从1964年Calandriello首次报道创伤性脑损伤与骨痂形成的关系开始，研究逐渐深入，揭示了创伤性脑损伤与骨折愈合之间的关联性[6]。随着时间的推移，研究焦点从生长因子和骨形成机制，转向细胞因子和生物信号的作用，再到炎症途径的调节。实验动物模型和高级成像技术的应用进一步强化了创伤性脑损伤与骨折愈合加速之间的联系，并深入揭示了其复杂机制，为理解创伤性脑损伤对骨折愈合的影响提供了科学依据，并为治疗应用开辟了新思路[7-13]。具体时间脉络见图3。



2.1   创伤性脑损伤的病生改变   
2.1.1   炎症反应   创伤性脑损伤后会触发炎症反应，包括激活免疫细胞、释放细胞因子和炎症递质[5]。这些细胞因子和炎症递质积聚在骨折部位的血肿中，免疫细胞在血肿中清除细胞碎片和代谢产物，从而促进骨折愈合。SHIM等[14]的研究显示，与单纯骨折患者相比，合并创伤性脑损伤骨折患者的白细胞和淋巴细胞增多，红细胞、血红蛋白和血细胞比容减少，这表明创伤性脑损伤加速骨折愈合与增强的炎症状态有关。韩立功等[15]的研究发现在创伤性脑损伤合并骨折的情况下，实验动物的骨折愈合明显加快，这可能与血清中花生四烯酸和环氧二十碳三烯酸水平的升高有关。此外，创伤性脑损伤后由免疫细胞释放的白细胞介素和肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子在早期具有促炎作用，对骨折修复有积极影响，在晚期，它们显示出抗炎作用，这表明某些炎性细胞因子具有双重功能[16-17]，而过度的或长时间的炎症反应会导致组织损伤和神经功能障碍[18]。由于创伤性脑损伤后全身性炎症逐渐转变为适应性免疫反应，并进入慢性阶段，这一过程可能持续数天、数周甚至数年，实际上可能加速骨质的恶化。例如，白细胞介素6，11，18的全身性增加不仅能够直接激活破骨细胞的活动，还可能通过成骨细胞系的间接作用，利用核转录因子κB受体活化因子配体促进破骨细胞的形成[19-20]。核转录因子κB受体活化因子配体是一种关键的信号分子，属于肿瘤坏死因子家族，其在骨代谢和免疫调节中发挥重要作用，特别是在破骨细胞(负责骨质吸收的细胞)的形成、激活和存活过程中。ZHANG等[21]的研究表明，骨折后免疫细胞迅速聚集到骨折部位，释放的肿瘤坏死因子α对间充质干细胞介导的骨折愈合至关重要，而过高的肿瘤坏死因子α水平可能阻碍骨折愈合，影响骨质。
创伤性脑损伤与长骨骨折常在多发性创伤中同时出现。与单纯创伤性脑损伤相比，这种组合损伤在小鼠模型中引发更强的促炎反应，如白细胞介素1β水平升高，伴随神经病理学恶化，以及中性粒细胞和水肿的显著增加[22]。SHULTZ等[23]的研究进一步证实，骨折可显著加重创伤性脑损伤的预后，创伤性脑损伤加骨折组的小鼠在MRI中显示脑室扩大和扩散异常，并伴有更严重的神经炎症、水肿及血脑屏障损伤。结果表明，胫骨骨折通过加剧神经炎症，显著影响创伤性脑损伤的恢复过程，这种双向作用机制不仅表明创伤性脑损伤可通过促进骨痂形成加速骨折愈合，骨折也会通过引发全身炎症反应加重创伤性脑损伤后的神经损伤。两者之间的复杂相互作用对患者预后产生深远影响，值得深入研究与探索。
2.1.2   血脑屏障的破坏   血脑屏障是由血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞等构成的生理屏障，限制大多数物质通过血液进入脑组织，以维持大脑的稳定环境并保护神经细胞功能。然而，在创伤性脑损伤后，血脑屏障的完整性受到破坏。血脑转移常数(Ki)用于评估物质通过血脑屏障的速率，反映其通透性。JUNGNER等[24]的研究表明，脑损伤损伤区域的Ki值增加了2-10倍，意味着血脑屏障的通透性大幅提升，导致蛋白质及离子等物质异常渗入脑组织。大量血浆蛋白的渗入不仅加剧了脑组织中的炎症反应，还与神经源性炎症形成了正反馈机制，促使促炎递质和氧化因子的持续释放，进一步扩大了炎症范围，导致更严重的神经损伤[25]。此外，创伤性脑损伤导致的血脑屏障破坏使得免疫细胞得以穿越屏障进入中枢神经系统，进一步加剧局部的炎症反应[26]。免疫细胞不仅在大脑内部活动，还可能通过血液迁移至其他损伤部位，如骨折区域，在这些区域释放细胞因子和炎症递质，影响骨痂形成和骨愈合过程。因此，创伤性脑损伤不仅对脑组织造成损伤，还会引发全身性免疫反应。
