肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的因果关系：IEU Open GWAS数据库的样本分析

doi:10.12307/2026.686

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (12): 3182-3189.doi: 10.12307/2026.686

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肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的因果关系：IEU Open GWAS数据库的样本分析

汪涛1，闵友江2，王敏3，王顺谱3，李乐1，张宸1，肖伟平3，余艺萍3

1江西中医药大学，江西省南昌市 330004；2南昌医学院，江西省南昌市 330052；3江西中医药大学附属医院，江西省南昌市 330006

收稿日期:2025-06-06 接受日期:2025-08-13 出版日期:2026-04-28 发布日期:2025-10-09
通讯作者: 肖伟平，主任中医师，博士生导师，江西中医药大学附属医院，江西省南昌市 330006 通讯作者：余艺萍，副主任技师，江西中医药大学附属医院，江西省南昌市 330006
作者简介:汪涛，男，1998年生，江西省抚州市人，汉族，江西中医药大学博士生，主要从事运动与神经系统疾病的中医药治疗及机制研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(82260963)，项目负责人：闵友江；江西省自然科学基金重点项目(20242BAB26165)，项目负责人：闵友江；全国名老中医药专家传承工作室建设项目(赣财社指[2024]39号)，项目负责人：肖伟平；江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ201245)，项目负责人：肖伟平

Causal relationship between gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis: sample analysis from the IEU Open GWAS Database

Wang Tao1, Min Youjiang2, Wang Min3, Wang Shunpu3, Li Le1, Zhang Chen1, Xiao Weiping3, Yu Yiping3

1Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China; 2Nanchang Medical College, Nanchang 330052, Jiangxi Province, China; 3The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China

Received:2025-06-06 Accepted:2025-08-13 Online:2026-04-28 Published:2025-10-09
Contact: Xiao Weiping, Chief physician, Doctoral supervisor, The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Corresponding author: Yu Yiping, Associate chief technician, The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
About author:Wang Tao, PhD candidate, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China
Supported by:
The National Natural Science Foundation of China, No. 82260963 (to MYJ); Natural Science Foundation Key Project of Jiangxi Province, No. 20242BAB26165 (to MYJ); National Project for the Construction of Inheritance Studios for Distinguished Traditional Chinese Medicine Experts, No. [2024] 39 (to XWP); Jiangxi Provincial Department of Education Scientific Research Project, No. GJJ201245 (to XWP)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种利用遗传变异作为工具变量来研究暴露因素与疾病之间因果关系的统计方法。
肌萎缩侧索硬化症：是一种累及上、下运动神经元的进行性神经退行性疾病，主要表现为进行性肌无力和肌萎缩，其病程进展迅速，严重时可因呼吸衰竭致死。

背景：近期研究表明，肠道菌群可能会影响肌萎缩侧索硬化症的发展进程，然而两者之间的因果关系尚不清楚。
目的：利用孟德尔随机化方法探索肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的因果关系。
方法：从IEU Open GWAS数据库(由英国布里斯托尔大学的英国医学研究委员会和遗传流行病学研究所开发，旨在提供与多种疾病相关的全基因组关联研究数据，为开放数据库)中分别获取肠道菌群和肌萎缩侧索硬化症的GWAS数据，以肠道菌群为暴露因素、肌萎缩侧索硬化症为结局变量，使用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来探究两者之间的因果关系。使用敏感性分析检验孟德尔随机化结果的可靠性，使用反向孟德尔随机化分析进一步验证两者间的因果关系。
结果与结论：①正向孟德尔随机化分析结果表明，6种肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间存在因果关系，其中嗜胆菌属(β=0.206，OR=1.229)、毛螺菌属(β=0.288，OR=1.333)、马文-布莱恩特氏菌属(β=0.196，OR=1.216)、瘤胃球菌UCG010属(β=0.254，OR=1.289)和泰泽氏菌属3型(β=0.128，OR=1.136)可能是肌萎缩侧索硬化症的潜在危险因素，肠杆菌属(β=-0.203，OR=0.816)可能是肌萎缩侧索硬化症的保护因素；②在敏感性分析中，未发现显著的异质性和水平多效性(P均> 0.05)，反向孟德尔随机化分析亦未揭示肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间存在反向因果关系；③该研究结果不仅为肌萎缩侧索硬化症治疗提供了潜在的生物标志物，还为开发基于肠道菌群的新的干预治疗方案提供了理论依据，对中国基础医学研究具有一定的启示意义。
https://orcid.org/0009-0006-1080-9622(汪涛)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 肠道菌群, 肌萎缩侧索硬化症, 孟德尔随机化, 因果关系, 逆方差加权法, 全基因组关联研究数据

