磷酸钙/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥生物力学性能的对照

doi:10.12307/2022.241

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (16): 2461-2466.doi: 10.12307/2022.241

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磷酸钙/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥生物力学性能的对照

李胜凯1，2 ，李涛2，魏超2，时明2

1滨州医学院第一临床医学院，山东省滨州市 256600；2淄博市中心医院，山东省淄博市 255000

收稿日期:2020-11-30 修回日期:2020-12-04 接受日期:2021-01-09 出版日期:2022-06-08 发布日期:2021-10-29
通讯作者: 李涛，博士，博士生导师，教授，淄博市中心医院脊柱外科，山东省淄博市 255000
作者简介:李胜凯，男，1994年生，山东省滨州市人，汉族，滨州医学院在读硕士，主要从事骨科常见疾病诊断和治疗方面的研究

Comparison of biomechanical properties of calcium phosphate/polymethyl methacrylate composite bone cement and polymethyl methacrylate bone cement

Li Shengkai1, 2, Li Tao2, Wei Chao2, Shi Ming2

1The First Clinical Medical College of Binzhou Medical College, Binzhou 256600, Shandong Province, China; 2Zibo Central Hospital, Zibo 255000, Shandong Province, China

Received:2020-11-30 Revised:2020-12-04 Accepted:2021-01-09 Online:2022-06-08 Published:2021-10-29
Contact: Li Tao, MD, Doctoral supervisor, Professor, Zibo Central Hospital, Zibo 255000, Shandong Province, China
About author:Li Shengkai, Master candidate, The First Clinical Medical College of Binzhou Medical College, Binzhou 256600, Shandong Province, China; Zibo Central Hospital, Zibo 255000, Shandong Province, China

摘要/Abstract

摘要： 文题释义：
磷酸钙/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥：聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥过高的抗压强度和弹性模量可增加椎体强化术后邻近椎体骨折等风险；磷酸钙骨水泥除具有引导成骨和促进骨性结合的特点外，更具有高孔隙率及低弹性模量等优点，但其黏附性和强度相对较差，两者均非临床理想的骨水泥。磷酸钙复合聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥在保留了聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥良好的可操控性及力学和结构特性的同时，可降低其弹性模量。
聚氨酯硬质泡沫模型：根据ASTM F-1839-08标准，该模型具有相近的孔径含量和较低的密度，在形态上具有与椎体骨小梁相似的结构特征，并且在机械压缩实验中具有与松质骨相近的力学性能，可用作骨质疏松骨模型。

背景：聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)是椎体强化运用最多的骨水泥，但目前仍存在弹性模量过大等缺陷。针对如何降低其弹性模量进行骨水泥体外力学测试，对于指导临床具有一定的意义。
目的：检测PMMA骨水泥及其添加自固化磷酸钙人工骨后复合骨水泥的抗压强度，评价添加磷酸钙人工骨对PMMA骨水泥弹性模量的影响。
方法：将磷酸钙人工骨(0，4，8 g)、PMMA(26 g)加入液相单体，分别制备PMMA(100%)、磷酸钙/PMMA(87%)、磷酸钙/PMMA(76%)骨水泥，分别注入人松质骨标准实验模块内，制备骨质疏松模型，通过标准压缩实验测定各模型的极限抗压强度和弹性模量。将PMMA(100%)、磷酸钙/PMMA(87%)、磷酸钙/PMMA(76%)骨水泥制备成圆柱形的标准骨水泥试件，确定最高固化温度和每个样品达到最高固化温度所需的时间，通过标准压缩实验测定各模型的极限抗压强度和弹性模量。
结果与结论：①在骨水泥标准试件模型中，磷酸钙/PMMA(87%)组、磷酸钙/PMMA(76%)组的最大抗压缩强度及弹性模量均低于PMMA(100%)组(P < 0.05)，磷酸钙/PMMA(76%)组的抗压强度低于磷酸钙/PMMA(87%)(P < 0.05)；磷酸钙/PMMA复合骨水泥的最高固化温度较PMMA骨水泥降低，凝固时间无明显变化。②在骨质疏松模型中，磷酸钙/PMMA(87%)组、磷酸钙/PMMA(76%)组的最大抗压强度均低于PMMA(100%)组(P < 0.05)，磷酸钙/PMMA(76%)组的弹性模量低于磷酸钙/PMMA(87%)组(P < 0.05)。③结果表明，在PMMA骨水泥中添加磷酸钙可降低弹性模量；在一定范围内，磷酸钙/PMMA复合骨水泥较PMMA骨水泥具有更好的力学和结构特性，且可操控性无明显变化，可用于椎体强化。