2.2   骨折愈合的生理过程及创伤性脑损伤相关研究时线图   骨折愈合过程主要分为3个关键阶段，包括血肿炎症机化期、原始骨痂形成期和骨痂改造塑形期[27]。血肿炎症机化期又涉及许多生理变化，如各种细胞因子和炎性递质的释放。骨折部位的坏死骨细胞、成骨细胞和被吸收的骨基质会释放内源性生长因子，如胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子及转化生长因子β等，这些因子可刺激血管生成，促进间充质干细胞的聚集和增殖，并在炎症阶段诱导间充质干细胞分化为成骨细胞，因此这些细胞因子在骨折愈合过程中发挥重要作用[28]。促炎细胞因子的释放(白细胞介素1、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α)同样可以促进间充质干细胞分化为成骨细胞，而骨形态发生蛋白则在间充质干细胞分化过程中起诱导作用[29]。此外，转化生长因子β是成纤维细胞的趋化因子，成纤维细胞在骨折愈合阶段合成并分泌大量胶原纤维，胶原纤维转化成纤维结缔组织，从而连接骨折两端促进骨折愈合。然而，研究也表明，创伤性脑损伤可能对骨形成质量产生负面影响。部分研究指出，经历过创伤性脑损伤患者患骨量减少和骨质疏松症的风险可能显著增加[30-31]，这两种疾病是无症状的全身性骨骼疾病，会导致骨组织微观结构恶化，从而导致骨骼脆弱，最终导致骨折。在动物模型中，创伤性脑损伤显著降低了皮质骨的骨密度 [32-33]，并降低了胫骨小梁骨的质量 [34]。而且已有研究表明，患有创伤性脑损伤的成年人股骨骨密度下降幅度更大，并伴有维生素D缺乏[30]。
2.3   细胞因子   创伤性脑损伤合并四肢骨折的情况下，血清和脑脊液中多种生长因子的浓度发生变化并对骨愈合过程有影响。具体来说，胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白、转化生长因子β和神经生长因子的浓度显著增加，这些生长因子的上调不仅促进了骨痂的体积和形成速率的增加，还导致骨痂厚度的增加以及骨组织中血管的形成增强，成骨细胞的增殖率也随之提高，从而加速了骨愈合的进程。这些变化表明，创伤性脑损伤对骨愈合的积极影响可能与生长因子的释放和相互作用密切相关，为未来的临床治疗提供了重要的理论基础。创伤性脑损伤后的细胞因子的变化及其对骨折愈合的促进作用见图4。




2.3.1   胰岛素样生长因子   胰岛素样生长因子包括胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子2，主要由肝脏合成，受到生长激素的调控，促进骨骼、软组织生长，维护神经系统和肌肉。胰岛素样生长因子在创伤性脑损伤加速骨折愈合方面的研究涵盖了病例对照研究和实验研究，涉及人类患者和动物模型，重点探讨胰岛素样生长因子1，2的作用。研究表明，创伤性脑损伤伴随骨折的患者中，胰岛素样生长因子的水平显著增加，并与骨折愈合速度加快相关。此外，研究还探讨了胰岛素样生长因子与创伤性脑损伤严重程度的关系，以及其与其他生长因子(如血小板衍生生长因子)在骨折愈合中的协同作用。