Abstract: BACKGROUND: Recent studies suggest that gut microbiota may have an influence on the progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but the exact causal relationship between them is still unclear.
Objective: To explore the causal relationship between gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis using Mendelian randomization analysis.
Methods: Genome-wide association study (GWAS) data on gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis were obtained from the IEU Open GWAS database (an open database developed by the UK Medical Research Council and the Institute of Genetic Epidemiology at the University of Bristol, UK, to provide GWAS data related to various diseases). Gut microbiota was used as the exposure factor and amyotrophic lateral sclerosis as the outcome variable. Inverse variance weighting, MR-Egger regression, weighted median, weighted model, and simple model methods were used to explore the causal relationship between them. Sensitivity analysis was conducted to assess the reliability of the Mendelian randomization results, and reverse Mendelian randomization analysis was further used to validate the causal relationship between the two.
Results and conclusion: (1) The results of the forward Mendelian randomization analysis indicated that there was a causal relationship between six types of gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis. Bilophila [β=0.206, odds ratio (OR)=1.229], Lachnospira (β=0.288, OR=1.333), Marvinbryantia (β=0.196, OR=1.216), RuminococcaceaeUCG010 (β=0.254, OR=1.289), and Tyzzerella3 (β=0.128, OR=1.136) may be potential risk factors for amyotrophic lateral sclerosis, while Intestinibacter (β=-0.203, OR=0.816) may be a protective factor for amyotrophic lateral sclerosis. (2) In the sensitivity analysis, no significant heterogeneity or orizontal pleiotropy was observed (P > 0.05), and the reverse Mendelian randomization analysis also did not reveal a reverse causal relationship between gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis. (3) The findings of this study not only suggest possible biomarkers for treating amyotrophic lateral sclerosis but also provide a foundation for creating new treatments using gut microbiota, with implications for fundamental medical studies in China.

Key words: gut microbiota, amyotrophic lateral sclerosis, Mendelian randomization, causality, inverse variance weighting, genome-wide association study data

中图分类号:

汪涛, 闵友江, 王敏, 王顺谱, 李乐, 张宸, 肖伟平, 余艺萍. 肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的因果关系：IEU Open GWAS数据库的样本分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(12): 3182-3189.

Wang Tao, Min Youjiang, Wang Min, Wang Shunpu, Li Le, Zhang Chen, Xiao Weiping, Yu Yiping. Causal relationship between gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis: sample analysis from the IEU Open GWAS Database[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(12): 3182-3189.

