靶向炎症细胞因子治疗脑卒中的机制：开放全基因组关联研究大数据分析

doi:10.12307/2026.701

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (12): 3198-3216.doi: 10.12307/2026.701

• 组织构建相关数据分析 Date analysis of organization construction • 上一篇

靶向炎症细胞因子治疗脑卒中的机制：开放全基因组关联研究大数据分析

程乐1，朱才丰1，2，周冰原1，高大红3，崔晓雅2，李静4，王雪伟1，杨高尚1，陈希阳1

1安徽中医药大学，安徽省合肥市 230000；安徽中医药大学第二附属医院，2老年三科，3医务科，4脑病四科，安徽省合肥市 230000

收稿日期:2025-04-16 接受日期:2025-08-17 出版日期:2026-04-28 发布日期:2025-10-09
通讯作者: 朱才丰，博士，主任医师，安徽中医药大学，安徽省合肥市 230000；安徽中医药大学第二附属医院老年三科，安徽省合肥市 230000
作者简介:程乐，男，1999年生，硕士，主要从事针灸临床与作用机制研究。
基金资助:
安徽省中医药传承创新科研项目(2024CCCX004)：基于周楣声“灸感病理感传”规律的经穴感传灸疗体系构建，项目负责人：朱才丰；安徽省华佗中医药研究院科技重大专项“揭榜挂帅”项目(BZKZ2402)：艾灸督脉组穴调控EC-CA1区神经环路突触可塑性机制研究，项目负责人：朱才丰；安徽省自然科学基金项目(2208085MH273)：LncRNA RP4调控自噬促进艾灸督脉清除APP/PS1双转基因小鼠Aβ蛋白的机制研究，项目负责人：朱才丰；国家级重点专科项目-老年病优势专科建设项目，项目负责人：朱才丰

Mechanisms of stroke therapy targeting inflammatory cytokines: a big data analysis based on the IEU Open GWAS

Cheng Le1, Zhu Caifeng1, 2, Zhou Bingyuan1, Gao Dahong3, Cui Xiaoya2, Li Jing4, Wang Xuewei1, Yang Gaoshang1, Chen Xiyang1

1Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230000, Anhui Province, China; 2Geriatrics Department III, 3Medical Affairs Department, 4Neurology Department IV, Second Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230000, Anhui Province, China

Received:2025-04-16 Accepted:2025-08-17 Online:2026-04-28 Published:2025-10-09
Contact: Zhu Caifeng, PhD, Chief physician, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230000, Anhui Province, China; Geriatrics Department III, Second Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230000, Anhui Province, China
About author:Cheng Le, MS, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230000, Anhui Province, China
Supported by:
Anhui Province Traditional Chinese Medicine Inheritance and Innovation Research Project, No. 2024CCCX004 (to ZCF); Science and Technology Major Special Project of Anhui Huatuo Medical Research Institute - “Best Candidate Project,” No. BZKZ2402 (to ZCF); Anhui Province Natural Science Foundation, No. 2208085MH273 (to ZCF); National Key Specialty Project - Geriatrics Advantage Specialty Construction Project (to ZCF)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种基于遗传变异的因果推断方法，利用基因型作为工具变量模拟随机对照试验，以评估暴露因素与疾病间的因果关系。该方法通过遗传变异的自然随机分配特性，规避传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果干扰，广泛应用于验证生物标志物(如炎症因子)与复杂疾病(如脑卒中)的潜在关联。其核心假设包括工具变量与暴露强相关、独立于混杂因素且仅通过暴露影响结局，为机制研究和靶点筛选提供高可信度的遗传学证据。
炎症细胞因子：由免疫细胞或组织细胞分泌的小分子蛋白，通过调控免疫应答、细胞迁移及炎症反应参与疾病病理进程。在脑卒中发病机制中，特定炎症细胞因子(如白细胞介素6、CXCL10)可激活MAPK、Toll样受体等信号通路，介导血脑屏障破坏、神经炎症及氧化应激，加剧缺血性或出血性损伤。靶向抑制促炎因子或增强抗炎因子的表达，已被视为调控脑卒中后神经炎症、改善预后的潜在治疗策略，其作用机制涉及基因表达调控、蛋白质互作网络及药物分子结合能优化。

背景：炎症是脑卒中病理生理过程的关键组成部分，然而脑卒中与炎症之间的因果关系仍不清楚。
目的：采用孟德尔随机化及分子对接技术探索91种靶向炎症细胞因子的脑卒中治疗机制。
方法：从开放全基因组关联研究数据库(IEU Open GWAS，https://gwas.mrcieu.ac.uk/，由英国布里斯托大学医学研究委员会综合流行病学单位主办)中获得炎症细胞因子及脑卒中的数据，使用逆方差加权法作为主要研究方法进行两样本孟德尔随机化分析，评估91种炎症细胞因子与脑卒中之间的因果关系。随后基于孟德尔随机化研究结果进行了基因本体分析和京都基因与基因组通路分析，并构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络。使用美国西奈山伊坎医学院建立的Enrichr数据库(http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr)和美国科罗拉多大学丹佛分校建立的药物特征数据库(http://tanlab.ucdenver.edu/dsigdb)进行脑卒中治疗药物预测，并使用AutoDock软件进行分子对接，通过Discovery Studio 2019对结果进行可视化。
结果与结论：①发现11种炎症细胞因子与全因脑卒中风险之间存在显著的因果关联；9种炎症细胞因子与缺血性脑卒中风险呈强相关；6种细胞因子与大动脉脑卒中风险显著相关；7种炎症细胞因子与心源性栓塞性脑卒中风险呈显著因果关系；12种细胞因子与小血管脑卒中风险显著相关；3种炎症细胞因子与脑内出血风险具有显著的因果关联；②基因本体分析和京都基因与基因组通路分析揭示，炎症细胞因子在代谢、炎症及免疫反应等方面对脑卒中具有重要影响；③通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，筛选出与脑卒中密切相关的10种炎症细胞因子；④药物预测和分子对接结果表明，阿托伐他汀和氟氢可的松与关键核心靶点白细胞介素18和CCL3的结合力较高；⑤此次研究的数据来源于国际数据库中的欧洲人群，所获得的结果可为中国脑卒中的遗传流行病学研究提供参考；⑥此次研究阐明了炎症细胞因子与脑卒中之间的因果关系，揭示了炎症细胞因子治疗脑卒中的机制，为脑卒中的治疗提供了新思路。

https://orcid.org/0009-0009-6885-9755(程乐)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 脑卒中, 炎症细胞因子, 孟德尔随机化, 因果关系, 药物预测, 分子对接, 逆方差加权法