CHEN等[35]的研究比较了单纯骨折的大鼠(单纯骨折组)和合并创伤性脑损伤的骨折大鼠(合并组)，结果显示合并组血清胰岛素样生长因子1水平显著高于单纯骨折组；此外，与单纯骨折组相比，合并组的大鼠骨折愈合加速，骨痂体积、梁宽度和梁骨比例显著改善。MOLLAHOSSEINI等[36]进行了一项临床病例对照研究，结果显示创伤性脑损伤合并骨折组患者的血清胰岛素样生长因子1水平在脑损伤后的12 h和4周时显著增加，其骨折愈合时间短于单纯骨折组。ZHANG等[37]对不同程度创伤性脑损伤患者的血清胰岛素样生长因子1 的浓度变化进行了研究，发现血清中胰岛素样生长因子1浓度与脑损伤的严重程度呈反比。胰岛素样生长因子2在胎儿发育中表达显著，成年后表达较低，同样具有生长和细胞增殖功能。因此，还有研究调查了患者在创伤性脑损伤后胰岛素样生长因子2水平的一系列变化，发现创伤性脑损伤合并骨折的患者中胰岛素样生长因子2水平明显高于单纯骨折组，骨痂形成率也显著提高[38-39]。此外，有研究指出，创伤性脑损伤后患者血清中的胰岛素样生长因子1和血小板衍生生长因子可能协同促进骨折愈合，血小板衍生生长因子的表达水平随着骨折愈合过程进展逐渐增高，在合并 创伤性脑损伤骨折患者的骨折愈合过程中发挥了重要作用[40-41]，具体研究成果见表1。因此，创伤性脑损伤合并骨折患者的血清中胰岛素生长因子水平升高会加速骨折愈合，但胰岛素样生长因子与其他因子的联合作用以及在不同程度脑损伤情况下是否仍会对骨折愈合产生积极影响有待研究。




2.3.2   血管内皮生长因子   血管内皮生长因子是主导新血管形成的关键因子，成骨细胞和软骨细胞释放的血管内皮生长因子能够引导骨组织中血管的形成[42]。血管内皮生长因子可增加血管通透性参与组织修复，为组织提供氧气和营养，支持创伤愈合，推动有效的组织修复和再生。有研究发现降钙素基因相关肽、血管内皮生长因子是骨折合并创伤性脑损伤后加速骨痂形成的主要生长因子，血管内皮生长因子A和α-降钙素基因相关肽的协同作用促进骨痂中骨生成H型血管的形成[43-44]。ZHANG等[45]的研究发现，与单纯锁骨骨折患者相比，锁骨骨折合并创伤性脑损伤患者的骨痂中血管内皮生长因子的表达明显增加，且合并组患者骨折愈合时间明显缩短。还有研究发现，创伤性脑损伤合并骨折的患者血清中血管内皮生长因子表达在高峰值、高峰出现时间和维持时间方面与单纯骨折患者之间存在显著差异[46]。这些研究结果表明血管内皮生长因子通过促进血管生成参与骨折愈合过程，因此创伤性脑损伤后血清中高血管内皮生长因子水平可促进骨痂形成和加速骨折愈合。这些发现为理解创伤性脑损伤对骨折部位骨痂形成的影响提供了新的认识。
2.3.3   骨形态发生蛋白和转化生长因子β   骨形态发生蛋白是一类在生物体内作为生长因子发挥作用的蛋白质，对于骨骼的形成具有重要的调控作用。DING等[47]的研究使用软骨细胞特异性缺失骨形态发生蛋白2的小鼠模型，发现软骨骨痂形成的延长和骨生成的延迟。MOLLAHOSSEINI等[36]还研究了合并股骨骨折(合并组)的创伤性脑损伤患者转化生长因子β和骨形态发生蛋白2血清水平的变化，发现转化生长因子β在12 h内显著增加，骨形态发生蛋白2在12 h内及4周后均显著升高，且合并组比单纯骨折组患者的骨折愈合时间更短。CHEN等[35]的研究还发现了合并创伤性脑损伤的骨折大鼠模型中血清骨形态发生蛋白7和转化生长因子β1水平显著高于单纯骨折组。因此，合并创伤性脑损伤患者的骨折愈合加速可能通过上调骨形态发生蛋白和转化生长因子β来实现。但GAUTSCHI等[48]的研究观察到创伤性脑损伤组患者的脑脊液对成骨细胞的增殖率显著高于无创伤性脑损伤组和对照组患者，虽然研究发现创伤性脑损伤患者的脑脊液具有成骨诱导效应，但具体的成骨诱导因子(如骨形态发生蛋白2，4，7和S100B 在脑脊液中的水平较低)在脑脊液中是否对成骨存在诱导效应尚未确定。
2.3.4   神经生长因子   神经生长因子是一种重要的神经营养因子，促进神经元的生存、分化和生长，并在神经系统的发育、修复和神经退行性疾病中发挥关键作用。但有研究表明， 创伤性脑损伤伴随骨折时神经生长因子水平显著升高，并与加速骨折愈合有关。多项研究探讨了神经生长因子在创伤性脑损伤患者中的表达上调，以及其通过增强受体结合效率和促进骨折修复的作用[49-50]。关于创伤性脑损伤后神经生长因子与骨折愈合关系的研究详细信息见表2。
