自然杀伤细胞治疗前列腺癌：从基础到临床的文献计量学分析

doi:10.12307/2026.120

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (13): 3474-3484.doi: 10.12307/2026.120

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自然杀伤细胞治疗前列腺癌：从基础到临床的文献计量学分析

蒋玲珑1，2，张媛1，2，沈宇炜1，潘嘉伟1，孙阳洋1，朱俊栋1，范敏1，史剑1

1苏州大学附属第三医院泌尿外科，江苏省常州市 213000；2苏州大学苏州医学院，江苏省苏州市 215000

接受日期:2025-07-10 出版日期:2026-05-08 发布日期:2025-12-26
通讯作者: 史剑，硕士，助理研究员，苏州大学苏州医学院，江苏省苏州市 215000
作者简介:蒋玲珑，女，2005年生，江苏省常州市人，汉族，苏州大学苏州医学院本科生。
基金资助:
常州市卫健委重大项目(ZD202209)，项目负责人：范敏；常州市应用基础研究项目(CJ20220203)，项目负责人：范敏；江苏省自然科学基金(面上)项目(BK20231188)，项目负责人：范敏

Natural killer cells in treatment of prostate cancer: a bibliometric analysis from basic research to clinical applications

Jiang Linglong1, 2, Zhang Yuan1, 2, Shen Yuwei1, Pan Jiawei1, Sun Yangyang1, Zhu Jundong1, Fan Min1, Shi Jian1

1Department of Urology, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213000, Jiangsu Province, China; 2Suzhou Medical College of Soochow University, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China

Accepted:2025-07-10 Online:2026-05-08 Published:2025-12-26
Contact: Shi Jian, MS, Assistant researcher, Department of Urology, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213000, Jiangsu Province, China
About author:Jiang Linglong, Department of Urology, The Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213000, Jiangsu Province, China; Suzhou Medical College of Soochow University, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China
Supported by:
Changzhou Municipal Health Commission Major Project, No. ZD202209 (to FM); Changzhou Applied Basic Research Project, No. CJ20220203 (to FM); Jiangsu Natural Science Foundation (General) Project, No. BK20231188 (to FM)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

文献计量学：是利用数学和统计学方法，对科学文献的各种特征(如作者、机构、期刊、引用关系、关键词等)进行分析，以揭示科学知识的结构、动态和发展趋势。
自然杀伤细胞：简称NK细胞，是一种先天性淋巴细胞，属于固有免疫系统的一部分。自然杀伤细胞具有识别并消灭病毒感染细胞、癌细胞以及外来细胞的能力。

摘要
背景：自然杀伤细胞(NK细胞)近年来在肿瘤的免疫治疗方面展现出较为可靠的临床应用前景，利用NK细胞治疗前列腺癌受到了越来越多的关注，但目前还没有对该领域进行文献计量学分析。
目的：利用Citespace和VOS viewer等软件对NK细胞治疗前列腺癌研究领域进行可视化分析。
方法：英文文献来自于Clarivate Analytics公司建设的Web of Science核心数据库和美国国家医学图书馆(NLM)所属的国家生物技术信息中心(NCBI)开发的PubMed数据库，通过CiteSpace、VOS viewer软件和Bibliometric网站对近10年来(2015-2025年)发表文章的年度分布、国家、作者、机构、期刊和关键词等进行可视化分析，探讨该研究领域的热点和趋势。
结果与结论：检索纳入研究文献684篇，总体发布趋势略显波动，大致呈增长趋势。根据统计结果，发文量最高的国家是美国；发文量位列第一的作者是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Chen Y，发文量为12篇；被引用次数位列第一的作者是齐尔卡神经遗传学研究所生理学与生物物理学系的Zhang L，引用次数为629次；发文量前3的机构分别是National Institutes of Health，Memorial Sloan Kettering Cancer Center，University of California；前3位高频关键词为Expression，Tumor microenvironment，Activation。以上结果表明，近10年来NK细胞在前列腺癌治疗领域研究逐渐呈上升趋势。关键词、突现词分析可见NK细胞治疗前列腺癌领域的研究热点为提高NK细胞的增殖能力和细胞毒性、免疫细胞与NK细胞的相互作用、肿瘤微环境对NK细胞的抑制性作用。NK细胞对于前列腺癌治疗的研究方向从最初的NK细胞对肿瘤细胞的杀伤和抑制机制、提高NK细胞的增殖能力和细胞毒性，转向为通过调节基因表达提高NK细胞的免疫治疗作用和肿瘤微环境对NK细胞的免疫抑制作用，如何提高NK细胞的靶向性和杀伤效果是该领域的治疗重点。