Abstract: BACKGROUND: Inflammation is a crucial component of the pathophysiological process in stroke; however, the causal relationship between stroke and inflammation remains unclear.
OBJECTIVE: To explore the mechanisms of stroke treatments targeting 91 inflammatory cytokines using Mendelian randomization and molecular docking techniques.
METHODS: Data on inflammatory cytokines and stroke were obtained from the IEU Open GWAS database (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) hosted by the Medical Research Council Comprehensive Epidemiology Unit at the University of Bristol in the United Kingdom. Two-sample Mendelian randomization analysis was performed using the inverse variance weighting method to assess the causal relationship between 91 inflammatory cytokines and stroke. Gene ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway analyses were then conducted based on the results of Mendelian randomization, and protein-protein interaction networks were constructed. Stroke drug prediction was performed using the Enrichr database (http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr) established by the Icahn School of Medicine at Mount Sinai and the Drug Repurposing Hub database (http://tanlab.ucdenver.edu/dsigdb) established by the University of Colorado Denver. Molecular docking was performed with AutoDock software, and the results were visualized using Discovery Studio 2019.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) We identified 11 inflammatory cytokines with significant causal associations with the overall stroke risk; 9 cytokines were strongly associated with ischemic stroke risk; 6 cytokines were significantly related to large artery stroke risk; 7 cytokines exhibited a significant causal relationship with cardioembolic stroke risk; 12 cytokines were significantly related to small vessel stroke risk; and 3 cytokines were significantly associated with the risk of intracerebral hemorrhage. (2) Gene Ontology and Kyoto Gene and Genome Pathway analyses revealed that inflammatory cytokines play significant roles in metabolism, inflammation, and immune responses in stroke. (3) Protein-protein interaction network analysis identified 10 inflammatory cytokines closely linked to stroke. (4) Drug prediction and molecular docking results indicated that atorvastatin and fludrocortisone had high binding affinity to key core targets interleukin-18 and CCL3. (5) The data for this study were sourced from the European population in international databases, and the findings provide valuable insights for genetic epidemiological research on stroke in China. (6) This study clarifies the causal relationship between inflammatory cytokines and stroke, unveiling the mechanisms of inflammatory cytokine therapy in stroke treatment and offering novel therapeutic strategies for stroke.

Key words: stroke, inflammatory cytokines, Mendelian randomization, causality, drug prediction, molecular docking, inverse variance weighting method

中图分类号:

程乐, 朱才丰, 周冰原, 高大红, 崔晓雅, 李静, 王雪伟, 杨高尚, 陈希阳. 靶向炎症细胞因子治疗脑卒中的机制：开放全基因组关联研究大数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(12): 3198-3216.

Cheng Le, Zhu Caifeng, Zhou Bingyuan, Gao Dahong, Cui Xiaoya, Li Jing, Wang Xuewei, Yang Gaoshang, Chen Xiyang. Mechanisms of stroke therapy targeting inflammatory cytokines: a big data analysis based on the IEU Open GWAS[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(12): 3198-3216.