ZHUANG等[49]调查了40例创伤性脑损伤合并四肢骨折患者中神经生长因子的表达情况，发现创伤性脑损伤合并四肢骨折组的患者神经生长因子水平显著高于其他组。与该研究相似的是，ZHANG等[45]研究了创伤性脑损伤合并锁骨骨折(合并组)患者和单纯锁骨骨折(单纯骨折组)患者的神经生长因子的表达情况，同样发现合并组患者血清中神经生长因子的表达高于单纯骨折组。还有研究人员建立了一系列动物模型来探究创伤性脑损伤后神经生长因子的表达水平及其对骨折愈合的影响。XU等[50]
的研究建立了创伤性脑损伤合并胫骨骨折的兔模型，发现血清中的神经生长因子含量显著增加。类似于XU等[50]的研究，CHEN等[35]建立了创伤性脑损伤合并胫骨骨折的大鼠模型，发现在骨折伴有创伤性脑损伤的情况下，血清中神经生长因子水平显著增加，且第14天时创伤性脑损伤合并骨折组的骨折愈合情况优于单纯骨折组。以上




研究结果提示，神经生长因子水平的升高可能有助于促进骨痂形成并加速骨折愈合。这一发现不仅显示了神经生长因子在骨折愈合中的加速作用，还为进一步阐明骨折愈合机制提供了新的基础和理论依据[51]。
2.4   创伤性脑损伤促进骨折愈合的相关激素   近年的研究表明，在创伤性脑损伤后的骨折愈合过程中，需要对激素进行重新调节，如生长激素及瘦素。因此，可以推测创伤性脑损伤患者的骨折愈合受到神经和激素的共同调控，激素在创伤性脑损伤后的骨折愈合过程中发挥重要作用。创伤性脑损伤后激素变化与骨折愈合的关系见图5。



2.4.1   生长激素   生长激素在生长、细胞修复和代谢调节等生理过程中扮演着至关重要的角色，它不仅直接促进骨骼、肌肉和内脏器官的生长和发育，而且还通过激活肝脏产生胰岛素样生长因子1，间接促进细胞的生长和分化。RAVI等[2]的研究表明，在创伤性脑损伤后，骨痂量增加与生长激素水平的增加呈正相关，特别是在严重的创伤性脑损伤患者中，经过6个月的观察后，创伤性脑损伤合并骨折患者的骨痂量显著增加。此外，KHALLAF等[52]
对162例患有创伤性脑损伤并伴有骨折患者的骨折愈合情况进行了研究，结果显示创伤性脑损伤合并骨折组患者的愈合时间短、骨痂厚度高及愈合率高，且该组的生长激素水平高于单纯骨折组。因此，以上研究提示创伤性脑损伤后生长激素水平的增加有助于增强合并创伤性脑损伤患者的骨折愈合。然而，曾有研究表明，生长激素显著加速闭合性骨折的愈合过程，而在开放性骨折中没有观察到生长激素对骨折愈合时间的显著影响[53]。这表明生长激素对骨折愈合的影响可能因骨折类型而异。因此，需要进一步研究创伤性脑损伤后生长激素对开放性骨折患者的影响，同时血清生长激素与胰岛素生长因子之间协同促进骨折愈合的具体机制也有待进一步研究。表3汇总了关于生长激素在长骨骨折患者中的作用的研究，并揭示了神经激素机制在骨折修复中的潜在作用。




2.4.2   瘦素   瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，对体质量和能量平衡具有重要的调控作用。它被认为是一种饱腹激素，主要通过作用于大脑的食欲中枢来调节食物摄入和能量消耗。但总结以往的研究表明，瘦素对骨折愈合也具有积极的影响，而且瘦素还可能与其他生长因子和激素相互作用，形成复杂的调控网络，通过多种途径影响骨组织的形成和修复。综合分析以往的研究，发现瘦素对骨折愈合具有积极影响。创伤性脑损伤患者血清瘦素水平升高的原因主要有3点，首先高代谢引发游离脂肪酸的动员，其次缺氧状态下脂肪细胞瘦素表达增加，最后骨折部位骨髓释放的含造血细胞物质促进了瘦素在组织中的传递 [54]。YAN等[55]的研究发现创伤性脑损伤患者脑脊液中的瘦素浓度增加，结合血清中生长激素和胰岛素样生长因子1的升高，可能是导致骨折愈合加速的主要原因。WANG等[56]的研究将72只有股骨骨折的雄性 SD 大鼠分为接受生理盐水和瘦素治疗的2组，结果显示在第8周时瘦素组的大鼠骨折愈合速度明显快于生理盐水组。GARBE等[57]的研究比较了野生型小鼠和ob/ob小鼠(缺乏功能性瘦素的实验室小鼠)的骨折愈合情况，结果发现缺乏瘦素会干扰小鼠的骨折愈合。GRAEF等[58]和SEEMANN等[59]对骨折合并创伤性脑损伤的ob/ob小鼠进行了研究，发现在骨折愈合过程中，这些小鼠的骨痂形成受损，且骨不连率增加。以上研究强调了瘦素在创伤性脑损伤后骨痂形成及骨折愈合中的关键作用，创伤性脑损伤后血脑屏障破裂可能使瘦素进入脑脊液，从而促进骨愈合。