图/表（结果） 5

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引言

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性运动神经元神经退行性疾病，发病机制尚不明确，主要以大脑和脊髓的上、下运动神经元损害为特征，最终引发肌肉萎缩、无力和瘫痪[1-2]。研究表明肌萎缩侧索硬化症的发病率受年龄和性别的影响，发病率随着年龄的增长而增加，男女总体标准发病比率为1.35[3-4]。肌萎缩侧索硬化症的预后很差，患者中位生存时间仅为3-5年，对患者的生活质量产生了毁灭性影响，同时给医疗保健系统带来巨大的负担[5-6]。
肠道菌群是生活在胃肠道中的微生物集合，具有调节大脑功能的能力，与许多神经退行性疾病的发生发展密切相关[7]。“微生物-肠-脑轴”是肠道菌群与中枢神经系统的双向调控途径，肠道菌群可通过免疫调节、神经炎症、代谢产物分泌和肠道屏障功能等途径影响肌萎缩侧索硬化症的发展进程[8-9]。研究表明，某些肠道微生物(如梭状芽孢杆菌Ⅳ群、普氏梭菌及黏蛋白阿克曼氏菌)能够通过诱导调节性T细胞形成减轻全身炎症，从而影响肌萎缩侧索硬化症的发展进程[10]。辅助性T细胞17细胞及其相关细胞因子(白细胞介素17和白细胞介素23)在肌萎缩侧索硬化症的发展中具有重要作用，而肠道微生物的代谢物丁酸盐可抑制辅助性T细胞17细胞的形成与分化[8，11-12]。尽管多项研究提示肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的病理发展有关联，但两者间的因果关系尚未完全阐明，因此，系统性分析肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的因果关系对于揭示疾病起源、开发新型干预策略具有重要意义。
孟德尔随机化分析是一种用于探索暴露因素与结局变量之间因果关系的方法，能够通过排除混杂因素与反向因果关系的干扰，从而获得比观察性研究更具说服力的结果[13-14]。此次研究利用GWAS数据，采用双向孟德尔随机化分析方法探讨肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的因果关系，为肌萎缩侧索硬化症的新型靶向治疗方案提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计分别将肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症作为暴露与结局变量进行双向两样本孟德尔随机化分析。以逆方差加权法为主要分析方法，通过敏感性分析验证结果的稳健性，包括Cochran’s Q检验、MR-PRESSO方法、MR-Egger截距检验和留一法。最后进行反向孟德尔随机化分析，以探索两者是否存在反向因果关系。此次研究遵循以下3大核心假设：①假设1：工具变量与肠道菌群显著相关；②假设2：工具变量与肠道菌群和肌萎缩侧索硬化症的混杂因素无关；③假设3：工具变量只能通过肠道菌群影响肌萎缩侧索硬化症，如图1所示。
1.2 时间及地点研究于2025年1-3月在江西中医药大学湾里校区和南昌医学院小蓝校区完成。

1.3 资料此次研究使用的肠道菌群和肌萎缩侧索硬化症GWAS数据均可从 IEU Open GWAS数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)获取。肠道菌群数据来源于MiBio-Gen联盟发表的一项Meta分析，纳入了18 340名参与者的信息，此次研究选取属水平上的菌群进行孟德尔随机化分析[15]。肌萎缩侧索硬化症数据来源于VAN RHEENEN等[16]公开发表的遗传数据集(ebi-a-GCST004692)，共包含36 052名参与者(12 577例病例)。

