-18BP(白细胞介素18结合蛋白)、CASP1(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1)、IL-1A(白细胞介素1α)、PYCARD(含有CARD的细胞凋亡相关斑点样蛋白)、IL-1B(白细胞介素1β)、NFKB1(核因子κB1)、IL-6(白细胞介素6)、CASP4(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶4)与IL-18密切相关，这为开发针对自身免疫性疾病及慢性感染的靶向干预策略提供了潜在治疗标志物。功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用分析结果见图9。

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引言

类风湿关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，特征是对称性滑膜炎症、进行性骨和软骨侵蚀以及自身抗体形成[1]，其全球发病率为0.24%-1%[2]，女性患病率是男性的两三倍[3]。关节疼痛、僵硬、肿胀、畸形和功能障碍是类风湿关节炎的主要临床表现，随着病情的发展，疾病后期导致关节组织严重受损，显著增加残疾率和感染、淋巴瘤、骨质疏松症、心血管疾病等并发症风险[4]。类风湿关节炎的发病机制尚不清楚，但通常认为它与遗传易感性、环境因素和异常免疫反应的影响有关[5]。目前临床上有非类固醇抗炎药、改善病情抗风湿药、生物制剂等多种药物以及手术治疗等方法可用于治疗类风湿关节炎[6]，但该疾病的治疗效果因人而异[3]。因此，深入挖掘类风湿关节炎的病理根源并不断优化治疗策略，对于改善患者预后、提升生活质量具有不可估量的价值。
循环炎症蛋白是机体免疫应答的核心介质，通过血液循环系统广泛分布于全身，与组织微环境和代谢网络形成动态调控网络，共同维持机体稳态平衡。免疫系统的病理激活会导致炎症蛋白的释放，造成慢性炎症微环境并持续破坏滑膜稳态，导致组织修复机制失活。类风湿关节炎患者的成纤维细胞样滑膜细胞在炎症蛋白(如肿瘤坏死因子α)的刺激下发生表观遗传重编程，即使进入临床缓解期仍维持促炎和侵袭特性；此外，缓解期滑膜细胞中仅5.94%的基因表达恢复至正常水平，而干扰素信号通路(如白细胞介素18)和补体激活通路持续异常激活，同时下调修复因子骨形态发生蛋白4，形成“分子瘢痕”[7]。更为关键的是，循环炎症蛋白并非孤立作用，它们构成复杂信号网络直接调控着各类免疫细胞的活化、分化、迁移及效应功能，例如，炎症蛋白如白细胞介素6可促进辅助性T细胞17的分化，辅助性T细胞17分泌白细胞介素17等因子进一步放大炎症并刺激滑膜成纤维细胞和破骨细胞，进而驱动类风湿关节炎的慢性炎症和组织破坏进程[8]。
免疫细胞作为机体免疫应答的核心执行者，在维持免疫稳态、抵御病原体侵袭及调控组织修复中扮演关键角色。在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中，免疫细胞的异常活化、分化失衡及迁移募集构成了病理机制的核心环节[9-10]。类风湿关节炎患者的B细胞和T细胞等免疫细胞会产生促炎因子刺激成纤维细胞极化，激活破骨细胞并释放基质金属蛋白酶，最终驱动骨骼和软骨破坏[11]。然而，这些免疫细胞影响类风湿关节炎发生和进展的确切机制仍不清楚，有待进一步研究。