2.5   创伤性脑损伤促进骨折愈合的可能神经机制   
2.5.1   降钙素基因相关肽   降钙素基因相关肽是一种有效的血管扩张剂，并且还可以在生理和病理条件下为伤口愈合提供保护机制。很早就有研究表明，创伤性脑损伤后大鼠骨痂中的降钙素基因相关肽有显著性改变[60]。降钙素基因相关肽通过促进成骨细胞中环腺苷单磷酸和胰岛素样生长因子1的生成，同时可以抑制促破骨细胞生成的促炎因子肿瘤坏死因子α的生成 [61]。因此，降钙素基因相关肽通过调节骨细胞活动、影响炎症反应并与神经系统相互作用来影响骨折愈合过程 [62]。APPELT等[63]研究的野生型小鼠在股骨骨折期间显示出降钙素基因相关肽水平增加，而α-降钙素基因相关肽缺陷小鼠出现成骨细胞减少，骨愈合受损。降钙素基因相关肽诱导与骨化、骨重塑和脂肪生成相关的基因表达，揭示了α-降钙素基因相关肽在促进骨再生中的关键作用。XU等[50]研究了兔模型的脑脊液中和血清中降钙素基因相关肽表达情况，结果显示创伤性脑损伤合并骨折导致血清中降钙素基因相关肽水平显著增加，SONG等[64]分析了SD大鼠模型中海马降钙素基因相关肽的表达情况，并发现创伤性脑损伤合并骨折组中降钙素基因相关肽表达增加。但也有研究表明降钙素基因相关肽主要集中在骨折愈合的早、中期表达[65]。降钙素基因相关肽在创伤性脑损伤合并骨折患者中，通过促进细胞趋化、增殖和分化，加速了骨折的早期和中期愈合。然而，随着时间的推移，降钙素基因相关肽在愈合晚期的表达可能发生变化，这反映了其动态调控作用。因此，降钙素基因相关肽在骨折修复和再生中发挥了重要作用，但尚需进一步研究其晚期表达变化及影响，以全面理解其调控机制。
2.5.2   交感神经   NIEDERMAIR等[66]的研究探讨了交感神经在骨折愈合中的作用，他们的实验证明交感神经的损伤不仅降低了小鼠的运动能力，还影响了骨痂的重塑过程，这表明神经元通路在骨折愈合中扮演着至关重要的角色。还有研究人员发现创伤性脑损伤后交感神经张力增高，交感神经的兴奋状态可以促使肾上腺素的释放，从而加速骨折愈合。创伤性脑损伤诱导的肾上腺素信号过敏促使骨髓造血干细胞增殖，并向抗炎髓系细胞转变，β3-和β2-肾上腺素受体激动剂协同促进M2巨噬细胞在骨痂中的浸润[67]。不仅肾上腺素受体在创伤性脑损伤后的骨痂形成中发挥了积极作用，肾上腺素能受体也同样对骨痂形成有显著的促进效果。JAHN等[43]的研究发现，在接受去甲肾上腺素治疗的患者中，骨痂形成情况得到了明显改善，β2肾上腺素能受体可能是促进骨愈合的潜在治疗靶点。随着深入了解神经系统对骨折愈合的调控机制，可以更有针对性地干预这些机制，以促进更快、更有效的骨折愈合。
2.6   创伤性脑损伤促进骨折愈合的可能其他机制   
2.6.1   非编码RNA   神经干细胞在创伤性脑损伤后释放出外泌体，外泌体中所含的非编码RNA参与了骨折愈合过程，并在间充质干细胞的成骨分化、破骨细胞的骨吸收和血管生成等方面发挥调控作用[68-69]。LIN等[70]的研究发现创伤性脑损伤患者循环外分泌体中富含miR-21-5p，而这些富含miR-21-5p的创伤性脑损伤-外泌体可以通过调节SMAD7信号通路促进成骨细胞分化和骨重塑，有助于骨折愈合。HAN等[71]的研究发现，与单纯骨折患者相比，创伤性脑损伤合并骨折患者的血浆和骨痂中SPP1的mRNA和蛋白水平升高，这种上升趋势可能是由于miR-433表达下调所致。创伤性脑损伤诱导的SPP1表达增加可能增强了骨折患者的骨痂形成，但未改变骨折愈合时间。此外，创伤性脑损伤也还影响了其他miRNA如miR-92a-3p，miR-16-5p和miR-26a-5p的表达水平，这些miRNA参与调节骨折愈合过程中成骨细胞的分化[72-74]。例如，研究表明miR-16-5p在创伤性脑损伤患者中表达下调，这一变化与成骨细胞增殖的促进和凋亡的抑制相关，从而加速了骨折愈合过程。