图/表（结果） 21

2.1 基因预测炎症细胞因子与脑卒中的关联当使用P < 5×10-5作为全基因组显著性阈值时，所有炎症细胞因子在识别的SNP数量上均大于3。通过计算，所选SNP的F值均大于10(21.028-99.990)，表明此次研究没有出现弱工具偏倚。采用逆方差加权方法进行初步的孟德尔随机化分析，包括91种炎症细胞因子与脑卒中、缺血性脑卒中、缺血性脑卒中亚型以及脑出血之间的关系。随后，进行Bonferroni校正生成森林图。
2.2 炎症细胞因子对全因脑卒中的因果效应结果发现，13种炎症细胞因子与全因脑卒脑卒中险存在显著的因果关联。C-C介导的CCL11、CD6、CXCL11、IL-15RA、IL-18、LIFR、CCL2、TNFSF11这8种炎症细胞因子与脑卒中呈正相关，表明这8种炎症细胞因子可能增加脑卒中的风险。CD40、神经胶质细胞来源的GDNF、IL-12B、OSM和KITLG这5种炎症细胞因子与脑卒中呈负相关，表明它们对脑卒中症状有保护作用，见图2。
通过对相关SNPs进行leave-one-out分析，结果发现纳入的工具变量的效应值和总效应值大小较为接近，SNP对称分布，表明因果关系的潜在偏倚较小，见图3。为验证结果的可靠性，进行了敏感性分析，基于Cochran’s Q检验显示CCL2与KITLG与全因脑卒中的孟德尔随机化分析结果存在异质性(P < 0.05)。在MR-Egger回归分析中观察到截距P > 0.05，显示SNPs之间不存在水平多效性。
2.3 炎症细胞因子对缺血性脑卒中的因果效应对于缺血性脑卒中，12种炎症细胞因子与缺血性脑卒中风险有显著的因果相关性。CD6、IL-15RA、LIFR、SULT1A1这4种炎症细胞因子可能增加了缺血性脑卒中的风险，ARTN、CCL23、CCL4、CD40、CD5、IL-12B、OSM、KITLG这8种炎症细胞因子可能降低了缺血性脑卒中的风险，如图4所示。
通过留一法分析进一步验证了主要结果的稳健性，见图5。敏感性分析显示，通过Cochran’s Q检验揭示了CCL4、CD40、KITLG与缺血性脑卒中之间的孟德尔随机化分析结果存在异质性(P < 0.05)。在MR-Egger回归分析中观察到截距P > 0.05，未发现水平多效性。
2.4 炎症细胞因子对缺血性脑卒中亚型的因果效应在91种炎症细胞因子中，CD6、IL-18R1、CCL3、TNFRSF9可能与大动脉粥样硬化性脑卒中风险增加有关，NGF、CD40 和MMP10可能与大动脉粥样硬化性脑卒中风险降低有关，见图6。CD6、CXCL10、
IL-15RA、CCL2、TNFSF11与大动脉栓塞性脑卒中发生呈正相关，CCL4、GDNF与大动脉栓塞性脑卒中发生呈负相关，见图7。CD6、CXCL6、CXCL9、IL-15RA、IL-18R1、TNFSF10、TNFSF12这7种炎症细胞因子与小血管疾病发生呈正相关，CD40、CD5、FGF19、OSM、KITLG、LTA、TNFSF14这7种炎症细胞因子与小血管疾病发生呈负相关，见图8。
通过Cochran’s Q检验，发现CD6与大动脉粥样硬化性脑卒中之间的孟德尔随机化分析结果有异质性(P < 0.05)，CD6与大动脉栓塞性脑卒中之间的孟德尔随机化分析结果发现异质性，KITLG与小血管疾病之间的孟德尔随机化分析结果发现异质性。在炎症细胞因子与小血管疾病的孟德尔随机化分析中，孟德尔随机化多效性试验检测到CD5相关工具变量的水平多效性(intercept=0.047，P=0.007)，当剔除存在显著交叉的混杂工具变量后，逆方差加权结果表明CD5与小血管疾病无显著的因果关系，通过留一法分析也揭示了主要结果的稳健性，见图9-11。此次研究中KITLG与小血管疾病的孟德尔随机化分析存在显著异质性，可能源于多效性遗传变异与人群特异性效应。同时，尽管CD5的关联存在水平多效性，但加权中位数法与逆方差加权结果方向一致，显示敏感性分析一致性。此次研究通过严格工具变量筛选及多方法验证降低异质性与多效性的干扰，应用严格的LD阈值及F统计量> 10排除弱工具变量。结合MR-Egger、加权中位数法等互补方法，确保结果对方法假设的鲁棒性。
2.5 炎症细胞因子对脑出血的因果效应在评估炎症细胞因子对脑出血的影响时，发现FGF5可能增加了脑出血的风险，CXCL9、MMP10可能降低了脑出血的风险，见图12。基于留一法分析揭示了主要结果的稳健性，见图13。未发现异质性及水平多效性。
2.6 基因本体、京都基因与基因组百科全书富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络基因本体功能注释结果显示，涉及19个生物过程功能、3种细胞成分功能和158种分子功能。前3个 GO_BPs是信号转导、免疫反应和炎症反应。前3个GO_MF是细胞因子活性、趋化因子活性和信号受体结合。在细胞成分方面，核心基因主要富集在质膜外侧、细胞外区域和细胞外空间，见图14A。
京都基因与基因组百科全书通路分析显示，炎症细胞因子通过调节TLR、PI3K/Akt、TNF、NF-κB、MAPK、JAK-STAT和IL-17信号通路在脑卒中中发挥作用，见图14B。这些通路与代谢、炎症和免疫反应有关。
通过蛋白质-蛋白质相互作用网络模块分析，确定脑卒中和炎症细胞因子的参与及其功能，筛选出核心子模块，见图14C，D。
2.7 药物预测和分子对接基于DSigDB数据库的转录组特征，利用enrichment识别与炎症细胞因子相互作用的靶向候选药物。根据P值选择10种可用于脑卒中治疗和后续分析的潜在化合物，10种可能的药物分子包括和厚朴酚、阿托伐他汀、维生素D3、氟氢可的松、罗氟司特、辛伐他汀、米非司酮、巴马汀、倍他米松、吡格列酮，这些潜在的药物为推荐治疗脑卒中的常见化合物。
在蛋白质数据银行下载炎症细胞因子独立的三维结构，选取CD6、FGF19、IL18、MMP10、CCL3、TNFSF14这6个靶蛋白进行分子对接分析，预测其对脑卒中患者的潜在治疗效果。此文分子对接以原配体的结合位点作为参考结合位点，配体与受体结合的稳定能越低，作用的可能性越大。用均方根偏差评价对接准确性，分子对接结果的均方根偏差值始终保持在2以下，这表明药物分子与炎症细胞因子之间的相互作用很强，见表3，图15显示了与这7种炎症细胞因子靶点结合最好的药物分子。