孟德尔随机化是一种基于遗传学原理的因果推断方法，核心原理是利用遗传变异作为工具变量来评估暴露因素与结局之间的因果关系[12]。遗传变异分布具有天然的随机性和稳定性，这种特性使得携带特定遗传变异的个体与不携带该变异的个体在暴露因素上存在差异。通过比较这两类个体的结局差异，可以推断暴露因素对结局的因果效应[13]。更重要的是，遗传变异的随机分配特性使其在理论上独立于大多数环境、行为和社会经济等混杂因素，同时由于遗传变异在时间上先于暴露因素和结局的发生，能够有效避免反向因果关系的干扰。先前研究已表明，循环炎症蛋白和免疫细胞与类风湿关节炎的关联性，但因果关系尚不明确。此次研究将循环炎症蛋白作为暴露因素、免疫细胞作为中介变量、类风湿关节炎作为结局因素，进行中介孟德尔随机化分析，旨在探讨三者之间的因果关联。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计此次研究遵循了加强流行病学-孟德尔随机化观察性研究报告声明中概述的方案[12]，以孟德尔随机化分析3个核心假设为指导：①关联性假设：工具变量与暴露因素之间存在显著的因果关联；②独立性假设：工具变量与混杂因素无关；③排他性假设：工具变量仅通过暴露因素影响结局，而不通过其他途径。将循环炎症蛋白视为暴露因素，类风湿关节炎视为结果因素，筛选具有显著相关性的单核苷酸多态性作为工具变量，进行双样本孟德尔随机化分析。逆方差加权法作为评估因果效应的主要方法，同时使用包括MR-Egger、加权中位数、简单模式、加权模式在内的补充分析技术进行验证。敏感性分析评估所选取单核苷酸多态性的异质性和水平多效性，同时反向因果关系确保已鉴定结果的可靠性。筛选与类风湿关节炎以及循环炎症蛋白具有强相关的免疫细胞作为潜在的介质，分别检验循环炎症蛋白对免疫细胞、免疫细胞对类风湿关节炎的因果效应值，估计免疫细胞在循环炎症蛋白与类风湿关节炎因果关系中的中介效应。基因本体论、京都基因与基因组百科全书和疾病-基因关联富集分析观察已鉴定炎症蛋白与其他生物学过程的联系，借助蛋白质-蛋白质相互作用网络分析探讨已鉴定炎症蛋白与其他蛋白质之间的关联性。
1.2 时间及地点研究于2025年1-5月在南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院完成。
1.3 资料此次研究中使用循环炎症蛋白和免疫细胞表型均来自GWAS Catalog数据库 (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/)，该数据库由美国国家人类基因组研究所与欧洲生物信息学研究所联合创建并维护，整合了全球范围内公开发表的全基因组关联研究数据，内容涵盖遗传变异与表型关联、基因和基因组注释、元分析数据等，为开放数据库。其中，循环炎症蛋白数据来源于ZHAO团队[14]的研究，使用Olink Target平台对 14 824 名参与者的队列中测量了91种循环炎症蛋白，汇总统计数据从EBI GWAS目录获得，登录号为GCST90274758-GCST90274848。该研究通过将遗传主成分作为协变量纳入全基因组关联研究分析来解决群体分层问题，从而调整祖先差异。免疫细胞数据集包括来自3 757名意大利撒丁岛血统个体的2 200万个遗传变异，涵盖了731种免疫细胞性状，数据登录号为GCST0001391-GCST0002121[15]。类风湿关节炎全基因组关联研究摘要统计数据集来源于FinnGen数据库(https://r10.finngen.fi/)，该数据集被确定为finngen_R10_M13_RHEUMA，包括了13 621例病例和262 844例对照。FinnGen研究是芬兰国内研究机构和生物样本库与国际行业伙伴之合作的基因组学项目，通过SomaScan的高通量检测平台技术，对50余万个芬兰生物样本库中的样本展开分析，登记每个样本的全基因组基因分型、健康记录数据、特定疾病额外表型数据以及其他生物数据[16]，为开放数据库。研究中使用的摘要数据支持公开下载，并且每项全基因组关联研究都已成功获得相关参与机构的伦理审核批准。