IEU Open GWAS数据库由英国布里斯托尔大学的英国医学研究委员会和遗传流行病学研究所开发，旨在提供与多种疾病相关的全基因组关联研究数据，该数据库整合了来自全球的基因组数据，支持各类疾病与遗传因素之间的关系分析，为遗传学、流行病学及临床研究提供了丰富的资源。MiBio-Gen联盟和VAN RHEENEN等的公开数据集均来自该平台。研究已获得相关机构审查委员会批准。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的选择在工具变量选择过程中，原则上需要评估样本重叠比例，以避免因样本重叠引起的过拟合偏差影响孟德尔随机化分析结果[17]。然而，由于无法获取个体水平数据且数据来源差异较大，无法准确评估样本重叠比例，推测样本重叠风险较低，因此未对其进行专门校正。基于孟德尔随机化研究的基本假设，按以下流程筛选工具变量。首先满足工具变量与肠道菌群之间的强相关[18]，从门、纲、目、科和属水平上筛选属水平的肠道菌群，然后获取与属水平的肠道菌群强相关的单核苷酸多态性。初筛阶段采用严格阈值(P < 1×10-8)筛选单核苷酸多态性，但此时只获得了少量的单核苷酸多态性，因此为获取更多有意义的单核苷酸多态性，将阈值调整为P < 1×10-5以提高结果的可靠性；其次，为最大程度减少单核苷酸多态性间的连锁不平衡，此次研究在筛选过程中设置kb=10 000、R²=0.001，但由于R²阈值相对宽松，仍可能存在一定程度的遗留连锁关系[19]。为确保单核苷酸多态性与已知混杂因素之间无显著关联，此次研究使用R Studio(R 4.4.2)中的Fasttrait包剔除了与年龄、性别、体质量指数、吸烟、饮酒、社会经济状态、代谢指标、炎症水平、免疫状态、运动频率及肠道疾病史等因素显著相关的单核苷酸多态性。最后，为去除弱工具变量的影响，使用F统计量评估工具变量的强度，以F > 10为条件筛选强工具变量；利用公式R2=2×(1-MAF)×MAF(β/SD)2计算R值，MAF代表肠道菌群的最小等位基因频率，β代表肠道菌群的等位基因效应值，SD为标准差[20]。利用公式为F=[R2×(N-K-1)]/[(1-R2)×K]计算F统计量，N表示样本大小，K表示遗传变异的个数，如果F > 10认为是强工具变量[21]。在此基础上进行了Stiger方向性过滤，以排除逆因果关系的干扰。最终将肠道菌群相关单核苷酸多态性与肌萎缩侧索硬化症单核苷酸多态性数据进行匹配，通过等位效应方向校正、回文序列剔除等质控步骤，构建具有一致效应方向的遗传工具变量集合。
1.4.2 孟德尔随机化分析此次研究以逆方差加权法为核心分析方法，MR-Egger、加权中位数法、加权模型法和简单模型法为补充，系统评估肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间是否存在因果关系。逆方差加权法在工具变量满足无多效性假设的前提下，通过忽略截距项的设计能最准确评估两者之间的因果关系[22]。
MR-Egger回归则通过纳入截距项对水平多效性进行校正，从而降低遗传工具的潜在偏倚，但该方法的精准度不如逆方差加权法[23]。加权中位数法在即使有一半以上工具变量无效的情况下仍可提供一定的因果估计值[24]。加权模型法和简单模型法作为基于众数估计的补充方法，通过识别具有相似效应方向的遗传标记簇推导出主要效应方向的因果关联。反向孟德尔随机化分析将肌萎缩侧索硬化症作为暴露因素，正向分析获得的肠道菌群作为结局变量，分析过程与正向分析一致，进一步探讨肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症是否存在反向因果关系。
1.4.3 敏感性分析为验证研究结果的稳定性与可靠性，此次研究采用异质性检验、水平多效性检验及留一法分析等敏感性分析方法。首先，使用Cochran’s Q检验对工具变量的异质性进行检验，若P < 0.05表明工具变量之间存在显著异质性；其次，通过MR-PRESSO方法和MR-Egger intercept检验进行水平多效性检验，若P < 0.05提示存在水平多效性，结果可能不可靠；最后，采用留一法分析逐一排除单个单核苷酸多态性的影响，以进一步验证结果的稳健性。
1.5 主要观察指标肠道菌群对肌萎缩侧索硬化症因果关系的正反孟德尔随机化分析结果和敏感性分析结果。
1.6 统计学分析此次研究中涉及的统计学分析借助R Studio软件(R4.4.2)中的TwoSampleMR(v0.6.8)和MR-PRESSO包来完成。研究结果以β值、P值、风险比(odds ratio，OR)以及95%置信区间(Confidence interval，CI)进行解释，P < 0.05时表明差异有显著性意义。该文统计学方法已经由江西中医药大学和南昌医学院生物统计学专家审核。