https://orcid.org/0000-0002-2810-6400 (李胜凯)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 骨水泥, 生物力学, 椎体成形, 聚甲基丙烯酸甲酯, 自固化磷酸钙人工骨, 聚氨酯硬质泡沫

Abstract: BACKGROUND: Polymethyl methacrylate (PMMA) is the most widely used bone cement in vertebral body reinforcement, but it still has some defects such as excessive elastic modulus. The in vitro mechanical test of bone cement for how to reduce its elastic modulus has a certain significance for guiding clinical practice.
OBJECTIVE: To measure compressive strength of PMMA bone cement and its composite bone cement after adding self-solidifying calcium phosphate artificial bone, and evaluate the effect of adding calcium phosphate artificial bone on the elastic modulus of PMMA bone cement.
METHODS: PMMA (100%), calcium phosphate/PMMA (87%) and calcium phosphate/PMMA (76%) bone cement were prepared by adding calcium phosphate artificial bone (0, 4, 8 g) and PMMA (26 g) to liquid phase monomer, respectively, and injected into the standard experimental module of human cancellous bone to prepare human osteoporosis model. The ultimate compressive strength and elastic modulus of each model were measured by standard compression test. PMMA (100%), calcium phosphate/PMMA (87%) and calcium phosphate/PMMA (76%) bone cement were prepared into cylindrical standard bone cement specimens; the highest curing temperature and the time required for each sample to reach the highest curing temperature were determined; and the ultimate compressive strength and elastic modulus of each model were measured by standard compression test.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) In the bone cement standard specimen model, the maximum compressive strength and elastic modulus of calcium phosphate/PMMA (87%) group and calcium phosphate/PMMA (76%) group were lower than those of PMMA (100%) group (P < 0.05), and the compressive strength of calcium phosphate/PMMA (76%) group was lower than that of calcium phosphate/PMMA (87%) (P < 0.05). The maximum curing temperature of calcium phosphate/PMMA composite bone cement was lower than that of PMMA bone cement, and there was no significant change in solidification time. (2) In the osteoporosis model, the maximum compressive strength of calcium phosphate/PMMA (87%) group and calcium phosphate/PMMA (76%) group was lower than that of PMMA (100%) group (P < 0.05); and the elastic modulus of calcium phosphate/PMMA (76%) group was lower than that of calcium phosphate/PMMA (87%) group (P < 0.05). (3) The results show that adding calcium phosphate to PMMA bone cement can reduce the elastic modulus. In a certain range, calcium phosphate/PMMA composite bone cement has better mechanical and structural properties than PMMA bone cement, and there is no obvious change in controllability, so it can be used for vertebral body reinforcement.

Key words: bone cement, biomechanics, vertebroplasty, polymethyl methacrylate, self-curing calcium phosphate artificial bone, polyurethane rigid foam

中图分类号:

李胜凯, 李涛, 魏超, 时明. 磷酸钙/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥生物力学性能的对照[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(16): 2461-2466.

Li Shengkai, Li Tao, Wei Chao, Shi Ming. Comparison of biomechanical properties of calcium phosphate/polymethyl methacrylate composite bone cement and polymethyl methacrylate bone cement[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(16): 2461-2466.