1.4 实验方法
1.4.1 工具变量的选择为了筛选出与暴露因素显著相关的工具变量，遵循前面概述的3个核心假设的前提下，采用严格的选择标准来选择符合条件的工具变量。①与暴露变量存在显著相关性，首次筛选时单核苷酸多态性水平设置为P < 5×10-8，但纳入单核苷酸多态性数量较少，因此将单核苷酸多态性水平放宽至P < 1×10-5[17-18]；②选择相关单核苷酸多态性的数量超过3的工具变量，确保数据的代表性；③消除连锁不平衡，以10 000 kb的窗口大小进行连锁不平衡聚集，阈值设定为连锁不平衡 R2 < 0.001；④量化所选工具变量的强度，排除F < 10的弱工具变量[19]。F统计量计算公式如下：R2 = 2×(1-EAF)×EAF×β2/[2 ×(1-EAF)×EAF×β2+2×(1-EAF)×EAF×SE2×N]，F=(N-2)×R2/(1-R2)。EAF代表暴露的效应等位基因频率，β表示暴露的估计效应，SE代表β的标准误差，N代表暴露的样本量；⑤消除等位基因对结果的偏倚影响，通过回文序列检测删除回文单核苷酸多态性[20]。
1.4.2 孟德尔随机化统计方法此次研究以逆方差加权法分析结果为主要参考，该方法是估计因果效应的主要方法，也是评估分析结果的最关键方法，应用前提是假定所有遗传工具变量均满足有效性假设。同时使用其他4种辅助分析方法，包括MR-Egger、加权中位数、加权模式和简单模式，评估各种情况下的因果关系[21]。MR-Egger方法有效检测和处理水平多效性问题，假设超过50%的遗传变异为无效变异。加权中位数方法作为重要的补充工具，假设至少50%的工具变量满足孟德尔随机化三大核心假设[22]。加权模式估计方法具有更高的因果推断精度、更小的偏差和较低的Ⅰ型误差率。简单模式基于效应值频数分布特征，通过聚类分组策略筛选主流因果效应方向，有效削弱异常值干扰。当以上5种分析方法所估计的因果效应方向保持一致时，结果具有参考价值可以被考虑；当因果效应估计的方向出现不一致时，则不认定暴露变量与结局变量之间存在相关性。
1.4.3 敏感性分析使用多种检验对结果进行敏感性分析来提高结果的可靠性。采用 Cochran’Q 检验来评估工具变量之间的异质性，P > 0.05表明分析结果不存在显著异质性；应用MR-Egger截距方法和MR-PRESSO方法检测水平多效性，MR-Egger通过截距项检测工具变量中水平多效性的存在，MR-PRESSO方法检测异常值并在去除这些异常值后提供因果估计以控制或测试水平多效性，P > 0.05表明不具有统计学意义，则不存在水平多效性[23]。通过留一法依次排除每个单核苷酸多态性，重新计算剩余单核苷酸多态性的因果效应估计值。通过比较排除每个单核苷酸多态性前后的结果，判断某个单核苷酸多态性对整体结果产生过度影响[24]；散点图识别异常值或离群点；漏斗图检测工具变量的选择偏倚。
1.4.4 反向孟德尔随机化分析以类风湿关节炎作为暴露变量，选取正向孟德尔随机化分析中经严格筛选出的循环炎症蛋白作为结局变量，进行反向孟德尔随机化分析。首先，提取与类风湿关节炎具有强遗传关联的工具变量的单核苷酸多态性(P < 1×10-5)，通过设置物理距离阈值(10 000 kb)和严格连锁不平衡控制标准(R2 < 0.001)来消除连锁不平衡，确保工具变量独立性；其次，计算F统计量并剔除弱工具变量(F < 10)；最后，采用逆方差加权法作为主效应分析方法，联合MR-Egger、加权中位数法、加权模式法及简单模式法进行辅助验证。开展异质性检验(PCochran’Q > 0.05)和水平多效性检验(PMR-Egger > 0.05和PMR-PRESSO > 0.05)，当上述检验均未达到统计学显著性阈值时，认为分析结果满足无偏倚条件。最后，仅当5种分析方法所得因果效应估计值的方向性完全一致时，相关循环炎症蛋白方被纳入后续研究。