讨论

此次研究旨在探讨肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间潜在的因果关系，采用两样本双向孟德尔随机化方法，利用MiBio-Gen联盟提供的211种肠道菌群的GWAS数据以及来自欧洲的肌萎缩侧索硬化症患者的GWAS数据进行因果关系分析。正向孟德尔随机化分析结果显示，6类肠道微生物与肌萎缩侧索硬化症存在显著的因果关联，其中嗜胆菌属、毛螺菌属、马文-布莱恩特氏菌属、瘤胃球菌UCG010属以及泰泽氏菌属3型(β均> 0、OR均> 1且P均< 0.05)是肌萎缩侧索硬化症的危险菌，可能增加该病的发病风险；而肠杆菌属(β < 0、OR < 1且P < 0.05)则被认为是肌萎缩侧索硬化症的保护菌，可能降低该病的发病风险。敏感性分析结果未发现显著异质性和水平多效性(P均> 0.05)，并通过留一法验证了结果的稳健性。此外，除逆方差加权法外的其他4种方法补充分析则进一步增强了结果的可靠性与稳定性。反向孟德尔随机化分析未发现肌萎缩侧索硬化症与正向分析识别的6类肠道微生物之间存在因果关系，这从而进一步验证了肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的因果关联。
肌萎缩侧索硬化症的发病机制尚未完全阐明，但近期研究显示肠道菌群可能在肌萎缩侧索硬化症的病理发展过程中发挥重要作用。近年来随着“微生物-肠-脑轴”理论的提出，肠道菌群与中枢神经系统之间的双向调控关系逐年成为研究热点。肠道微生物通过免疫系统、循环系统和神经系统的多重途径调节中枢神经系统的发育与稳态，而中枢神经系统的稳态对肌萎缩侧索硬化症的发生与发展具有重要影响[25-26]。研究表明，肌萎缩侧索硬化症的病理进程伴随着肠道菌群的生态失衡，厚壁菌门/拟杆菌门的比例会随着疾病的进展发生动态变化，进而导致内毒素和炎症因子水平的变化，影响疾病的进展[27-29]。神经炎症是肌萎缩侧索硬化症的显著特征之一，肠道微生物及其代谢物可调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化和功能进而影响中枢神经系统的炎症反应，可能在肌萎缩侧索硬化症的发展起到关键作用[30-31]。短链脂肪酸是肠道微生物的主要代谢物之一，能维持肠道屏障功能和调节免疫炎症反应[32]。研究发现，丁酸盐等短链脂肪酸能调节调节性T细胞(Treg细胞)和辅助性T细胞17的功能，抑制炎症因子白细胞介素17和白细胞介素23的产生，从而抑制过度的免疫反应与炎症，减缓肌萎缩侧索硬化症的发展[10]。此外，肠道菌群产生的神经活性代谢物，如嗜黏蛋白阿克曼菌释放的烟酰胺，能够通过进入循环系统调节脊髓组织中的线粒体功能和氧化应激反应，从而发挥对肌萎缩侧索硬化症起的保护作用[33]。肠道微生物产生的γ-谷氨酰胺相关代谢物能够穿过血脑屏障，在肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的发病机制中起到重要作用[34]。综上所述，肠道菌群通过“微生物-肠-脑轴”介导的跨系统调节作用能够通过代谢产物分泌、免疫调节以及神经炎症反应等途径，影响中枢神经系统、免疫稳态和循环系统，进而在肌萎缩侧索硬化症的病理生理进程中发挥关键作用。
近年来的研究表明，毛螺菌属可能与肌萎缩侧索硬化症的发病机制密切相关[35]。一项研究发现，毛螺菌属的丰度与肌萎缩侧索硬化症的发病风险呈正相关，并且毛螺菌属分泌的促炎性代谢物质可能加剧神经炎症反应，从而增加患病的风险[35]。然而另一项研究显示，肌萎缩侧索硬化症患者体内毛螺菌属的相对丰度显著降低，毛螺菌属的减少可能导致γ-氨基丁酸和短链脂肪酸的生成减少，进而导致肠道内毒素水平升高，从而引发炎症反应进一步损伤运动神经元，最终加速肌萎缩侧索硬化症的进程[36]，表明毛螺菌属对肌萎缩侧索硬化症的作用可能存在复杂的双向调节机制。与此类似，研究表明瘤胃球菌在神经退行性疾病中的丰度较高，瘤胃球菌水平的升高可能加剧肌萎缩侧索硬化症的症状[37]。在一项对比肌萎缩侧索硬化症患者与健康人群的肠道菌群差异的研究中，肌萎缩侧索硬化症患者体内瘤胃球菌的丰度较高，这与此次研究结果一致[38]。此外，泰泽氏菌属和肠杆菌属也在多个神经退行性疾病中被发现与疾病发展相关，并且它们通过调节神经炎症和免疫反应可能在肌萎缩侧索硬化症的发病机制中发挥作用。例如，某些泰泽氏菌属在多发性硬化症患者的肠道中丰度显著增加，可能通过促进神经炎症和神经退行性变化影响病程，这一机制可能同样适用于肌萎缩侧索硬化症[39]。ZHANG等[40]的研究表明，肠杆菌属能产生γ-谷氨酰胺等代谢物，通过支持跨突触传递、谷氨酰胺能传递以及调节兴奋性毒性等途径增加肌萎缩侧索硬化症的发病风险。与此同时，MAZZINI等[41]通过qPCR技术对肌萎缩侧索硬化症患者肠道菌群中的细菌种类进行定量分析，结果表明肠杆菌属的数量显著增加，这些发现与此次研究结果有所不同。