参考文献

[1] CAMPBELL BCV, KHATRI P. Stroke. Lancet. 2020;396(10244):129-142.
[2] GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10): 795-820.
[3] TU WJ, ZHAO Z, YIN P, et al. Estimated Burden of Stroke in China in 2020. JAMA Netw Open. 2023;6(3):e231455.
[4] LIU C, WANG G, HAN W, et al. Ferroptosis: a potential therapeutic target for stroke. Neural Regen Res. 2024;19(5):988-997.
[5] BELLUT M, BIEBER M, KRAFT P, et al. Delayed NLRP3 inflammasome inhibition ameliorates subacute stroke progression in mice. J Neuroinflammation. 2023;20(1):4.
[6] SHAAFI S, SHARIFIPOUR E, RAHMANIFAR R, et al. Interleukin-6, a reliable prognostic factor for ischemic stroke. Iran J Neurol. 2014;13(2):70-76.
[7] LUO Y, ZHOU Y, XIAO W, et al. Interleukin-33 ameliorates ischemic brain injury in experimental stroke through promoting Th2 response and suppressing Th17 response. Brain Res. 2015;1597:86-94.
[8] GUO H, ZHANG W, WANG Z, et al. Dexmedetomidine post-conditioning protects blood-brain barrier integrity by modulating microglia/macrophage polarization via inhibiting NF-κB signaling pathway in intracerebral hemorrhage. Front Mol Neurosci. 2022;15:977941.
[9] CHEN W, GUO C, HUANG S, et al. MitoQ attenuates brain damage by polarizing microglia towards the M2 phenotype through inhibition of the NLRP3 inflammasome after ICH. Pharmacol Res. 2020;161:105122.
[10] ZHANG T, FANG S, WAN C, et al. Excess salt exacerbates blood-brain barrier disruption via a p38/MAPK/SGK1-dependent pathway in permanent cerebral ischemia. Sci Rep. 2015;5:16548.
[11] ARDISSINO M, SLOB EAW, RAJASUNDARAM S, et al. Safety of beta-blocker and calcium channel blocker antihypertensive drugs in pregnancy: a Mendelian randomization study. BMC Med. 2022;20(1):288.
[12] DENG MG, LIU F, LIANG YH, et al. Association between frailty and depression: A bidirectional Mendelian randomization study. Science Advances. 2023;9(38): eadi3902.
[13] DAVIES NM, HOLMES MV, DAVEY SMITH G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. Bmj. 2018;362:k601.
[14] MALIK R, CHAUHAN G, TRAYLOR M, et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nature Genetics. 2018;50(4):524-537.
[15] SAKAUE S, KANAI M, TANIGAWA Y, et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nature Genetics. 2021;53(10):1415-1424.
[16] ZHAO JH, STACEY D, ERIKSSON N, et al. Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets. Nature Immunol. 2023;24(9):1540-1551.
[17] PIERCE BL, AHSAN H, VANDERWEELE TJ. Power and instrument strength requirements for Mendelian randomization studies using multiple genetic variants. International Journal of Epidemiology. 2011;40(3):740-752.
[18] PALMER TM, LAWLOR DA, HARBORD RM, et al. Using multiple genetic variants as instrumental variables for modifiable risk factors. Statistical Methods in Medical Research. 2012;21(3):223-242.
[19] YANG H, SONG J, LI A, et al. Genetically predicted levels of folate, vitamin B(12), and risk of autoimmune diseases: A Mendelian randomization study. Front Immunol. 2023; 14:1139799.
[20] SU Y, HU Y, XU Y, et al. Genetic causal relationship between age at menarche and benign oesophageal neoplasia identified by a Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1113765.
[21] LV L, SUN X, LIU B, et al. Genetically Predicted Serum Albumin and Risk of Colorectal Cancer: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Clin Epidemiol. 2022;14:771-778.
[22] WANG J, ZHUGE J, FENG D, et al. Mendelian randomization study of circulating lipids and biliary tract cancer among East Asians. BMC Cancer. 2022;22(1):273.
[23] VERBANCK M, CHEN CY, NEALE B, et al. Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nature Genetics. 2018;50(5):693-698.
[24] YANG Z, MA W, WANG L, et al. Population genomics reveals demographic history and selection signatures of hazelnut (Corylus). Hortic Res. 2023;10(5):uhad065.
[25] LIU M, SUN Q, CAO K, et al. Acetylated Proteomics of UV-B Stress-Responsive in Photosystem II of Rhododendron chrysanthum. Cells. 2023;12(3):478.
[26] FENG ZW, TANG YC, SHENG XY, et al. Screening and identification of potential hub genes and immune cell infiltration in the synovial tissue of rheumatoid arthritis by bioinformatic approach. Heliyon. 2023; 9(1):e12799.
[27] ZHANG Y, YU B, TIAN Y, et al. A novel risk score model based on fourteen chromatin regulators-based genes for predicting overall survival of patients with lower-grade gliomas. Front Genet. 2022;13:957059.
[28] LU L, LIU LP, GUI R, et al. Discovering common pathogenetic processes between COVID-19 and sepsis by bioinformatics and system biology approach. Front Immunol. 2022;13:975848.
[29] MOHAMMED ALI H. In-silico investigation of a novel inhibitors against the antibiotic-resistant Neisseria gonorrhoeae bacteria. Saudi J Biol Sci. 2022;29(10):103424.
[30] XU S, LU J, SHAO A, et al. Glial Cells: Role of the Immune Response in Ischemic Stroke. Front Immunol. 2020;11:294.
[31] XU Q, ZHAO B, YE Y, et al. Relevant mediators involved in and therapies targeting the inflammatory response induced by activation of the NLRP3 inflammasome in ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2021;18(1):123.
[32] BATES KM, VATHIOTIS I, MACNEIL T, et al. Spatial characterization and quantification of CD40 expression across cancer types. BMC Cancer. 2023;23(1):220.
[33] WEINSTEIN JR, ETTINGER RE, ZHANG M, et al. Thrombin regulates CD40 expression in microglial cells. Neuroreport. 2008;19(7):757-760.
[34] MA Y, WANG SX, LIU Y, et al. Single nucleotide polymorphism of CD40 in the 5’-untranslated region is associated with ischemic stroke. Gene. 2013;529(2):257-261.
[35] ALSBROOK DL, DI NAPOLI M, BHATIA K, et al. Neuroinflammation in Acute Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023;23(8):407-431.
[36] LIU S, LIU YP, LV Y, et al. IL-18 Contributes to Bone Cancer Pain by Regulating Glia Cells and Neuron Interaction. J Pain. 2018; 19(2):186-195.
[37] SLOWIK A, LAMMERDING L, HOFFMANN S, et al. Brain inflammasomes in stroke and depressive disorders: Regulation by oestrogen. J Neuroendocrinol. 2018;30(2). doi: 10.1111/jne.12482.
[38] FANN DY, LEE SY, MANZANERO S, et al. Intravenous immunoglobulin suppresses NLRP1 and NLRP3 inflammasome-mediated neuronal death in ischemic stroke. Cell Death Dis. 2013;4(9):e790.
[39] CHEN C, CHU SF, LIU DD, et al. Chemokines play complex roles in cerebral ischemia. Neurochem Int. 2018;112:146-158.
[40] COUGHLAN CM, MCMANUS CM, SHARRON M, et al. Expression of multiple functional chemokine receptors and monocyte chemoattractant protein-1 in human neurons. Neuroscience. 2000;97(3):591-600.
[41] XIA MQ, BACSKAI BJ, KNOWLES RB, et al. Expression of the chemokine receptor CXCR3 on neurons and the elevated expression of its ligand IP-10 in reactive astrocytes: in vitro ERK1/2 activation and role in Alzheimer’s disease. J Neuroimmunol. 2000;108(1-2):227-235.
[42] KIM EK, CHOI EJ. Compromised MAPK signaling in human diseases: an update. Arch Toxicol. 2015;89(6):867-882.
[43] TIAN S, CHEN X, WU W, et al. Nucleus pulposus cells regulate macrophages in degenerated intervertebral discs via the integrated stress response-mediated CCL2/7-CCR2 signaling pathway. Exp Mol Med. 2024;56(2):408-421.
[44] MA K, SINGH G, WANG J, et al. Targeting Vascular Endothelial Growth Factor Receptors as a Therapeutic Strategy for Osteoarthritis and Associated Pain. Int J Biol Sci. 2023;19(2):675-690.
[45] CHE X, YE W, PANGA L, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 expressed in neurons and astrocytes during focal ischemia in mice. Brain Res. 2001;902(2): 171-177.
[46] TEI N, TANAKA J, SUGIMOTO K, et al. Expression of MCP-1 and fractalkine on endothelial cells and astrocytes may contribute to the invasion and migration of brain macrophages in ischemic rat brain lesions. J Neurosci Res. 2013;91(5):681-693.
[47] HUGHES PM, ALLEGRINI PR, RUDIN M, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency is protective in a murine stroke model. J Cereb Blood Flow Metab. 2002;22(3):308-317.
[48] CHEN Y, HALLENBECK JM, RUETZLER C, et al. Overexpression of monocyte chemoattractant protein 1 in the brain exacerbates ischemic brain injury and is associated with recruitment of inflammatory cells. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23(6):748-755.
[49] WATTS TH. TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses. Annu Rev Immunol. 2005;23:23-68.
[50] Li XQ, Wang YY, Yang TT, et al. Increased Peripheral CD137 Expression in a Mouse Model of Permanent Focal Cerebral Ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2019;39(3):451-460.
[51] FANN DY, NICKLES EP, POH L, et al. CD137 Ligand-CD137 Interaction is Required For Inflammasome-Associated Brain Injury Following Ischemic Stroke. Neuromolecular Med. 2020;22(4):474-483.
[52] LV C, CHENG T, ZHANG B, et al. Triptolide protects against podocyte injury in diabetic nephropathy by activating the Nrf2/HO-1 pathway and inhibiting the NLRP3 inflammasome pathway. Ren Fail. 2023;45(1):2165103.
[53] PENG C, DING Y, YI X, et al. Polymorphisms in CYP450 Genes and the Therapeutic Effect of Atorvastatin on Ischemic Stroke: A Retrospective Cohort Study in Chinese Population. Clin Ther. 2018;40(3):469-477.e2.
[54] CHAN DY, CHAN DT, SUN TF, et al. The use of atorvastatin for chronic subdural haematoma: a retrospective cohort comparison study. Br J Neurosurg. 2017; 31(1):72-77.
[55] HASAN D, LINDSAY KW, WIJDICKS EF, et al. Effect of fludrocortisone acetate in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke. 1989;20(9):1156-1161.