https://orcid.org/0009-0002-4999-5961 (蒋玲珑)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: NK细胞, 前列腺癌, 文献计量学, VOS viewer, CiteSpace, 免疫治疗, 热点分析, 研究进展

Abstract: BACKGROUND: Natural killer cells have shown promising clinical applications in tumor immunotherapy in recent years, and the use of natural killer cells for the treatment of prostate cancer has attracted increasing attention. However, there is currently a lack of bibliometric analysis in this field.
OBJECTIVE: To conduct a visual analysis of the research field of natural killer cell therapy for prostate cancer using software such as CiteSpace and VOS viewer.
METHODS: The English documents are based on the Web of Science Core Collection database constructed by Clarivate Analytics and the PubMed database developed by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), which is affiliated with the National Library of Medicine (NLM). We performed a visual analysis of the annual distribution, countries, authors, institutions, journals, and keywords of articles published over the past 10 years (2015–2025) using CiteSpace, VOS viewer, and Bibliometric websites. This analysis aimed to investigate the hotspots and trends in this research field.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 684 eligible studies were included in the analysis. The overall publication trend showed slight fluctuations but generally increased. According to the statistical results, the United States had the highest number of English-language publications. The author with the highest number of publications was Chen Y from the Memorial Sloan Kettering Cancer Center, with a total of 12 articles. The author with the highest number of citations was Zhang L from the Department of Physiology and Biophysics at the Zilkha Neurogenetic Institute, with a total of 629 citations. The top three institutions in terms of English-language publications were National Institutes of Health, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and University of California. The top three high-frequency keywords were Expression, Tumor microenvironment, and Activation. These results indicate that research on natural killer cells in the field of prostate cancer treatment has gradually increased over the past decade. Analysis of keywords and emerging terms reveals that the research hotspots in the field of natural killer cell therapy for prostate cancer are from enhancing the proliferation and cytotoxicity of natural killer cells, and the interactions between immune cells and natural killer cells to the inhibitory effects of the tumor microenvironment on natural killer cells. The research direction of natural killer cells in the treatment of prostate cancer has shifted from the initial killing and inhibitory mechanism of natural killer cells on tumor cells and enhancing the proliferation ability and cytotoxicity of natural killer cells to improving the immunotherapeutic effect of natural killer cells and the immunosuppressive effect of the tumor microenvironment on natural killer cells by regulating gene expression. How to improve the targeting and killing effects of natural killer cells is the treatment focus in this field.

Key words: natural killer cell, prostate cancer, bibliometrics, VOS viewer, CiteSpace, immunotherapy, hotspot analysis, research progress

中图分类号:

蒋玲珑, 张媛, 沈宇炜, 潘嘉伟, 孙阳洋, 朱俊栋, 范敏, 史剑. 自然杀伤细胞治疗前列腺癌：从基础到临床的文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(13): 3474-3484.

Jiang Linglong, Zhang Yuan, Shen Yuwei, Pan Jiawei, Sun Yangyang, Zhu Jundong, Fan Min, Shi Jian. Natural killer cells in treatment of prostate cancer: a bibliometric analysis from basic research to clinical applications[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(13): 3474-3484.

图/表（结果） 13

2.1 年度发文量趋势分析 2015年1月至2025年3月，前列腺癌与NK细胞相关文献684篇。由于2025年文献检索仅至2025年3月，发文量无法确定，不具有年度发文量趋势统计意义，暂不纳入分析。发表量总体呈上升趋势但波动较大，见图2A。其中2021年的发文量最高，为106篇。年度发文量可分为2个阶段(第一阶段为2015-2019年；第二阶段为2020-2024年)，第1阶段的发文量每年不超过70篇；第2阶段每年发文量均超过70篇。文献总被引次数为18 330次，2025年平均被引1 770.2次。年度文献被引频次见图2B。