图/表（结果） 3

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引言

材料方法

1.1 设计不同材料力学性能的优效性评价，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。
1.2 时间及地点实验于2020年5-9月在山东威高骨科材料有限公司完成。

1.3 材料 OSTEOPAL V脊柱骨水泥与自固化磷酸钙人工骨的材料特点，见表1；脊柱椎体成形工具系统(山东威高骨科材料股份有限公司)；实验仪器设备生物力学机(Instron3365，中国上海)。

SAWBONES模块：采用美国Pacific Research Laboratory公司生产的 Sawbones模块。实验选用5级Sawbones作为模拟人重度骨质疏松模型，外径为180 mm×130 mm×40 mm。5级Sawbone除密度最小外，与生物组织相比具有可控的结构和更大的均匀性等特殊优势。所有聚氨酯泡沫塑料均为块状，尺寸为130 mm×180 mm×40 mm。
1.4 实验方法
1.4.1 骨水泥的制备将自固化磷酸钙人工骨(0，4，8 g)、PMMA (26 g)加入液相单体，匀速搅拌充分后分别得到PMMA(100%)、磷酸钙/PMMA(87%)、磷酸钙/PMMA(76%)骨水泥。
1.4.2 Sawbones骨质疏松模型制备将Sawbones模块分割为长、宽、高为40 mm×40 mm×50 mm的小模块，将模块浸泡在水中将切割过程中的损伤降至最低。在模块正中位置(距离左右两边20 mm，距离上下两边20 mm处)建立骨水泥注入通道，通道深度4 cm。实验前，将模型在37 ℃环境中保存24 h，实验过程中将模型放置在37 ℃的水浴中模拟人体条件，以确保在模拟体温下达到热平衡。研究人员手动保持注射速率恒定，所有骨水泥注射在混合过程初始化后2 min开始。每种模型注入1.5 mL骨水泥，注射速度均为
1.5 mL/min，注射平均时间为1 min。骨水泥是根据制造商的说明进行调配的。注射3种骨水泥后，制成直径8 mm、高13 mm圆柱形的Sawbones模型，每种骨水泥5个模型。所有标本在检测前放置48 h以上。
1.4.3 骨水泥标准试件模型制备根据生产厂商的说明混合骨水泥，将面团状骨水泥放入骨水泥标准试件模具中，制备了15个直径6 mm、高12 mm的圆柱体骨水泥标准试件模型，每种骨水泥5个模型。待骨水泥固化后，对标本进行脱模并仔细检查是否有缺陷，将不理想的样本从研究中移除。从模具中取出样品(24±2) h后，使用砂纸将试件的顶部和底部进行修整，确保样本之间的大小一致。

1.4.4 骨水泥凝固性能测试测试各组骨水泥标准试件的凝固时间及最高温度。使用温度记录仪测定骨水泥的凝固时间及最高凝固温度，时间精度±0.1 s，温度精度±0.5 ℃；将温度感应装置放入模具中固定好，记录环境温度；按照说明混合骨水泥各个组分的物料，粉体和液体刚接触时开始计时，并记录开始时间；混合完成后，将骨水泥填入模具；连续测定温度直至温度开始下降后不久为止，记录最高温度和最高温度对应的时间，见图1。

1.4.5 模型力学测试实验独立测试所有模型，压缩实验是根据ISO 5833标准进行的，通过单轴压缩实验评价骨水泥的力学性能。采用Instron3365型万能试验机对圆柱形骨水泥标准试件及骨质疏松模型进行压缩实验。机器以

2.54 mm/min的压缩速度运行，直到样品失效，见图2，3。

随后根据载荷与变形数据计算抗压强度，并将其机械强度定义为应力-应变曲线上的最大应力值。利用曲线中的线性范围计算弹性模量，取平均值。压缩载荷下的弹性模量
(以MPa为单位)是通过标准应力/应变计算得到的，其中应力为施加的压缩载荷/模型的横截面面积，应变为记录的轴向压缩/样本的初始垂直高度。极限抗压强度与ISO骨水泥标准(ISO 5833：2002，2002)70 MPa进行比较。
1.5 主要观察指标各模型极限抗压强度及压缩载荷下的弹性模量。
1.6 统计学分析采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料用x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，P < 0.05表示差异有显著性意义。采用GraphPad 7.0软件作图。