引言

脑卒中是由于血管因素引起的中枢神经系统急性局部损伤所致的神经系统疾病，是全球致残和致死的主要病因之一，主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类型[1-2]。中国脑卒中高危人群筛查和干预项目的数据显示，2020年国内40岁以上居民缺血性脑卒中发病率为538.1/10万，脑出血发病率为119.6/10万[3]。脑卒中的发病机制十分复杂，目前尚未完全被揭示。近年研究提示神经炎症在脑卒中发生发展中起关键作用[4-5]，既往研究发现，脑卒中与多种炎症细胞因子密切相关[6-7]。在亚急性期，小胶质细胞经历从促炎性M1表型向抗炎性M2表型的关键转变，伴随白细胞介素10(Interleukin 10，IL-10)及IL-4等抗炎细胞因子的上调。这种表型转换不仅有效抑制神经炎症的过度激活，还可通过促进血管重塑和突触再生参与组织修复，这一机制为脑出血后神经保护提供了极具前景的治疗靶点[8-9]。ZHANG等[10]发现C-X-C基序化学因子配体9(C-X-C motif chemokine ligand-9，CXCL9)和CXCL10能够激活小鼠皮质神经元中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的3个主要效应物之一细胞外调节蛋白激酶1/2通路，通过MAPK相关信号通路增强神经炎症过程和血脑屏障功能障碍而加剧缺血性脑损伤。
然而，现有研究多基于观察性设计或动物模型，难以排除混杂因素，导致炎症细胞因子与脑卒中之间的因果关系仍不明确。孟德尔随机化利用遗传变异作为工具变量来研究暴露与医学疾病易感性之间的潜在因果关系[11]，可有效规避传统研究的局限性，为因果推断提供可靠证据[12]。此次研究基于开放大规模基因组广泛关联研究(genome-wide association studies，GWAS)数据，通过两样本孟德尔随机化分析系统评估91种炎症细胞因子与脑卒中及其亚型的因果关系，进行基因本体分析、京都基因与基因组百科全书富集分析、构建蛋白质-蛋白质相互作用网络和分子对接，为解析炎症在脑卒中中的作用提供遗传学证据，也为开发更针对性的治疗方法提供有价值的指导。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
此次研究所使用的数据均来自公开发表的GWAS数据。这些研究已获得机构审查伦理会批准，并已获得所有参与者的知情同意。
1.1 研究方案设计进行了两样本孟德尔随机化研究，以阐明炎症细胞因子与全因脑卒中、缺血性脑卒中及其3种亚型(大动脉粥样硬化性脑卒中、大动脉栓塞性脑卒中和小血管疾病)以及脑出血之间的因果关系。孟德尔随机化研究设计需满足3个假设：①关联性假设：选择作为工具变量的遗传变异必须与暴露强相关；②排他性假设：遗传变异不能与结果直接相关；③独立性假设：遗传变异不能与任何可能的混淆因素相关[13]。
在建立了炎症因子与脑卒中之间的因果关系后，进行了基因本体、京都基因与基因组百科全书、蛋白质-蛋白质相互作用分析，以更深入地了解它们在疾病中的作用。最后，将这些炎性细胞因子与预测的候选药物进行了分子对接研究，以筛选脑卒中的潜在治疗药物，见图1。各炎症因子介绍见表1。
1.2 数据来源
1.2.1 脑卒中的GWAS数据脑卒中及其亚型的GWAS汇总数据来自来源于开放GWAS数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)，由英国布里斯托大学医学研究委员会综合流行病学单位主办，脑卒中数据集源自对40 585例脑卒中患者和406 111例对照的29个欧洲血统GWAS进行Meta分析，提取全因脑卒中、缺血性脑卒中及其亚型的汇总统计数据，其中全因脑卒中40 585例，缺血性脑卒中34 217例，3种缺血性脑卒中亚型：大动脉粥样硬化性脑卒中4 373例、大动脉栓塞性脑卒中7 193例、小血管疾病5 386例[14]。脑出血数据集来自于220项深度表型GWAS meta分析中提取的1 935例欧洲人群和471 578例对照组[15]。
1.2.2 炎症细胞因子的GWAS数据对于91种炎症细胞因子，GWAS数据来自欧洲生物信息研究所GWAS目录数据库(EBI GWAS Catalog Database，https://www.ebi.ac.uk/gwas/home)，数据集来自于一项对14 824名欧洲人群使用Olink Target平台测量91个血浆蛋白进行全基因组蛋白质定量性状位点的研究[16]。

