淋巴瘤自体造血干细胞移植中苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(BeEAM)预处理方案的安全性

doi:10.12307/2023.623

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (19): 2975-2979.doi: 10.12307/2023.623

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淋巴瘤自体造血干细胞移植中苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(BeEAM)预处理方案的安全性

孔黛，王新凯，裴晓杭，连成，牛晓娜，白炎亮，牛俊伟，朱尊民，刘忠文

河南省人民医院血液科，郑州大学人民医院，河南省郑州市 450000

收稿日期:2022-06-15 接受日期:2022-08-08 出版日期:2023-07-08 发布日期:2022-11-28
通讯作者: 刘忠文，博士，主任医师，河南省人民医院血液科，郑州大学人民医院，河南省郑州市 450000
作者简介:孔黛，女，1987年生，河南省商丘市人，汉族，2012年郑州大学毕业，硕士，主治医师，主要从事恶性血液病诊治及造血干细胞移植研究。
基金资助:
河南省医学科技攻关计划省部共建项目(SBGJ202102041)，项目负责人：刘忠文

Safety of bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan (BeEAM) as preconditioning in autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with lymphomas

Kong Dai, Wang Xinkai, Pei Xiaohang, Lian Cheng, Niu Xiaona, Bai Yanliang, Niu Junwei, Zhu Zunmin, Liu Zhongwen

Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China

Received:2022-06-15 Accepted:2022-08-08 Online:2023-07-08 Published:2022-11-28
Contact: Liu Zhongwen, MD, Chief physician, Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
About author:Kong Dai, Master, Attending physician, Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
Supported by:
Joint Project of Henan Provincial Medical Science and Technology Project, No. SBGJ202102041 (to LZW)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

自体造血干细胞移植：指患者本人的造血干细胞移植。它多用于某些血液系统疾病、实体瘤或者是自身免疫性疾病的治疗，血液系统疾病有高危淋巴瘤、难治复发淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。相对异基因造血干细胞移植来说，自体造血干细胞移植风险更小，并发症更少，但对于恶性肿瘤来说，它的弊端在于复发率更高。
预处理：在造血干细胞回输之前对患者进行大剂量化疗和/或放疗及免疫抑制治疗，以进一步清除患者体内肿瘤细胞，为造血干细胞回输做准备。理想的预处理方案应该既能最大程度杀伤肿瘤细胞，又尽可能减低预处理相关毒性。目前为止，淋巴瘤自体造血干细胞移植并没有标准方案。

背景：近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用显著提高了恶性淋巴瘤患者的近期疗效和长期生存，但自体造血干细胞移植在恶性淋巴瘤整体治疗中仍然具有重要的地位。在自体造血干细胞移植的整个过程中非常重要的一个环节就是预处理，但目前尚无标准的预处理方案。
目的：探讨苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(BeEAM)预处理方案用于淋巴瘤自体造血干细胞移植的安全性、有效性。
方法：选择2021-07-05/2022-05-31于河南省人民医院血液科行BeEAM预处理方案自体造血干细胞移植的11例淋巴瘤患者纳入研究，对患者的临床特征、预处理相关非血液学毒性、造血重建进行分析。
结果与结论：①BeEAM预处理方案的非血液学毒性主要为口腔黏膜炎、腹泻、粒缺期发热，发生率分别为72.7%，63.6%，90.9%；②中性粒细胞植入中位时间9(8-11) d，血小板植入中位时间10(7-16) d；③BeEAM预处理方案用于淋巴瘤自体造血干细胞移植，非血液学毒性可控，造血重建顺利，100 d 移植相关死亡率为0% ，截至随访期末移植相关死亡率为0%，显示出良好的疗效和安全性。中国临床试验注册中心：注册号ChiCTR2100048295。
https://orcid.org/0000-0002-9345-7098 (孔黛)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 霍奇金淋巴瘤, 非霍奇金淋巴瘤, 自体造血干细胞移植, 预处理方案, 非血液学毒性, 造血重建