尽管有部分研究揭示了肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的潜在联系，但研究结果仍存在显著差异，一方面，菌群测序方法的差异(如16S rRNA测序与全基因组测序)、研究对象的人群特征差异(种族、饮食习惯、地区等)以及不同的统计分析方法(如是否控制混杂因子)都可能是造成这些差异的原因；另一方面，部分菌属(如毛螺菌属、肠杆菌属等)与肌萎缩侧索硬化症的关系尚无定论，部分研究显示菌属丰度升高，而其他研究则表明菌属丰度减少，该现象提示这些菌属可能在肌萎缩侧索硬化症发病机制中存在多重作用，并且可能因患者群体、疾病进程等因素的不同而表现出不同的作用。此次研究进一步揭示了嗜胆菌属、毛螺菌属、马文-布莱恩特氏菌属、瘤胃球菌UCG010属、泰泽氏菌属3型以及肠杆菌属与肌萎缩侧索硬化症发生发展的关联，值得注意的是，嗜胆菌属、马文-布莱恩特氏菌属和泰泽氏菌属3型的相关研究尚不充分，因此对于它们在肌萎缩侧索硬化症中的作用还需进一步深入探索。尽管如此，这些微生物的变化为肌萎缩侧索硬化症的辅助干预治疗提供了潜在的生物标志物，例如，针对这些微生物进行益生菌干预、粪菌移植等可能成为未来的治疗策略之一。此次研究还发现，肠道微生物可能通过影响神经免疫反应、代谢产物生成等途径对肌萎缩侧索硬化症的进程产生影响，这为未来开展基于微生物的干预研究提供了基础数据支持。尽管当前研究为微生态干预的可能性提供了一些依据，但由于菌群的种类繁多且复杂，仍需进一步系统性研究，验证微生态干预在临床中的可行性与实际效果。
此次研究基于211种肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的GWAS汇总统计数据，采用双向孟德尔随机化方法探讨了两者之间的潜在因果关系，该研究的主要优势体现在以下几个方面：①通过双向孟德尔随机化方法有效排除了潜在混杂因素及反向因果关系的干扰，相较于观察性研究提供了更具说服力和可靠性的因果推断结果；②基于来自18 340名个体的肠道菌群数据及12 577名肌萎缩侧索硬化症患者的GWAS数据，进行大规模汇总分析，从遗传学角度为肌萎缩侧索硬化症的预防及新型干预策略开发提供了有力支持，增强了研究结果的稳健性与准确性；③与传统的基础实验和临床观察研究相比，此次研究通过遗传信息汇总分析获得了更为可靠的结论，显著降低了研究成本。尽管如此，该研究仍存在若干局限性：①肌萎缩侧索硬化症的样本数据主要来源于欧洲人群，而部分肠道菌群数据来自其他种族，可能引发一定的种族偏倚；②由于未对欧洲以外地区的结局样本进行分析，此次研究结果的跨种族普适性仍需进一步验证；③此次研究仅在属水平上对肠道菌群进行分析，未深入探讨物种及菌株层面的影响；④在工具变量筛选过程中可能存在未完全消除遗传变异之间的连锁不平衡，因此存在一定的偏倚风险，后续研究需进一步验证结果的稳健性。尽管如此，该研究为肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的因果关系提供了初步的前瞻性证据，并为未来探索肌萎缩侧索硬化症的干预治疗新方向奠定了理论基础。
综上所述，此次研究基于大规模公开遗传数据，利用两样本双向孟德尔随机化方法初步揭示了肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的潜在因果关系，此发现为从微生态角度重新认识肌萎缩侧索硬化症的发病机制提供了新的研究方向，并对中国的基础医学研究具有一定的启示意义。在神经退行性疾病机制探索方面，此次研究强调了整合遗传流行病学与微生态学的必要性。在临床研究方面，研究结果提示未来可通过调节肠道菌群作为肌萎缩侧索硬化症辅助治疗的新策略，如益生菌、膳食干预或粪菌移植等微生态疗法，值得在中国人群中进一步验证与推广。此外，研究还凸显了建设中国人群特异性遗传与微生物组数据库的必要性，为推动中国神经退行性疾病精准诊疗与个性化干预提供了数据支撑与理论依据。未来应进一步结合动物模型、多组学分析以及大规模的临床数据，深入探索肠道菌群在肌萎缩侧索硬化症中的具体作用机制，为临床治疗提供更加坚实的理论支持。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的因果关系：IEU Open GWAS数据库的样本分析

Causal relationship between gut microbiota and amyotrophic lateral sclerosis: sample analysis from the IEU Open GWAS Database

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