miR-16-5p通过直接靶向Bcl-2和Cyclin-D1，负向调节这些基因的表达，进而影响成骨细胞的活动[73]。长链非编码RNA在创伤性脑损伤后的骨折愈合过程中也发挥着关键作用，调节多种细胞的变化，包括嗜碱性粒细胞、CD8+T效应记忆细胞、幼稚B细胞和B细胞的下调，以及微血管内皮细胞的上调。血管内皮细胞与成骨细胞之间通过分泌的细胞因子和信号分子(如转化生长因子β、骨形态发生蛋白和白细胞介素6)进行沟通，这些信号分子能够调节成骨细胞的增殖和分化，进而支持骨代谢和修复 [75]。因此，长链非编码RNA可能通过影响成骨细胞的增殖、分化和功能，以及调节骨折愈合过程中的炎症反应和免疫细胞的活性，从而在创伤性脑损伤加速骨折愈合中发挥作用[76]。
2.6.2   干细胞   创伤性脑损伤不仅是神经系统的重大损伤事件，同时也能引发全身范围的复杂病理生理反应。有研究发现，在建立的创伤性脑损伤大鼠模型上会监测出脑电信号的异常[77]，此时干细胞通过调节免疫系统、内分泌系统以及炎症反应，显著促进了受损组织的修复和再生。AHMED等[78]的研究发现，在创伤性脑损伤后，原本处于休眠状态的干细胞可以在受损区域重新活化并开始增殖。这些干细胞不仅具备多能性，还能够分化为成骨细胞，直接参与骨折部位的修复过程，显著加速骨组织的再生与愈合。类似地，KRUMINA等[79]和LEI等[80]通过在SD大鼠上的实验进一步证实了骨髓间充质干细胞的重要作用，实验结果表明，骨髓间充质干细胞移植能够显著促进骨缘的巩固、骨痂的形成，且有助于新生骨小梁的增大和成熟。LIU等[81]在创伤性脑损伤合并骨折的小鼠模型中观察到，SDF-1和CXCR4信使RNA的表达水平显著增加。这一现象表明SDF-1/CXCR4轴在骨折修复过程中发挥了重要作用，见图6。当SDF-1的表达被抑制时，新骨的形成过程会受到明显阻碍。进一步研究还发现，创伤性脑损伤诱导的缺氧状态能够通过增加低氧诱导因子1α的分泌，间接促进SDF-1等分子对间充质干细胞的调控，增强骨髓间充质干细胞向缺血缺氧区域迁移的能力。XUE等[82]的研究指出，这一过程不仅有助于骨折愈合，还对组织缺氧后的再生修复提供了理论依据。这些发现为干细胞疗法在临床骨折修复中的应用提供了坚实的实验依据。SDF-1/CXCR4轴被认为是创伤性脑损伤后骨折愈合中非常关键的信号通路，它不仅调节着干细胞的趋化性，还对骨组织的再生具有深




远的影响。在研究骨折愈合相关信号通路的过程中，有研究者发现骨髓间充质干细胞衍生的外泌体能够通过激活骨形态发生蛋白2/Smad1/RUNX2信号通路来促进成骨细胞的生成，该信号通路在骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化中发挥关键作用。使用骨形态发生蛋白2抑制剂(如noggin和LDN193189)时，骨髓间充质干细胞衍生外泌体对Smad1和RUNX2蛋白表达的促进效应显著降低，进一步验证了骨髓间充质干细胞衍生外泌体通过骨形态发生蛋白2/Smad1/RUNX2信号通路激活成骨分化。此外，该外泌体显著增加了骨折部位的血管分支数量，提升了低氧诱导因子1α和血管内皮生长因子的表达水平，表明骨髓间充质干细胞衍生外泌体促进了骨折部位的血管生成，从而有助于骨修复[83]。尽管当前的研究已经提供了初步证据，显示干细胞在创伤性脑损伤后的骨折愈合中起到了积极作用，但未来还需要更多的深入研究来揭示创伤性脑损伤与骨折愈合之间复杂的相互作用机制。