Abstract: BACKGROUND: In recent years, the application of new drugs such as monoclonal antibodies, small molecule targeted drugs and immunotherapy has significantly improved the short-term efficacy and long-term survival of patients with malignant lymphoma, but autologous hematopoietic stem cell transplantation still plays an important role in the overall treatment of malignant lymphoma. Preconditioning is a very important step in the whole process of autologous hematopoietic stem cell transplantation, but there is no standard preconditioning program at present.
OBJECTIVE: To investigate the safety and effectiveness of Bendamustine, Etoposide, Cytarabine (Melphalan) BeEAM as preconditioning in autologous hematopoietic cell transplantation for patients with lymphomas.
METHODS: From July 5, 2021 to May 31, 2022, 11 patients with lymphoma who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation with BeEAM preconditioning regimen in Department of Hematology of Henan Provincial People’s Hospital were enrolled in the study. The clinical characteristics, pretreating-related non-hematologic toxicity, and hematopoietic reconstitution of the patients were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The non-hematological toxicity of BeEAM pretreatment regimen mainly included oral mucositis, diarrhea and fever at granulosa stage, with the incidence of 72.7%, 63.6%, 90.9%, respectively. (2) The median time of neutrophil implantation was 9(8-11) days, and that of platelet implantation was 10(7-16) days. (3) BeEAM pretreatment regimen for autologous hematopoietic stem cell transplantation of lymphoma has controllable non-hematologic toxicity and rapid hematopoietic reconstruction, with transplant-related mortality of 0% at 100 days and transplant-related mortality of 0% at the end of follow-up period, showing good efficacy and safety. Chinese Clinical Trial Registry: identifier No. ChiCTR2100048295.

Key words: Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, autologous hematopoietic stem cell transplantation, preconditioning regimen, non-hematological toxicity, hematopoietic reconstruction

中图分类号:

孔黛, 王新凯, 裴晓杭, 连成, 牛晓娜, 白炎亮, 牛俊伟, 朱尊民, 刘忠文. 淋巴瘤自体造血干细胞移植中苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(BeEAM)预处理方案的安全性[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(19): 2975-2979.

Kong Dai, Wang Xinkai, Pei Xiaohang, Lian Cheng, Niu Xiaona, Bai Yanliang, Niu Junwei, Zhu Zunmin, Liu Zhongwen. Safety of bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan (BeEAM) as preconditioning in autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with lymphomas[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(19): 2975-2979.

图/表（结果） 2

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计前瞻性单臂临床研究，非盲法评估。
1.2 时间及地点 2021-07-05/2022-05-31在河南省人民医院血液科完成。
1.3 对象 2021-07-05/2022-05-31选择河南省人民医院血液科临床试验“BeEAM(苯达莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑)方案用于淋巴瘤自体移植前预处理的临床研究”(中国临床试验注册中心：注册号ChiCTR2100048295)入组的11例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤1例，非霍奇金淋巴瘤10例，采用2016年WHO淋巴组织肿瘤分类标准。所有患者均经组织病理学、免疫组织化学、骨髓流式细胞学及T细胞受体基因重排/免疫球蛋白重链基因重排(TCR/IGH)确诊，PET-CT进行分期及疗效评估。
该临床研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和河南省人民医院对研究的相关伦理要求[(2021)伦审第(75)号]。所有患者均签署化疗知情同意书，充分知情可能发生的并发症和风险，同意在治疗中根据病情对预定的治疗方案做出调整。
纳入标准：①年龄18-65岁；②东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况0-1分、预计生存期超过3个月；③经研究者判断符合自体造血干细胞移植适应证：适用于具有不良预后因素的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的一线诱导化疗后的巩固治疗，也适用于复发后对化疗敏感非霍奇金淋巴瘤的挽救治疗，以及对化疗敏感的复发或原发难治的霍奇金淋巴瘤的挽救治疗；④主要器官功能正常。
排除标准：①无法收集CD34+细胞数量≥2×106/kg 的患者；②有中枢神经系统侵犯的淋巴瘤患者；③已知乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)感染者(HBV感染指HBsAg阳性且HBV-DNA可测)；以及其他获得性、先天性免疫缺陷疾病受试者，包括但不限于艾滋病病毒感染者；④移植前30 d内存在需要全身抗生素、抗真菌药物、抗病毒治疗的严重活动性感染性疾病。
1.4 方法
1.4.1 移植前治疗方案 11例患者具体治疗方案见表1[3]。淋巴瘤中枢侵袭危险因素评分(CNS-IPI)高危组或BCL-2及C-MYC双表达或C-MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的“双打击”“三打击”的弥漫大B细胞淋巴瘤预防性鞘内注射4次，脑脊液检测无异常。三联鞘内注射用药：甲氨蝶呤15 mg、阿糖胞苷50 mg、地塞米松5 mg，缓慢推注10 min。
1.4.2 自体造血干细胞动员和采集自体造血干细胞动员均采用常规化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子方案。化疗主要包括DHAP(地塞米松40 mg/d，d1-4；顺铂100 mg/m2，24 h连续输注，d1；阿糖胞苷2 g/m2，1次/12 h，d2)、CA(环磷酰胺3 g/m2，d1；阿糖胞苷2 g/m2，1次/12 h，d2)、GDP(吉西他滨1 g/m2，d1，d8；顺铂75 mg/m2，d1；地塞米松40 mg，d1-4)方案。重组人粒细胞集落刺激因子剂量为5-10 μg/kg皮下注射(每日总剂量分2次应用，1次/12 h)，采集目标CD34+细胞≥2×106/kg[4]。
1.4.3 预处理方案 BeEAM方案：苯达莫司汀160 mg/(m2•d)，-8 d，-7 d；依托泊苷100 mg/(m2•d)，-6 d至-3 d；阿糖胞苷300 mg/m2，1次/12 h，-6 d至-3 d；美法仑140 mg/(m2•d)，-2 d。