1.4.5 中介分析采用中介分析探讨免疫细胞在循环炎症蛋白影响类风湿关节炎发展过程中的介导作用。首先，对已识别的循环炎症蛋白和免疫细胞进行双样本孟德尔随机化分析，获得因果效应值(β1)。随后，通过应用相同的双样本孟德尔随机化分析方法在免疫细胞和类风湿关节炎之间进行第二步分析来计算因果效应值(β2)。借助系数乘积检验计算中介效应，中介效应=β1×β2，中介占比=(中介效应/总效应)×100%，直接效应=总效应-中介效应[25]。
当循环炎症蛋白对免疫细胞存在因果效应，并且免疫细胞对类风湿关节炎存在因果效应，同时中介效应具有统计学意义时，可判断已鉴定的免疫细胞可能是循环炎症蛋白影响类风湿关节炎发生发展的潜在介质。中介变量免疫细胞介导循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系，见图1。

1.4.6 功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用分析对已识别循环炎症蛋白与类风湿关节炎之间进行基因本体论、京都基因与基因组百科全书和疾病-基因关联在内的富集分析，探

究两者之间共同的生物学机制。基因本体论富集分析从生物过程、细胞成分及分子功能三大维度评估蛋白质和基因的富集状况[26]。京都基因与基因组百科全书富集分析在分子层面深入探究细胞、生物体乃至生态系统的生物系统，通过分析大量来自基因组测序及高通量实验技术的分子数据集来获取信息。疾病-基因关联富集分析从疾病表型维度出发，评估基因集在各类疾病中的富集显著性与关联强度。统计学显着性定义为富集分析错误发现率(false discovery rate，FDR)的P < 0.05。此外开展蛋白质-蛋白质相互作用分析，探究已识别循环炎症蛋白与类风湿关节炎发病机理之间的内在联系[27]。蛋白质-蛋白质相互作用最低要求的交互分数设置为0.4，STRING数据库(https://string-db.org)和Cytoscape软件实施调控网络构建和可视化[28]。

1.5 主要观察指标循环炎症蛋白与类风湿关节炎的正向孟德尔随机化结果；循环炎症蛋白与类风湿关节炎正向因果关系的敏感性分析结果；循环炎症蛋白与类风湿关节炎的反向孟德尔随机化结果；免疫细胞与类风湿关节炎的孟德尔随机化结果；循环炎症蛋白与免疫细胞的孟德尔随机化结果；循环炎症蛋白、免疫细胞和类风湿关节炎中介效应分析；循环炎症蛋白到类风湿关节炎的总效应、中介效应、中介占比、直接效应；功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用分析结果。
1.6 统计学分析此次研究中的孟德尔随机化分析均使用R Studio 软件(R版本4.4.3)的TwoSampleMR(版本 0.6.6)、Mendelian Randomization、ggplot2和MR-PRESSO软件包进行统计分析。通过逆方差加权法、MR-Egger、加权中位数、加权模型和简单模型等方法进行因果关系验证，以逆方差加权法作为主要参考方法。P < 0.05表示差异有显著性意义。该文统计学方法已经由南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院生物统计学专家审核。

讨论