2.2 国家分析 参与相关研究的国家共计57个，历年文章数量变化以及国家发文占比见图3。发文量前3的国家为美国(247篇，34.9%)、中国(194篇，27.9%)、澳大利亚(56篇，6.8%)；该领域中心性居于前3位的国家分别为美国(0.94)、中国(0.41)、澳大利亚(0.39)。运行VOS viewer软件将频次阈值设置为4，创建国家合作关系网络，见图4。图中共计26个节点，共同组成8个集群，74个链接，总链接强度为224。由国家网络图可知，美国与中国是进行相关研究的主要国家，且合作关系紧密。欧洲国家英国、法国等，北美洲国家美国等和亚洲国家中国等相互之间保持密切的合作关系，也有一些国家例如泰国、卢森堡以及一些南美洲国家等在该领域研究上合作较少。在发文量前10的国家中，4个来自欧洲，3个来自亚洲，2个来自北美，1个来自澳洲，由此可见该领域研究较为活跃的国家为欧洲、亚洲和北美洲，而南美洲和非洲科研能力相对较弱。

2.3 文献发文机构合作分析 根据机构网络分析，发表文献的机构有821所。发表文献量排名前3的机构分别是National Institutes of Health (57篇)，Memorial Sloan Kettering Cancer Center (20篇)，University of California(11篇)；该领域中心性居于前3位的机构分别是Cornell University(0.19)、Dana-Farber Cancer Institute (0.18)、Cancer Research UK(0.06)。由合作关系图可知，大学是该领域主要研究力量，拥有极高的科研水平和科研活力。此外，美国的机构在世界范围内有较强的影响力，与多个国家合作密切，合作范围最广，见图5。

2.4 高影响力作者可视化分析 通过CiteSpace生成作者共现图(图6)，可见文献图谱N=547，E=1 423，说明共有547名作者之间有合作关系，合作了1 423次。根据检索出的文献，相关领域的作者共有2 685人。发表文献量排名前3的作者为Chen, Y (12篇)，Mark J, Smyth (8篇)，Dr YANG, Jian (7篇)；而发表文献被引频次排名前3的作者为Zhang L(629次)，Mark J, Smyth(503次)，Wu, Jennifer d.(403次)。表1列举了被引频次和发文量前8的作者，他们的研究对于该领域的研究进展具有更加积极的意义。通过表格可以看出在该领域中美国的研究人员无论是被引频次还是发文量都居于领先地位，表明美国学者在该领域具有较高水平，是该领域的研究
主体。

2.5 高影响力的期刊分析 在检索到的684篇文章中，共有261种期刊来源。表2所列的是影响力前8的期刊，共发表了106篇论文(15.5%)，其中发表文献最多的期刊是《Frontiers in Immunology》，出版数为20篇。

2.6 文献分析
2.6.1 文献共被引分析 文献共被引分析指1篇文献被其他文献引用的次数。文献共被引频次显示1篇文章的学术价值，文章被引用次数越多证明这篇文献的学术价值越高。通过文献共被引分析可以反映该领域的主要研究主体和主要研究策略。使用VOS viewer软件进行共被引频次可视化，得到文献共被引频次前10，见表3。表中可以看出肿瘤微环境及相关分子机制是肿瘤免疫治疗的新靶点和新趋势，具有高影响力，受到广泛关注。
2.6.2 文献突现分析 利用Citespace软件分析2015-2025年共被引突现强度前10的文献，见表4和图7，体现出一段时间内被引用频次最高的文献。其中突现强度最大的文献为来自约翰·霍普金斯大学Kimmel癌症中心的Topalian SL学者，突现强度为6.18。研究了免疫检查点抑制剂的作用机制，反映出肿瘤微环境在肿瘤免疫逃逸中发挥出重要作用，对于肿瘤微环境如何影响肿瘤免疫逃逸的研究是值得关注的研究热点，通过研究肿瘤微环境来抑制肿瘤的免疫逃逸和加强免疫细胞的杀伤能力是当下的主流研究趋势。