1.4.4 安全性评估所有非血液学毒性的分级均依照CTCAE v3.0版[5]。

1.4.5 疗效评价标准及造血重建评估标准采用国际淋巴瘤疗效标准进行疗效评价[6]。连续3 d中性粒细胞计数≥0.5×109 L-1的第1天定义为中性粒细胞植活日期；连续7 d不输注血小板且血小板计数≥20×109 L-1的第1天定义为血小板植活日期。
1.4.6 自体造血干细胞移植后维持治疗弥漫大B细胞淋巴瘤以来那度胺维持至自体移植后12个月；套细胞淋巴瘤以利妥昔单抗维持至自体移植后12个月；外周T细胞淋巴瘤以西达本胺维持至自体移植后12个月；霍奇金淋巴瘤患者未行维持治疗。
1.4.7 随访所有患者以门诊或住院形式进行随访，随访截止至2022-07-15，中位随访9(1.5-12.5)个月。无进展生存期定义为从自体造血干细胞回输到疾病进展、复发、死亡或最后1次随访的时间。总生存期是指从自体造血干细胞回输开始至因任何原因引起死亡的时间(失访患者为最后1次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。
1.5 主要观察指标 ①预处理方案相关非血液学毒性，包括口腔黏膜炎、腹泻、发热、肝功能(以谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素进行评估)、肾功能(以肌酐、血尿、蛋白尿进行评估)、心脏功能(以肌酸激酶同工酶进行评估)，观察时间窗为入组直至自体造血干细胞移植后30 d，其中肝脏、肾脏、心脏功能每周评估1次，在出现相应脏器功能损害时增加相关检测；②中性粒细胞植活中位时间、血小板植活中位时间。
1.6 统计学分析以中位数(范围)进行描述。文章统计学方法已经通过河南省人民医院统计学专家审核。