此次研究利用已发表的循环炎症蛋白和免疫细胞的全基因组关联研究汇总数据以及FinnGen数据库类风湿关节炎的全基因组关联研究摘要数据，以循环炎症蛋白作为暴露因素、免疫细胞作为中介变量、类风湿关节炎作为结局因素，通过两步法孟德尔随机化分析探究循环炎症蛋白、免疫细胞与类风湿关节炎之间的因果关系。以往研究主要关注循环炎症蛋白与类风湿关节炎、免疫细胞与类风湿关节炎之间的因果关系，尚未有研究对三者进行因果关系的中介因素的探讨。孟德尔随机化中介分析结合孟德尔随机化的遗传工具变量优势和传统中介模型的因果路径识别，构建遗传变异-中介变量-结局三步因果框架，有效控制混杂因素干扰和规避反向因果偏倚。
大量研究已证实，滑膜持续炎症是类风湿关节炎的核心病理特征，炎症蛋白在这个过程中发挥关键作用。此次研究中，炎症蛋白IL-18被认为是类风湿关节炎的危险因素。IL-18是白细胞介素1超家族成员，由循环单核细胞、常驻巨噬细胞和初级细胞外形式的树突状细胞等细胞分泌，以可溶性形式存在于细胞外基质中，通过与IL-18受体结合激活巨噬细胞、NK细胞，诱导促炎细胞因子如干扰素γ的释放[29]。此外，IL-18/IL-18受体复合物通过骨髓分化初级反应蛋白88、白细胞介素1受体相关激酶募集肿瘤坏死因子受体相关因子6，并诱导核因子κB和p38-丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活。值得注意的是，核因子κB的持续活化不仅是促炎因子释放的核心驱动力，也是破骨细胞分化的关键枢纽，这与类风湿关节炎患者骨侵蚀的病理特征直接相关。临床证据显示，与骨关节炎患者相比，类风湿关节炎患者的血清、滑液组织和滑液中IL-18水平显著升高，并且IL-18浓度与疾病活动度呈正相关[29-30]。动物模型实验表明，对胶原诱导性关节炎小鼠的关节腔注射外源性IL-18可增加关节炎的严重程度，并且阻断IL-18可抑制链球菌细胞壁诱导的关节炎小鼠模型的关节肿胀，改善病理损伤[29，31]。此外，IL-18还通过调控内皮细胞黏附分子表达直接参与白细胞浸润的病理进程，介导关节炎症。IL-18通过增强内皮细胞与滑膜成纤维细胞表面黏附分子的表达，显著促进白细胞向关节腔迁移。在炎症持续的背景下，IL-18还通过诱导滑膜成纤维细胞产生血管生成介质，进一步驱动血管增殖和滑膜血管翳的形成。AMIN等[32]发现在IL-18刺激下，类风湿关节炎滑膜成纤维细胞通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路诱导血管生成介质基质细胞衍生因子1α的产生，同时体内基质胶塞测定中确定IL-18基因缺陷小鼠的血管生成减少。此次研究中功能富集分析结果也为IL-18的促炎作用提供了多方面证据，例如，IL-18在基因本体论富集层面参与细胞对脂多糖的反应和T细胞增殖调节过程，此前已有多项研究证实IL-18前体可通过非经典炎症小体通路被脂多糖激活并切割为成熟形式，促进Th1型细胞免疫和NK细胞活化，在固有免疫与适应性免疫的衔接中成为调控枢纽[33-34]。针对信号通路层面，IL-18的异常激活与炎症级联反应密切相关。有研究观测到IL-18的过度激活与炎症性肠病患者肠道屏障损伤相关，并且炎症性肠病新型易感基因Carinh通过调控炎症抑制因子IL-18结合蛋白抑制IL-18介导的炎症应答，可减缓肠道炎症[35-36]。此外，细胞质DNA传感器黑色素瘤缺乏因子2通过接头蛋白ASC介导前体半胱天冬酶1自我切割与活化，产生成熟的IL-18并分泌到胞外，发挥促炎作用。跨疾病关联层面，在成人斯蒂尔病患者中，血清IL-18升高与临床表现的发展有关，非活动性疾病患者的IL-18水平甚至更高。活动性成人斯蒂尔病患者的血清样本能够在IL-18刺激的人急性骨髓性白血病细胞中诱导干扰素γ的产生，而IL-18抗体在很大程度上被阻断。综合以上研究表明，IL-18与类风湿关节炎存在着密切联系，强调了IL-18在多种炎症性疾病中的关键作用。值得注意的是，此次研究和前期文献均提示，IL-18构成的慢性炎症微环境会直接抑制关节组织修复关键因子如骨形态发生蛋白的表达与活性，阻碍间充质干细胞的成软骨分化能力，形成不利于组织再生的“分子瘢痕”。因此，靶向抑制IL-18信号通路，不仅旨在控制炎症，更深层的意义在于解除它对关节局部组织修复机制的抑制，为后续医学干预创造有利的微环境条件。