2.7 研究热点分析
2.7.1 关键词共现分析 关键词突现指在特定时间段内，某些关键词的出现频率急剧增加的现象，常用于识别研究领域中新兴的热点话题或趋势。按照词频对关键词进行统计。除去检索词，前3位高频关键词为Expression(0.12)、Tumor microenvironment(0.10)、Activation(0.03)。高频词共现图如表5和图8所示。

2.7.2 关键词突现分析 运行CiteSpace软件，在关键词聚类的基础上通过“Burst”获得突现词(图9)。除去检索词，肿瘤细胞识别、NK细胞基因表达调节、肿瘤微环境等成为高频关键词。此外，近10年来，NK细胞对于前列腺癌治疗的趋势为NK细胞对肿瘤细胞的杀伤和抑制机制-提高NK细胞的增殖能力和细胞毒性-通过基因表达调节提高NK细胞的免疫治疗作用-肿瘤微环境对NK细胞的免疫抑制作用，如何提高NK细胞的靶向性和杀伤效果是该领域的治疗重点。

2.7.3 关键词聚类分析 对纳入关键词进行聚类分析，见图10。文献共形成11个聚类(Q=0.497 7，S=0.792 6)。文献聚类图代表性关键词为刺激NK细胞增殖与激活的细胞因子、肿瘤微环境对NK细胞的作用。该领域研究的热点关键词为NK细胞的代谢调控、NK细胞与其他免疫细胞的相互结合、NK细胞的异体移植。时间线图可以直观地展现各聚类发展的时间跨度和研究进展，见图11。由图可知，2015年过后，抗肿瘤免疫(antitumor immunity)、识别(recognition)、上皮间充质转化(Epithelial mesenchymal transition)、细胞毒性(cytotoxicity)等关键词受到广泛关注；2015年，nkg2d药靶蛋白(nkg2d ligands)，受体激活(receptor activation)等研究机制开始出现；2016-2025年，基因编辑调控(gene expression regulation)成为相关研究重点；2020年以来，肿瘤微环境(tumor microenvironment)成为新兴关键词。这表明该领域的研究热点从单纯的研究NK细胞对于前列腺肿瘤细胞杀伤以及相关的分子机制，并通过靶向药物单纯加强NK细胞的细胞活性和对肿瘤细胞的杀伤能力，逐渐演变为通过工程化基因改造来调控NK细胞的活性和对肿瘤细胞的杀伤能力，同时肿瘤微环境对于肿瘤细胞的免疫逃逸以及抑制免疫细胞活性也开始成为该领域关注的研究热点，如何通过影响肿瘤微环境来抑制肿瘤细胞的免疫逃逸以及加强免疫细胞的活性和靶向性已经成为当下值得研究和探讨的问题。