讨论

在近几十年的发展中，预处理方案也出现了多样化，但到目前为止，淋巴瘤自体移植预处理方案的选择均是各中心经验性选择，并没有标准方案[7]。卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑(BEAM方案)自20世纪80年代以来，是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者进行自体造血干细胞移植的最常用方案之一[8]，在霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等病理亚型中也体现出了降低移植相关死亡率、延长无进展生存期和总生存期的优势[9]。但BEAM方案在安全性方面存在重大缺陷，有研究结果显示，卡莫司汀相关肺毒性发生率为16%-64%，并且呈剂量相关性；影像学方面，卡莫司汀相关间质性肺炎发生率为2%-23%[10-12]。许多研究尝试用新的药物取代卡莫司汀，其中苯达莫司汀组成的BeEAM方案显示出了良好的安全性和疗效[1]。
VISANI等[13-14]在43例难治/复发淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤15例，非霍奇金淋巴瘤28例)的研究中首次建立了BeEAM方案，移植相关死亡率为0%，经过41个月的随访，3年无进展生存期为72%，中位总生存期未达到。另外2项BeEAM方案的研究表明，两三年的无进展生存率和总生存率分别约为70%和85%[15-16]。VISANI等[17]在61例难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者中进行的一项Ⅱ期研究表明，50%的患者在开始BeEAM预处理的自体造血干细胞移植前处于部分缓解或进展期，中位随访10.5个月后，移植相关死亡率为3%，68%的患者仍处于完全缓解。回顾该研究中11例患者，入组时2例部分缓解，1例第2次完全缓解，1例第3次完全缓解，7例第1次完全缓解，截至随访期末移植相关死亡率为0%，11例患者在自体造血干细胞移植后1个月时均处于完全缓解状态，但在3个月随访时例3患者中枢复发，此例患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤非生发中心来源伴C-MYC、BCL-6双打击，初诊时颈椎占位，虽在自体造血干细胞移植前行鞘内注射进行中枢预防，但仍是中枢浸润的高危患者。而目前苯达莫司汀在原发中枢神经系统淋巴瘤中的疗效只有有限的报道，没有药代动力学评价，苯达莫司汀是否可以通过血脑屏障并无定论[18-19]。因此，BeEAM方案可能不太适合中枢神经系统复发风险增加的淋巴瘤患者，如乳腺、睾丸受累、合并大包块、结外受累和高血清乳酸脱氢酶水平等[20]。由于该研究随访时间较短，中位无进展生存期及中位总生存期均未达到。
VISANI等[13]研究中性粒细胞植活中位时间10(8-12) d，血小板植活中位时间13(8-39) d，而作者进行的这项研究中11例患者造血重建顺利，中性粒细胞植活中位时间9(8-11) d，血小板植活中位时间10(7-16) d。研究中造血重建时间似乎更快，考虑这与该研究中回输CD34+细胞中位数较高相关[7.36(2.67-30.83)×106/kg vs. 6(2.4-15.5) ×106/kg]。此外多篇文献对BeEAM与BEAM方案进行对比研究，认为2种方案治疗下的造血重建时间无统计学差异[21-22]。
ISIDORI等[23]对与BeEAM相关的主要研究进行非血液学毒性汇总分析，口腔黏膜炎发生率17%-89%，腹泻发生率10%-53%，肾毒性发生率0%-48%，心脏毒性发生率0%-13%。FRANKIEWICZ等[22]对BeEAM及BEAM的安全性进行对比，在非血液学毒性方面，恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、粒缺期发热、肾损伤、心律失常等均无统计学差异。该研究中观察到的主要非血液学毒性为口腔黏膜炎、腹泻、粒缺期发热(仅1例血培养报出表皮葡萄球菌)，发生率分别为72.7%，63.6%，90.9%；重度口腔黏膜炎(≥3级)发生率为25%，经对症使用促进黏膜修复药物可减轻患者不适症状，而随着造血重建口腔黏膜炎也均痊愈；腹泻多为轻度腹泻，对症处理后临床症状迅速缓解，而粒缺期发热经验性抗感染治疗后也均有效控制；该研究中仅观察到1例一过性1级肾功能损伤，发生率为12.5%，肌酐在后续肾功能复查中恢复正常。CHANTEPIE
等[24]研究中急性肾功能损伤发生率为27.9%，出现中位时间为预处理开始后第6(1-35)天，86%出现肾功能损伤的患者中，肌酐水平在中位时间10(1-77) d内恢复正常。在多因素分析中，移植前慢性肾功能衰竭、苯达莫司汀剂量>
160 mg /m2和年龄> 55岁是急性肾功能损伤的独立预后因素，并建议对于有高危因素的患者，可通过降低苯达莫司汀剂量来降低肾损伤发生风险。
HUESO等[25]在套细胞淋巴瘤中对比了BeEAM与BEAM的治疗效果，BeEAM组3年无进展生存期显著高于BEAM组(84% vs. 63%，P=0.03)。LACHANCE等[26]研究中纳入227例难治/复发非霍奇金淋巴瘤，对比BEAM与BeEAM两组患者，BeEAM组患者在48个月总生存期存在着显著优势(86% vs. 73%，P=0.006)。这提示，在难治/复发的非霍奇金淋巴瘤及套细胞淋巴瘤中选择BeEAM或许更有优势。
综上所述，淋巴瘤患者自体造血干细胞移植应用BeEAM作为预处理方案，长期无进展生存期及总生存期国外文献中报道数据令人满意，但因临床试验(注册号ChiCTR2100048295)属于前期开展阶段，纳入病例数较有限，且随访时间较短，在中国人群中的数据有待进一步扩大样本量并进行跟踪随访，但研究结果提示BeEAM作为预处理方案造血重建迅速，非血液学毒性可控，具有良好的安全性。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

淋巴瘤自体造血干细胞移植中苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(BeEAM)预处理方案的安全性

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