值得注意的是，此次研究中使用的2个GWAS数据集之间没有共享的样本。这些数据集的详细信息均显示在表2中。

1.3 工具变量的选择此次研究实施了一系列质量控制程序，以识别合适的工具变量。首先，选择与炎症细胞因子显著相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms，SNPs)作为工具变量，并为每个SNP应用了2个不同的阈值。为识别与炎症细胞因子和脑卒中强相关的SNPs，应用了全基因组显著性阈值P < 5×10-8。
有些炎症细胞因子在暴露时很少被识别为SNP，因此，阈值被扩大到P < 5×10-5。其次，为避免连锁不平衡，选定的SNPs被应用了严格的LD阈值(r2 < 0.001，10 000 kb)，确保每个暴露工具变量之间的独立性[17]。F统计量能够捕捉遗传效应对性状的大小和准确性，是评估弱工具变量效应统计显著性的重要工具[18]。此外，中等等位基因频率的SNP被排除，数据被整合以筛选出符合标准的SNPs。

1.4 统计学分析此次研究使用统计软件R.4.3.2及各种软件包进行分析，包括“TwoSample MR、MRPRESSO和forestplot”。为确定炎症细胞因子对脑卒中的因果效应，进行了两样本孟德尔随机化分析，并应用了5种方法：逆方差加权、加权模型(weighted model)、简单模型(simple model)、MR-Egger和加权中位数(weighted median)。逆方差加权是此次研究最主要的研究方法，若逆方差加权结果显著(P < 0.05)，提示暴露与结局间存

在潜在因果关系。通过Cochran Q检验评估所分析SNP之间的异质性。在没有显著异质性的情况下，则使用固定效应逆方差加权模型，否则使用随机效应逆方差加权模型[19]。MR-Egger方法作为一种测量定向多态性的工具(显著性阈值为P < 0.05)，定向多态性通过MR-Egger回归的截距项进行评估，要求多态性效应必须独立于方差与暴露之间的关系[20]。加权模型作为逆方差加权的敏感性分析，可降低异质性对结果的干扰，结果稳健性可通过与逆方差加权的一致性评估[21]。简单模型适用于初步探索性分析，加权中位数法对无效工具变量具有较强鲁棒性，结果与逆方差加权一致时增强因果推断的可信度[22]。

使用“留一法”来评估效应大小的稳定性，并识别对关系有显著影响的特定SNPs。此外，使用逆方差加权方法进行“留一法”敏感性分析，以评估剩余SNPs的效应[23]。此外，使用LDlink网站(https://ldlink.nci.nih.gov/?tab=ldtrait)确定了与潜在混杂性状相关的SNPs(P < 5×10-8)，并在排除这些SNPs后进行重复逆方差加权分析。此文统计学方法已经安徽中医药大学第二附属医院统计学专家审核。
1.5 基因本体、京都基因与基因组百科全书富集和蛋白质-蛋白质相互作用网络基因本体数据库用于基因功能分析，分为生物过程、分子功能和细胞成分3个亚组[24]。为探讨脑卒中与炎症细胞因子的功能特征和生物学相关性，使用数据库进行京都基因与基因组百科全书通路富集分析[25]。
将孟德尔随机化分析得到的阳性结果导入STRING数据库中(http://stringdb.org/cgi/input.pl)，得到与脑卒中相关的炎症细胞因子的蛋白质网络。随后，使用Cytoscape软件识别核心靶点并评估其准确性。
1.6 药物预测与分子对接富集(Enrichr)是一个综合的基因集富集分析web服务器，可用于在全基因组范围内探索基因集富集(http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr，由美国西奈山伊坎医学院建立)[26]。药物特征数据库(Drug Signatures Database，DSigDB)是一个新型的基因集平台，由美国科罗拉多大学丹佛分校建立，包含数千个具有不同化合物及其相关基因的基因集(http://tanlab.ucdenver.edu/dsigdb)[27]。此次研究通过疾病/药物功能下的富集访问了DSigDB，利用门户网站“enrichment”和DSigDB识别与炎症细胞因子相关的靶向药物[28]。
分子对接是一种基于硅结构、广泛应用于药物开发的关键技术[29]。从蛋白质数据银行获取炎症细胞因子的三维结构(https://www.rcsb.org/)，使用PyMOL 1.8.0软件将这些小分子化合物的能量降至最低，并预测蛋白质结合口袋的位置及其对应的网格框尺寸，尺寸设置为3 nm×3 nm×3 nm。随后，使用 Autodock 1.5.6软件消除配体和水分子，引入氢原子和电荷，并精炼氨基酸。药物分子的化学信息学数据来自于美国国立生物技术信息中心 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)，然后，使用AutoDock Vina将蛋白质和化合物文件转换为PDBQT格式进行分子对接分析。分子对接结果通过Discovery Studio 2019进行可视化展示。