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引言

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率随年龄增长而显著增加[1-2]。据《柳叶刀》前列腺癌重大报告，预计全球前列腺癌的患病人数将从2020年的140万增加到2040年的290万[3-5]。目前，前列腺癌的治疗手段包括前列腺切除术、激素治疗、化疗等[6-7]，但这些治疗手段均具有一定的局限性。根治性前列腺切除术无法显著改善前列腺癌患者的生存率，且手术风险可能超过治疗获益，对于高危前列腺癌患者可能难以完全清除癌细胞，术后复发、转移的风险较高[8]。放射疗法无法完全清除所有癌细胞，可能导致肿瘤复发，10%-20%的晚期患者在5年内会进展为去势抵抗性前列腺癌，针对去势抵抗性前列腺癌的一线治疗手段主要包括雄激素剥夺疗法和多西他赛化疗[9-14]，但易产生抗药性，仅约50%的患者可从此疗法中受益，因此仍需探究新的治疗方法。
自然杀伤细胞，简称NK细胞，是一种先天性淋巴细胞。它们具有识别并消灭被病毒感染的细胞、癌细胞以及外来细胞的能力[15]，还能迅速分泌多种细胞因子和趋化因子，招募其他免疫细胞，或促进T细胞和B细胞的适应性免疫反应[15-16]。近年来，NK细胞疗法治疗前列腺癌，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌取得了一定的进展。与传统的治疗方法相比，NK细胞治疗具有来源广泛、肿瘤细胞杀伤效果良好、扩增倍数高以及无细胞因子风暴和移植物抗宿主病风险等优点。NK细胞通过释放含有穿孔素和颗粒酶的溶细胞颗粒，触发肿瘤细胞的凋亡或渗透性裂解，或通过参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，识别并摧毁被抗体包覆的肿瘤细胞[17-18]。INmuneBio公司的NK细胞疗法iNKmune将静息NK细胞转化为记忆样NK细胞，在体内持续超过100 d，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验中取得了积极结果。贝斯生物的NK510细胞注射剂是世界上第一个零脱靶碱基编辑的NK细胞产品，已获得美国FDA和中国NMPA的IND批准，可用于晚期去势抵抗性前列腺癌的临床试验。
CiteSpace是一款由美国德雷塞尔大学陈超美教授与大连理工大学WISE实验室联合开发的科学文献分析工具[19]，它主要用于分析科学文献中的潜在知识结构，并通过可视化手段呈现科学知识的结构、规律和分布情况[19]。VOS viewer是一款由荷兰莱顿大学科技研究中心(CWTS)开发的免费开源软件，主要用于文献计量和科学知识可视化的分析工具[20]，其强大的可视化功能和简易的操作流程，为科研人员提供了一个高效分析文献数据的工具。此研究应用Citespace和VOS viewer工具对Web of Science核心数据库和PubMed数据库中所收录的2015-2025年NK细胞在前列腺癌治疗领域的相关文献进行了共现、聚类和突现分析，旨在为后续研究提供方向性的参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索
1.1.1 检索者 第一作者在2025-03-17进行检索。
1.1.2 数据来源 英文文献以Clarivate Analytics公司建设的Web of Science核心数据库和美国国家医学图书馆(NLM)所属的国家生物技术信息中心(NCBI)开发的PubMed数据库为检索平台，检索式：#1 TS=(“NK cell” OR “natural killer cells” OR “NK lymphocyte” OR “NK cell subset”) AND #2 TS=(“prostatic cancer” OR “prostatic carcinoma” OR “prostatic adenocarcinoma” OR “prostate tumor” OR “prostatic malignancy” OR “prostatic neoplasm”)；时间跨度：2015-2025年；类型：Article；语种：English；索引：SCI-EXPANDED；导出类型：Full Record and Cited References。
1.1.3 纳入标准 ①随机对照试验；②患有前列腺肿瘤相关疾病的患者或动物模型。
1.1.4 排除标准 ①会议摘要、信件、期刊评论和书籍；②描述性文献或重复发表以及撤稿的文献；③无法获取全文的文献。

1.2 检索方法 在Web of Science核心数据库和PubMed数据库检索得到文献分别为566篇和289篇，去除会议摘要、专利、信件、书籍等分别为15篇和5篇，然后导入Endnote软件中去除重复文献151篇，最终选择684篇文献进行分析，如图1所示。

1.3 研究方法 检索得到的英文文献以“Tab Delimited File”格式导出，并导入Bibliometric网站对文献年度总量和分国家总量进行可视化分析，再以RefMan(RIS)格式导出，导入CiteSpace和VOS viewer软件进行可视化分析。对于国家、机构、作者、关键词、期刊等进行数据挖掘和分析，可视化呈现该领域的总趋势、分布情况、热点变化等。使用Excel绘制图表。在可视化图谱中，节点的大小反映了对应节点类型数量的多少，节点间的连接则代表了合作关系。