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创伤性脑损伤是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，尤其在交通事故、跌倒和暴力事件中常见。同时，骨折延迟愈合和不愈合依然是临床上的难题，极大影响患者的康复与生活质量[1]。临床观察发现，创伤性脑损伤患者的骨折愈合速度显著快于无脑损伤的患者，这一现象引发了研究者的广泛关注。大量的证据表明，这种加速效应可能涉及多个生物学机制，包括细胞因子、激素及神经等调控作用[2-5]。尽管已有研究尝试探讨创伤性脑损伤促进骨折愈合的机制，但对其复杂生物学过程的理解仍然有限，特别是在不同类型骨折和创伤性脑损伤程度下的作用机制尚不清晰。随着创伤事件增多和人口老龄化加剧，深入理解创伤性脑损伤与骨折愈合之间的关系具有重要的临床意义。目前，关于创伤性脑损伤促进骨痂形成和影响骨折愈合的潜在机制又出现了很多新的研究。文章的创新点在于系统总结创伤性脑损伤加速骨折愈合的多重机制，包括细胞因子、干细胞及神经调控等，特别关注不同创伤性脑损伤程度和骨折类型的影响。相较于已发表的综述文章，文章不仅总结了现有研究，还强调了创伤性脑损伤在不同条件下对骨折愈合的差异性影响，并探讨了这些机制在临床治疗中的应用前景，旨在为未来开发创新性治疗方案提供理论依据，改善创伤性脑损伤合并骨折患者的预后。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1   资料和方法   Data and methods
1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2024年10月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   文献检索范围为2013年1月至2024年10月，个别文献追溯至20年前。为构建研究的时间轴，检索时限进一步回溯至20世纪60年代。
1.1.3   检索数据库   中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library 数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词：“创伤性脑损伤，骨痂，骨折愈合，炎症反应，细胞因子，激素，神经肽，基因，干细胞”；英文检索词：“traumatic brain injury，callus，fracture healing，inflammatory response，cytokines，hormones，neuropeptides，genes，stem cells”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述和荟萃分析。
1.1.6   检索策略   见图1。
1.1.7   检索文献量   最终纳入文献83篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①关于创伤性脑损伤与骨折愈合关系的相关文献；②关于创伤性脑损伤病理生理过程的相关文献；③骨折愈合生理过程的相关文献；④有可靠论据论点的相关文献：基于严格统计分析、验证性强且推理逻辑严密的研究，确保结果可信和可重复。



1.2.2   排除标准   ①重复性研究；②缺乏可靠论据论点的文章：未经过充分数据验证、推理逻辑不严谨或样本量过小、统计显著性不足的研究将被排除在外。
1.3   资料提取与文献质量评价   共检索到相关文献3 356篇，见图2，排除因研究目的与此文无关和重复的文献，最终符合纳入标准的 83篇文献进行分析、归纳和总结。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   近年来，许多研究者在探索创伤性脑损伤与骨折愈合之间的关系方面做出了重要贡献。研究表明，创伤性脑损伤能够通过多种途径加速骨折愈合，包括细胞因子、激素、神经调控以及干细胞等多重调节机制。然而，尽管这些发现令人鼓舞，但现有研究仍存在一些问题和局限。例如，创伤性脑损伤对骨折愈合的影响机制尚未完全阐明，特别是在不同程度的脑损伤、不同创伤后时间点及不同骨折类型的背景下，机制的差异性尚需进一步研究。此外，目前的研究多集中于个别体液因子或单一途径，缺乏系统性的研究来整合和全面理解创伤性脑损伤对骨折愈合的影响。