讨论

骨质疏松症正在成为一种严峻的健康问题，每年在全球范围内造成超过 900万例骨折[8]。骨质疏松性椎体压缩骨折导致腰背痛，活动受限，严重影响患者生活质量。近年来经皮椎体成形及经皮椎体后凸成形的应用提高了骨质疏松性椎体压缩骨折的治疗效果，椎体强化虽不能将椎体刚度恢复到初始值，但它确实稳定了结构，以承受所施加的周期性载荷[9]，可有效缓解疼痛，取得满意的临床疗效。目前主要应用于椎体强化的几种骨填充材料有 PMMA骨水泥、磷酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥、陶瓷骨水泥及复合骨水泥等，各种骨水泥在临床应用中表现出巨大优点的同时也存在诸多不足之处。PMMA目前仍是临床上应用最广泛的骨填充材料，众多学者通过在PMMA中添加生物活性因子[10](如羟基磷灰石颗粒或壳聚糖等)、矿化胶原、血小板凝胶等物质[11]，达到改善其生物活性、孔隙率和骨传导性的目的。
PAHLEVANZADEH等[12]制备了含有钙镁橄榄石和碳纳米管的PMMA改性骨水泥，改善了PMMA骨水泥的生物相容性。BUCHTOVÁ 等[13]将发泡剂(使用硅烷化羟丙基甲基纤维素)添加至磷酸钙骨水泥中来改善其可注射性和黏度。同时也有学者发现，将石墨烯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等加至磷酸钙骨水泥后能有效增强其力学强度，并且可获得良好的生物降解性[14-15]。此外，APARICIO等[16]在磷酸钙骨水泥中加入锶，能增强其骨传导能力。硫酸钙骨水泥应用于治疗疼痛、感染或癌症切除后的骨缺损已有很长的历史。CHEN等[17]将矿化胶原/羟基磷灰石添加入半水硫酸钙中得到的复合骨水泥，具有优良的成骨性能。陶瓷骨水泥是属于比较新颖的骨填充材料，如Cortoss骨水泥等，但同样也具有不可降解的缺点，并且高昂的价格限制了其在临床上的推广应用[18]。目前还没有一种能够满足临床上医生及患者各方面需要的理想骨水泥。
临床上理想的PMMA骨水泥应该是可操作性好、机械强度高的骨水泥，该材料还应具有与自然骨相似的弹性模量和较好的生物相容性，以改善骨折椎体的应力分布和促进骨整合，且对原PMMA骨水泥的可控性影响不大，使其具有实际的临床应用价值。YANG 等[19]通过对复合磷酸钙/PMMA骨水泥进行研究表明，PMMA的添加并不影响磷酸钙骨水泥的特性，随着PMMA含量的逐渐增高，其机械强度性能随之增高，而体内降解速度逐渐减慢，认为磷酸钙/PMMA复合骨水泥是一种具有成骨活性和一定降解能力的生物性骨填充材料。磷酸钙/PMMA复合骨水泥通过椎体强化注入椎体后，磷酸钙骨水泥可随着时间的推移逐渐降解，而无法降解的PMMA成分仍然可发挥支撑椎体改善应力的作用。HOLUB等[20]的研究已经表明，PMMA骨水泥椎体强化后可使骨质疏松椎体的刚度增加高达17%。骨填充材料的高刚度可能会增加术后邻近椎体骨折的风险[21]。与周围的松质骨相比，PMMA表现出过高的刚度(eCement=1 700-3 700 MPa；
ebone=10-900 MPa) [22]。PMMA骨水泥弹性模量的降低一直是一个极具挑战性的问题，是国内外研究的热点。在最近的研究中，将填充材料应用于PMMA中已被认为是克服其局限性的一种潜在的解决方案[23]。BOGER等[24-25]把高黏度的羟丙基甲基纤维加入到PMMA骨水泥中，测得弹性模量