讨论

3.1 研究现状 该研究首次对2015-2025年NK细胞治疗前列腺癌研究机制进行可视化分析，从不同的角度对该领域进行全面的了解。前列腺癌作为公认的冷肿瘤，本身免疫浸润度较低，并且存在较强的免疫抑制肿瘤微环境，前期许多研究表明其治疗效果不佳，因此对于免疫细胞尤其是NK细胞在前列腺癌中的关注度不高。但是越来越多研究表明NK细胞相较于关注度较多的T细胞疗法具有更大优势。自2015年以来，世界范围内该领域的论文发表量总体呈上升趋势，研究成果的主要产出国为美国、中国、澳大利亚、印度、英国，且建立了一定的合作关系，产生共赢效果，促进了该领域的研究发展。通过分析各国近年来的发文量比例，可以观察到中国在NK细胞治疗前列腺癌领域的文献发表量显著增加。这一趋势表明，中国正逐渐在该国际研究领域崭露头角，这也与近年中国加大对前列腺癌的筛查和人口老龄化有关。越来越多的学者开始重点关注NK细胞在治疗前列腺癌领域的应用，以Chen Y和Zhang L为代表形成了一批高产和高影响力的作者。从关键词分析来看，近年相关领域的关注点为如何抑制肿瘤细胞的免疫逃逸、如何增强NK细胞的活性和靶向性。
3.2 研究热点和趋势分析 近10年来，NK细胞治疗前列腺癌的研究成果逐年上升，通过高频关键词、关键词共现、关键词聚类和关键词突现分析来看，目前该领域的研究热点为提高NK细胞的增殖能力和细胞毒性、免疫细胞与NK细胞的相互作用以及肿瘤微环境对NK细胞的抑制性作用机制。其中，提高NK细胞毒性的方法主要包括：细胞因子直接激活、单克隆抗体解除抑制信号、多特异性衔接器精准引导NK攻击肿瘤、联合疗法与NK细胞产品的优化以及克服肿瘤微环境抑制[21]。白细胞介素2协同自体活化NK细胞治疗在部分患者群体中呈现出显著的肿瘤消退效应[22-23]。肿瘤微环境抑制NK细胞功能的具体机制包括：限制了NK细胞的浸润和存活、改变NK细胞表型和功能、下调激活受体表达以及上调抑制性受体表达、改变代谢途径等[24]。
新兴的研究趋势包括免疫细胞的联合疗法、嵌合抗原受体NK疗法、通过基因编辑和细胞工程增强NK细胞的靶向杀伤能力。将特异性识别肿瘤抗原的表达嵌合抗原受体导入NK细胞，可显著提高其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。例如，MANTESSO等[25]发现针对CD19的嵌合抗原受体NK细胞在临床试验中显示出对B细胞恶性肿瘤的有效性。通过基因改造使NK细胞表达如白细胞介素2或白细胞介素15等细胞因子，能够增强其体内持久性和增殖能力，从而提高抗肿瘤活性。DAHER等[26]发现通过基因工程使NK细胞表达特定趋化因子受体，如CCR7、CXCR2或CXCR4，可改善NK细胞向肿瘤部位的归巢能力，增强对肿瘤的浸润和杀伤。WU等[27]发现利用NK细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，将其与靶向肿瘤抗原的单克隆抗体(如曲妥珠单抗、利妥昔单抗)联合，可增强对肿瘤细胞的杀伤效果。将NK细胞与T细胞或树突状细胞等其他免疫细胞联合应用，利用各自的优势，形成协同作用，提高抗肿瘤效果。有研究表明，嵌合抗原受体T细胞和嵌合抗原受体NK细胞分泌的细胞因子相互作用，形成一个免疫激活的正反馈环路。例如，嵌合抗原受体T细胞分泌的白细胞介素2可以促进嵌合抗原受体NK细胞的增殖和活化，而嵌合抗原受体NK细胞分泌的干扰素γ可以增强嵌合抗原受体T细胞的细胞毒性[28]。
3.3 瓶颈与挑战 虽然NK在去势抵抗性前列腺癌治疗中有良好前景，但其效能仍然很大程度受制于肿瘤免疫抑制微环境 [29]。肿瘤微环境中的免疫抑制分子(如前列腺E2)、免疫抑制性细胞(如CD4CD25调节性T细胞、髓源性抑制细胞)和不利环境因素(如低氧、低pH值、代谢废物积累)等能够削弱NK细胞的活性，导致其功能下降，甚至进入耗竭状态[30-32]。其中，NK细胞与其他免疫细胞，尤其是调节性T细胞与巨噬细胞之间的相互作用是当前关注的热点。