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章在既往研究的基础上，系统总结了创伤性脑损伤对骨折愈合影响的多重生物学机制，包括细胞因子、干细胞、神经调控等方面的最新研究进展。与以往的综述不同，文章特别关注不同程度的脑损伤、不同时间节点以及不同类型骨折的研究结果，试图揭示这些因素如何影响创伤性脑损伤对骨折愈合的作用。同时，文章还探讨了潜在的治疗应用前景，如靶向体液因子的药物疗法、干细胞疗法和神经调控疗法。这些内容为未来研究提供了新的视角，并为临床治疗的创新性解决方案提供了参考。
3.3   综述的局限性   尽管文章系统总结了创伤性脑损伤促进骨折愈合的多种机制，但仍存在一定的局限性。首先，缺乏大规模随机对照试验限制了结果的外推性，无法确保其在广泛患者中的适用性；其次，创伤性脑损伤的复杂性和异质性使得现有研究难以涵盖所有临床情况，影响结论的一致性；第三，单一途径的研究忽视了多重机制间的相互作用，降低了对创伤性脑损伤促进骨折愈合机制的全面理解；此外，不同骨折类型的研究不足限制了临床医生在处理各种骨折时的应用广度；最后，片面的机制理解可能导致治疗方案在不同阶段中的不完整性，影响长期疗效。因此，未来需要更系统的研究来提升临床实用性。
3.4   综述的重要意义   文章对于理解创伤性脑损伤对骨折愈合的影响具有重要意义，它总结了当前领域的研究进展，揭示了创伤性脑损伤通过多种生物学机制加速骨折愈合的潜在机制。但在未来研究中，研究者们需要深入探索创伤性脑损伤对不同类型骨折愈合的具体影响机制，目前的研究多集中在个别体液因子或单一途径，而不同骨折类型(如闭合性骨折与开放性骨折)的愈合过程可能涉及不同的生物学机制。未来的研究可以设计多中心、大样本的随机对照试验，以比较创伤性脑损伤对不同类型骨折愈合的影响，并探索其背后的分子机制。尽管已有研究表明创伤性脑损伤后生长激素和瘦素等激素水平的变化与骨折愈合加速有关，但这些激素如何与骨折愈合过程中的其他因素(如细胞因子及神经肽)相互作用尚不清楚。未来的研究可以利用动物模型和临床样本，通过多组学分析(如蛋白质组学及代谢组学)来揭示这些激素与骨折愈合过程中其他因素的相互作用网络。此外，研究干细胞疗法在创伤性脑损伤后骨折愈合中的应用，优化细胞类型、移植时机和剂量，通过体外实验和动物模型来筛选最佳的干细胞类型，并确定最佳的移植方案。最后，探索创伤性脑损伤后非编码RNA如何调控骨折愈合的分子途径。通过这些具体的研究方向和方法，可以更深入地探索创伤性脑损伤促进骨折愈合的机制，并为开发创新性的治疗方案提供了理论基础，可能有助于改善创伤性脑损伤合并骨折患者的预后和生活质量。最后，文章强调了多学科协作的重要性，结合神经科学、骨科和免疫学等领域的知识，为未来研究和临床应用的突破奠定了基础。
3.5   课题组专家的意见和建议   课题专家组建议未来研究应侧重于开展多中心、大样本的随机对照试验，以增强结果的普适性。同时，通过蛋白质组学和代谢组学等多组学方法，深入探究创伤性脑损伤后激素与骨折愈合的相互作用。优化干细胞疗法，筛选最佳细胞类型和移植方案，同时关注非编码RNA在骨折愈合中的作用。长期跟踪研究将有助于评估创伤性脑损伤对骨折愈合质量的长期影响。此外，多学科协作和针对临床实用性的研究将促进研究成果向实际治疗方案的转化，最终改善创伤性脑损伤合并骨折患者的预后和生活质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文章深入探讨了创伤性脑外伤对骨折愈合的促进作用及其复杂机制。文章通过系统回顾2013年至2024年间的61篇文献，揭示了创伤性脑外伤后细胞因子、激素、神经肽和干细胞等多重因素如何协同作用，加速骨痂形成和骨折愈合。这些发现不仅增进了对创伤性脑外伤与骨折愈合关系的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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