免疫细胞是免疫系统的核心组成部分，主要起源于造血干细胞，广泛分布于血液、淋巴液、淋巴器官及外周组织，通过识别清除病原体、修复组织损伤以及维持免疫稳态等机制保障机体健康。其中，B细胞作为适应性免疫的重要成员，在类风湿关节炎等自身免疫性疾病的病理进程中扮演着关键角色。此次研究基于孟德尔随机化方法，首次揭示B细胞亚群CD19 on IgD- CD38br在循环炎症蛋白与类风湿关节炎因果关联中的介导作用。中介孟德尔随机化分析结果显示，CD19 on IgD- CD38br的中介效应为0.004，占总效应的5.7%。CD19 on IgD- CD38br特征性表现为IgD缺失(IgD-)与CD38高表达(CD38br)，标志着B细胞向终末分化的过渡阶段。CD38是一种跨膜糖蛋白，参与细胞信号转导和代谢调控，它表达上调与活化B细胞的炎症效应相关。值得注意的是，虽然CD19作为B细胞谱系特异性标志物在成熟过程中持续表达，但在浆细胞终末分化阶段通常会丢失，这使得CD19 on IgD- CD38br可能代表着一类具有独特功能的过渡态B细胞。B细胞与类风湿关节炎之间潜在关系主要表现在病理状态下的骨骼破坏功能。机制研究表明，活化的B细胞可通过分泌核因子κB受体活化因子配体直接参与骨代谢调控。核因子κB受体活化因子配体与其破骨细胞表面受体核因子κB受体活化因子结合后，通过肿瘤坏死因子受体相关因子6介导核因子κB信号通路激活诱导基质金属蛋白酶9等骨吸收相关基因表达，最终加重关节骨侵蚀[37-40]。XU等[41]的研究表明，与正常人群相比，类风湿关节炎患者血清中的核因子κB受体活化因子配体浓度较高，骨保护素浓度较低。在类风湿关节炎患者的滑液中观察到核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比率升高[42]，这些与此次研究中B细胞亚群CD19 on IgD- CD38br介导的炎症效应发现一致。同时，MCGRATH等[43]体外实验发现，B细胞亚群Tbet+CD11c+细胞诱导CD4+ T细胞中的视黄酸受体相关孤儿受体γT表达，促进它向T辅助细胞17细胞极化，刺激成纤维细胞样滑膜细胞表达分泌核因子κB受体活化因子配体，加速骨侵蚀。以上研究均表明，B细胞在类风湿关节炎骨代谢异常起着关键作用。此外，WANG等[44]的研究中指出CD19 on IgD- CD38br与患乳腺癌的风险增加相关，现阶段B细胞亚群CD19 on IgD- CD38br所报道的研究相对有限，它作为预后和预测生物标志物是一个正在进行的研究领域。未来的研究可能会探索CD19 on IgD- CD38br在整个疾病过程中和对不同治疗的反应的动态变化。
该研究的优势：①研究基于大型汇总数据库，将循环炎症蛋白与免疫细胞范围的孟德尔随机化分析应用于类风湿关节炎的研究中，揭示了循环炎症蛋白、免疫细胞与类风湿关节炎的因果关系。双样本孟德尔随机化结合中介分析方法有效规避传统观察性研究的混杂偏倚及反向因果干扰，为未来的因果推断研究提供了可借鉴的框架。②此次研究发现的具有因果效应的循环炎症蛋白IL-18和免疫细胞亚群CD19 on IgD- CD38br，共同构建出类风湿关节炎“炎症-免疫-修复”失衡网络的关键节点，这些靶点不仅驱动炎症和骨破坏，更重要的是，它们持续激活显著抑制滑膜及软骨微环境中固有的组织修复功能，导致结构性修复障碍。这为组织工程领域筛选关键的微环境调控因子和免疫干预靶点，促进免疫稳态重建与组织再生的策略提供了重要依据。