讨论

脑卒中作为一种高致死率与致残率的神经功能障碍疾病，给全球医学领域带来了巨大的研究挑战。脑卒中的病理生理是一个复杂的过程，包括细胞兴奋毒性、氧化应激、细胞死亡过程和神经炎症。越来越多的证据表明炎症是缺血性脑卒中病理的关键组成部分，几乎存在于缺血性脑卒中的所有阶段[30-31]。然而，神经炎症是脑卒中的致病因素或是继发现象仍不确定。因此，作者利用GWAS数据进行了一项两样本孟德尔随机化研究，避免传统观察性研究中固有的混杂因素和选择偏差，评估91种炎症细胞因子与脑卒中之间的因果关系。同时，作者通过蛋白质-蛋白质相互作用网络构建和基因本体与京都基因与基因组百科全书富集分析，探讨脑卒中的潜在机制，蛋白质-蛋白质相互作用网络筛选了5个与脑卒中密切相关的炎症细胞因子(CD40、IL-18、CCL2、CXCL10、TNFRSF9)，并识别与炎症细胞因子相互作用的治疗药物，筛选脑卒中的潜在靶点。
CD40是一种来自肿瘤坏死因子受体家族成员的细胞表面蛋白，膜结合CD40配体(CD40 ligand，CD40L)与CD40相互作用可调控细胞的增殖、分化和凋亡，并在免疫调节中发挥重要功能[32]。CD40L-CD40可以促进小胶质细胞的炎症激活，CD40的上调增强了这一途径，介导小胶质细胞的激活并破坏血脑屏障，影响脑缺血再灌注损伤[33]。MA等[34]发现CD40-1C/T的等位基因T可能降低CD40在神经细胞、中枢神经系统星形胶质细胞和小胶质细胞的表达，影响大动脉粥样硬化性脑卒中与小血管疾病的病理生理途径。此外，血小板还通过细胞表面受体CD40L与白细胞相互作用，促进白细胞黏附和活化，从而影响神经炎症和实质损伤的进展[35]。在此次研究中，采用孟德尔随机化分析方法为CD40与大动脉粥样硬化性脑卒中、小血管疾病及全因脑卒中之间的关联提供了有力证据，提示靶向CD40信号通路可能成为减轻神经炎症的新策略。
IL-18是一种由活化的巨噬细胞产生的促炎细胞因子，在免疫、炎症、肿瘤生长的发展过程中起关键作用[36]。NLR家族含吡咯结构域3(NLR family pyrin domain containing-3，NLRP3)炎性小体是一种蛋白复合物，在脑卒中后的炎症中起重要作用，NLRP3炎性小体激活caspase-1，会促进IL-1β和IL-18细胞因子的成熟和分泌[37]。FANN等[38]指出，缺血性脑卒中患者的NLRP1和NLRP3炎症小体及其相关细胞因子IL-18水平升高，值得注意的是，这两种炎症小体在死亡的脑卒中患者中也上调。脑卒中患者通过炎症小体激活导致IL-18水平升高，但IL-18与脑卒中之间的因果关系尚不明确，此次研究为IL-18可能增加脑卒中的风险提供了强有力的证据。
CXCL10是C-X-C亚家族的趋化因子，与受体CXCR3结合，通过诱导Th1细胞浸润调控免疫细胞迁移、分化和活化，在脑卒中相关的炎症反应中起着关键作用[39]。研究发现，自然杀伤细胞响应CXCL10，通过CXCR3损伤血脑屏障，指出了阻止CXCL10的释放可以减少血脑屏障破坏。COUGHLAN等[40]与XIA等[41]在不同的皮质和皮质下区域的神经元和神经元突起中检测到CXCR3，其配体CXCL9和CXCL10能够激活小鼠皮质神经元中的细胞外调节蛋白激酶1/2通路，提示神经元-神经胶质相互作用的新机制。细胞外调节蛋白激酶1/2是MAPK的3个主要效应物之一，MAPK信号通路在缺血损伤发生后不久就被激活，MAPK相关信号通路可能通过增强神经炎症过程和血脑屏障功能障碍而加剧缺血性脑损伤[10，42]。CXCL10是大动脉栓塞性脑卒中的风险因素，但由于研究有限，CXCL10在大动脉栓塞性脑卒中病理过程中的具体功能仍不明确。
CCL2是一种促炎趋化因子，主要通过CCR2发挥作用，可以在多种病理状态下将中性粒细胞和巨噬细胞以及循环神经母细胞募集到皮质损伤部位[43-44]，在缺血后的炎症反应中发挥关键作用，这使它成为缺血性脑损伤的一个重要因素[45]。有报道称，CCL2在内皮细胞和星形胶质细胞上的表达可能参与了脑巨噬细胞向大鼠脑缺血病变的侵袭和迁移[46]。CCL2/CCR2表达与梗死面积和病变扩大呈正相关[47]，缺血性脑损伤中CCL2的表达显著增加，会进一步加重缺血性脑损伤，并伴有炎症细胞的大量浸润，这些发现提示CCL2/CCR2信号通路在缺血性脑卒中中起不利作用[48]。
TNFRSF9又称CD137，主要表达于活化的T细胞和树突状等细胞[49]。LI等[50]通过分析脑缺血小鼠模型中T细胞外周CD137表达的动态变化，发现CD137活化增强可促进局灶性脑缺血早期T细胞活化介导的炎症反应。CD137L-CD137轴是CD137与其配体CD137L之间形成的双向信号通路，CD137L-CD137轴的激活可能诱导NF-κB和MAPK信号通路的激活，从而促进炎性小体的启动和激活。FANN等[51]研究发现CD137L在缺血再灌注损伤小鼠中的基因缺失能够显著减弱炎症小体成分的表达和激活，以及IL-1β和IL-18的成熟，证明了CD137L-CD137轴参与缺血性脑卒中病理的机制。
此次研究发现炎症细胞因子与脑卒中亚型的特异性关联，为临床治疗提供了新的方向。药物预测和分子对接结果显示，阿托伐他汀和氟氢可的松与关键核心靶点IL-18、CCL3结合力较高。IL-18作为NLRP3炎性小体的下游效应分子，其拮抗剂在动物模型中已显示出减轻缺血损伤的潜力，未来可探索其在脑卒中急性期的联合应用[52]。阿托伐他汀具有降低胆固醇、抗炎、稳定斑块等作用，是临床缺血性脑卒中患者二级预防基础治疗最常用的药物之一[53]。CHAN等[54]发现阿托伐他汀可抑制炎症，促进血管成熟，可有效治疗慢性硬膜下血肿。氟氢化可的松是一种有效的矿物皮质激素，可增强肾脏远曲小管和收集管的钠和水潴留。HASAN等[55]通过随机对照试验发现氟氢可的松可减少尿钠，并且在预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血方面仍可能具有治疗益处。基于分子对接结果，作者推断阿托伐他汀、氟氢可的松与其已知的抗炎和神经保护作用一致，支持它们在缺血性脑卒中中的潜在治疗价值。
近年来，多项研究通过孟德尔随机化方法探讨了炎症因子与脑卒中之间的关联，但大多数研究未能细分脑卒中亚型，且所使用的炎症细胞因子种类较为有限，缺乏对功能富集的深入分析和药物预测。针对这些局限，此次研究基于上述背景，采用了91种炎症细胞因子，分析了它们与脑卒中及其亚型的关系；此外，作者结合多组学整合和分子对接技术，突出了脑卒中机制的复杂性，并将遗传证据与药物开发紧密联系起来。此次研究共分析了91种炎症细胞因子，其中80种与脑卒中风险未显示显著因果关联。值得注意的是，IL-6、TNF-α等经典促炎因子在此次研究中未显示显著因果关联，潜在原因可能为部分炎症细胞因子的SNP < 3、F统计量接近10或因果关联被稀释，导致统计效力限制、生物学异质性及混杂因素干扰。这些阴性结果提示并非所有炎症因子均直接参与脑卒中病理，未来研究需结合多组学数据和动态监测进一步验证。
此次研究的数据来源于国际大规模数据库中的欧洲人群，采用基于国际数据库信息的分析策略，为中国脑卒中的遗传流行病学研究提供了重要的参考意义。同时，此次研究从遗传因果角度揭示了炎症细胞因子在脑卒中的关键作用，识别新的生物标志物和药物靶点方面，为中国人群的精准医疗提供了新的靶点。结合中国脑卒中的高负担现状及独特的风险因素，针对CD40、IL-18等因子的干预策略有望有效降低疾病的发生率和致残率。未来的研究将聚焦于中国人群的多组学数据整合，推动靶向药物的临床转化，并优化公共卫生政策。
然而，此次研究也存在若干局限性：首先，数据来自欧洲血统的参与者，可能存在与地理和民族相关的偏倚；其次，为了扩大炎症细胞因子和脑卒中相关SNPs的收集，采用了较宽松的1.0×10-5的阈值，这可能增加假阳性的可能性，并削弱孟德尔随机化分析的稳健性。未来的研究将开展跨地区、跨种族GWAS数据进行验证，并通过临床和基础研究验证结果。在此基础上，将深入探讨机制，深化药物预测部分的临床前实验验证，为探索潜在治疗靶点和临床干预奠定基础。
结论：此次研究基于国际数据库信息的分析策略，为炎症细胞因子与脑卒中之间的因果关系提供了强有力的证据，揭示了炎症细胞因子治疗脑卒中的机制，所获得的结果可为中国脑卒中的遗传流行病学研究提供参考，为探索新的治疗靶点提供新的思路。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