调节性T细胞能够通过多种机制抑制NK细胞活性，从而影响其抗肿瘤和抗感染的功能。调节性T细胞通过直接接触，利用表面分子(如毒性T淋巴细胞相关抗原4、淋巴细胞活化基因3)或通过分泌白细胞介素10、转化生长因子β抑制NK细胞活性。同时，白细胞介素2是一种重要的免疫调节细胞因子，能够直接刺激NK细胞的增殖和存活并增强其分泌细胞毒性颗粒的能力。调节性T细胞高表达白细胞介素2受体，通过消耗白细胞介素2来限制NK细胞的增殖。此外，调节性T细胞在肿瘤微环境中通过释放干扰素γ和肿瘤坏死因子α抑制NK细胞的免疫监视功能，降低其杀伤能力。肿瘤相关巨噬细胞通过趋化因子如CCL2被招募到肿瘤部位，释放促炎细胞因子如干扰素γ和白细胞介素12激活NK细胞，使其产生抗肿瘤活性。然而，随着肿瘤的进展，肿瘤相关巨噬细胞可能会转变为M2巨噬细胞分泌白细胞介素10和转化生长因子β等免疫抑制因子，抑制NK细胞的细胞毒性，形成免疫抑制肿瘤微环境[33-34]。
除了肿瘤微环境对于免疫的抑制作用之外，获取足够数量和质量的NK细胞用于治疗一直是该领域需要解决的重要问题，特别是在异体NK细胞治疗中，需要确保NK细胞的安全性和有效性[35-36] 。NK细胞目前存在体外扩增局限性和体内持久性不足等问题。设计有效的临床试验来评估NK细胞治疗的安全性和有效性，以及探索NK细胞与其他治疗方法的联合应用[37]，是推动NK细胞治疗向前发展的关键步骤。尽管存在这些挑战，研究人员正在积极探索多种策略，包括改进细胞培养和扩增技术，如利用CD16抗体联合重组人白细胞介素2、重组人白细胞介素12、重组人白细胞介素15、重组人白细胞介素18和重组人白细胞介素21细胞因子培养[38]，可有效诱导外周血单个核细胞转化为NK细胞[39-40] ；FANG等[41]用诱导多功能干细胞来源的NK细胞，使其具有更高的增殖能力且更容易进行工程化；YAN等[42]发现脂质代谢物溶血磷脂酰丝氨酸上的G蛋白偶联受体34可作为新的免疫检查点突破口；设计新的NK细胞靶向策略，如嵌合抗原受体NK细胞疗法[43-44] ，以期克服这些瓶颈，提高NK细胞治疗前列腺癌的疗效。其中，诱导多功能干细胞衍生的NK细胞作为一种新型的细胞治疗策略，具有独特的优势和广阔的应用前景。诱导多功能干细胞衍生的NK细胞具有无限增殖的潜力，可以通过重编程多种体细胞获得，不受供体细胞数量和质量的限制[45-46]。同时，诱导多功能干细胞衍生的NK细胞通过基因编辑和优化分化可以具有更高的细胞毒性，例如，通过敲除抑制性受体(如CISH)或引入激活性受体(如NKG2D)，可以显著增强诱导多功能干细胞衍生的NK细胞的抗肿瘤活性[47]。诱导多功能干细胞衍生的NK细胞由于来源于患者自身的体细胞，不产生免疫排斥反应，并且在体内时间相对较短，具有低风险性、高安全性。目前诱导多功能干细胞衍生的NK细胞已经在实体瘤治疗中取得了重要的进展，通过基因工程改造，诱导多功能干细胞衍生的NK细胞可以表达靶向实体瘤抗原的嵌合抗原受体，从而突破实体瘤治疗的瓶颈[48]。
3.4 展望 该研究基于Web of Science核心数据库和PubMed数据库和CiteSpace、VOS viewer等软件，从多个不同的角度对10年来NK细胞治疗前列腺癌相关文献进行可视化分析。研究发现，NK细胞在治疗前列腺癌中受到细胞因子、其他免疫细胞等多种因素的影响，通过基因工程、嵌合抗原受体以及联合疗法可以让其在肿瘤免疫治疗中发挥更好的作用，具有很好的治疗前景。尽管该领域的研究成果显著，但前列腺癌微环境复杂多变，传统的研究方式耗时长，且无法有效考虑多因素的影响，因此需要研究人员注重各个国家和机构之间的交流合作，并共享大数据开发人工智能模型，运用虚拟细胞、药物筛选和嵌合抗原受体从头设计等技术推进NK细胞的临床应用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

自然杀伤细胞治疗前列腺癌：从基础到临床的文献计量学分析

Natural killer cells in treatment of prostate cancer: a bibliometric analysis from basic research to clinical applications

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