但由于多种因素影响，该研究中还存在着一些局限性：①此次研究中类风湿关节炎结局数据主要来自欧洲血统的个体，遗传背景单一可能导致种群特异性偏差，限制研究结果的普适性；②循环炎症蛋白检测借助Olink Target平台，而类风湿关节炎全基因组关联研究摘要统计数据通过SomaScan的高通量检测平台技术检测，不同检测平台的抗体特异性和灵敏度差异可能导致测量误差，影响工具变量与暴露因素的真实关联强度；③类风湿关节炎结局数据的病例样本量较小，小样本量可能无法捕捉到所有相关的遗传变异，并且会导致置信区间变宽、检验效能降低；④双样本孟德尔随机化分析假设暴露因素与结局因素的遗传工具变量独立，但实际中可能存在水平多效性的隐蔽性干扰或连锁不平衡的混杂效应，这可能引起效应估计偏差，导致对已鉴定变量真实作用的误判；⑤此次研究未能对已识别的关键炎症蛋白和免疫细胞亚群在类风湿关节炎中的作用机制进行直接的细胞或动物实验层面验证，缺乏体外或体内实验证据，使得无法深入探究这些靶点在关节局部微环境中的炎症级联反应、介导细胞间相互作用以及影响组织破坏与修复失衡的过程。结合研究的局限性，在未来研究中需扩大样本量，构建多中心、跨人种的研究队列以增强结论的普适性，同时解析不同遗传背景下循环炎症蛋白的特异性作用；可结合体外细胞实验，选取具有代表性的类风湿关节炎细胞系(如软骨细胞、滑膜细胞)，运用如细胞计数法、蛋白质免疫印迹等生物学技术检测细胞各项指标变化，探究已识别炎症蛋白对细胞增殖、凋亡和迁移能力的影响；同时，可利用基因编辑技术构建基因敲除或过表达的动物模型，使用特异性抑制剂或激动剂，观察关节软骨损伤修复情况、滑膜炎症程度以及关节功能恢复状况，评估这些炎症蛋白的靶向治疗效果。
综上所述，此次研究首次采用双样本孟德尔随机化分析结合中介分析，探讨循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系及免疫细胞的中介作用，结果表明，免疫细胞CD19 on IgD- CD38br在循环炎症蛋白IL-18与类风湿关节炎的关联中起介导作用。该研究为全面理解类风湿关节炎的发病机制带来了新的见解，揭示IL-18及其关键B细胞亚群CD19 on IgD- CD38br作为干预类风湿关节炎的潜在治疗靶点。当前类风湿关节炎治疗的瓶颈在于：滑膜和软骨界面遭到侵蚀破坏后，传统药物难以实现结构性修复，因此，在类风湿关节炎的未来临床预防与治疗进程中，通过组织工程技术调节炎症蛋白水平(如利用生物制剂靶向抑制IL-18等关键炎症因子)以及靶向B细胞亚群(如针对CD19 on IgD- CD38br的免疫调节治疗)来降低类风湿关节炎的发病概率及重建关节稳态，这将有助于推动中国精准医学体系的建设与临床转化应用。针对中国生物医学科研领域，可参考国际多组学研究平台与跨种族队列数据的整合分析框架，构建中国人群专属的表观基因组、蛋白质组及代谢组联合数据库，揭示复杂疾病发生发展的分子调控网络，助力疾病分型与早期诊断标志物开发；通过学习跨国协作研究机制，建立中国多民族、多地域的自然人群队列，系统解析环境暴露与基因交互作用对健康的影响，为制定本土化疾病预防策略提供科学依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

免疫细胞介导下循环炎症蛋白与类风湿关节炎的因果关系

Causal relationship between immune cell-mediated circulating inflammatory proteins and rheumatoid arthritis

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