靶向炎症细胞因子治疗脑卒中的机制：开放全基因组关联研究大数据分析

Mechanisms of stroke therapy targeting inflammatory cytokines: a big data analysis based on the IEU Open GWAS

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 21

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	吴治林, 何秦, 王枰稀, 石现, 袁松, 张骏, 王浩. DYRK2：基于东亚和欧洲人群揭示类风湿关节炎合并骨质疏松症的治疗新靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(6): 1569-1579.
[2]	刘鸿涛, 武欣, 姜鑫雨, 沙斐, 安琪, 李高彪. 年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成：全基因组关联数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(6): 1602-1608.
[3]	郭英, 田峰, 王春芳. 类风湿关节炎潜在药物靶点：来自欧洲数据库的大样本分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(6): 1549-1557.
[4]	高增杰, 蒲翔, 李来来, 柴艺汇, 黄华, 覃裕. 甾醇酯增加骨质疏松病理性骨折风险：来自IEU-GWAS与芬兰数据库的证据[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1302-1310.
[5]	刘凤芝, 董玉娜, 田文艺, 王春雷, 梁晓东, 鲍霖. 基因预测731种免疫细胞表型与类风湿性关节炎的关系[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1311-1319.
[6]	张翠翠, 陈欢语, 于俏, 黄宇轩, 姚耿圳, 邹旭. 血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1331-1340.
[7]	曾浩, 孙鹏程, 柴源, 黄有荣, 张驰, 章晓云. 甲状腺功能和骨质疏松症的关联：欧洲人群全基因组数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1019-1027.
[8]	容向宾, 郑海波, 莫学燊, 侯坤, 曾平, . 血浆代谢物、免疫细胞与髋骨关节炎的因果推断：GWAS数据欧洲群体资料分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1028-1035.
[9]	何启旺, 陈波, 梁复超, 康泽伟, 周原, 季桉旭, 唐夏林, . 阿尔茨海默病和肌少症及体质量指数的关系：欧洲人群GWAS数据集分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1036-1046.
[10]	丁宇, 陈婧雯, 陈秀燕, 施慧敏, 杨雨蝶, 周美启, 崔帅, . 循环炎症蛋白与心肌肥厚：来自GWAS Catalog与芬兰数据库欧洲群体的大样本分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1047-1057.
[11]	赵非凡, 曹玉净. 强直性脊柱炎与银屑病共有基因人工神经网络模型及基于机器学习的挖掘和验证[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(3): 770-784.
[12]	刘楚, 丘博元, 童思文, 何林宇威, 陈浩博, 欧志学. 遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(3): 785-794.
[13]	黄芮, 王杰, 张也, 廖健. 种植体周炎与细胞因子基因多态性的关联[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(14): 3745-3752.
[14]	姜欢欢, 穆胜, 马文欣, 刘畅, 刘自钰, 蒲静, 朱向东, 惠宏, 马会明. 韭菜子有效成分多靶点干预少弱精子症模型大鼠的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(12): 3044-3057.
[15]	梁亮, 严雨露, 郑洋, 章晓云, 汪磊, 祁文 . 乳酸化修饰潜在靶点及靶向中药活性成分治疗脊髓损伤：GEO数据库筛选分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(12): 3156-3170.