从2 800 MPa降至120 MPa；另外把透明质酸钠加入PMMA中也得到了相似的结果，弹性模量可从1 840 MPa降至
50 MPa。Gutiérrez-Mejía等[26]在标准骨水泥配方中加入20%的聚丙烯酸丁酯/PMMA纳米颗粒时，骨水泥硬度最高可降低31%。López等[27]把12%的蓖麻油加入到骨水泥中，弹性模量从1 500 MPa降至446 MPa，更接近于骨质疏松的椎体。同时，也有学者将生物活性物质(如羟基磷灰石)加入PMMA骨水泥中，改善了生物活性、孔隙率和骨传导性，降低了凝结温度和弹性模量[28-29]。将PMMA与骨矿化胶原蛋白结合，也可达到降低弹性模量的目的[30]。实验通过制备磷酸钙/PMMA复合骨水泥，将PMMA骨水泥弹性模量从(1 514.17±125.49) MPa降至(1 112.69±212.33) MPa，与既往研究相似。磷酸钙/PMMA复合骨水泥理论上改变了单一材料的生物力学性能，具有一定的临床应用潜力。
另外，实验使用固体硬质泡沫模型(SAWBONES#1522-23；美国华盛顿州瓦松市太平洋研究实验室公司)作为生物力学测试材料。根据ASTM F-1839-08标准，该固体硬质泡沫模型具有相近的孔径含量和0.08 g/cm3的密度，并且在机械压缩实验中具有与松质骨相同的力学性能[31]。文献报道，人松质骨的杨氏模量在1.1-9 800 MPa的范围内[32]，而屈服强度在0.6-17.5 MPa的范围内变化[33]。实验使用的0.08 g/cm3聚氨酯泡沫塑料，其杨氏模量和屈服强度的范围为16 MPa和0.6 MPa，是在上述范围之内的。聚氨酯泡沫材料在形态上与椎体骨小梁相似，同时也显示出与骨组织类似的结构特征和压力依赖屈服机制[34]，由于材料密度低，各种硬质聚氨酯泡沫塑料可用作骨质疏松骨模型[35]。实验观测到在骨质疏松模型中，随着磷酸钙添加比例的增加，骨水泥的弹性模量明显降低。
应用于经皮椎体成形和经皮椎体后凸成形或者其他承重骨的骨水泥，需有足够的生物力学强度。临床应用的骨水泥最小抗压强度应为70 MPa[36]，应当注意的是此次实验将
8 g磷酸钙人工骨加入PMMA中制作复合骨水泥，其抗压强度为(61.7±2.36) MPa，不足以满足临床所需的机械支撑强度，这可能与骨水泥液体增加液固比(L/S比)的降低有关。另外，抗压强度随羟基磷灰石成分浓度的增加而降低[37]。实际临床工作中在保证足够的生物力学强度的同时，骨水泥的可操控性依然是一个比较严峻的问题。在整个骨水泥聚合过程中，PMMA骨水泥的聚合反应是自由基反应，温度越高反应也就越快[38]，体内温度下骨水泥凝结速度要比20 ℃左右的体外环境要快得多。此次实验中，磷酸钙/PMMA复合骨水泥与PMMA骨水泥的凝固时间无明显差异，可提供较充足的工作时间。另外，PMMA骨水泥的黏度随着时间的推移而增加，黏度越高骨水泥注入就越困难，而黏度越低骨水泥渗出的风险也就越高[39]。实验通过在PMMA中添加磷酸钙增加了骨水泥体积，可能会得到更好的黏性，需要注意的是应适当调节液固比，因为较低的液固比会明显降低骨水泥的可操控性[40]。此次实验中，磷酸钙/PMMA复合骨水泥较PMMA水泥在未损失其可靠力学强度和可操控性的同时，降低了其弹性模量，可减少邻椎骨折的发生概率。
椎体强化通过注射PMMA实现的椎体稳定，是骨水泥通过骨小梁网络交错的结果，使得压力载荷能够通过骨水泥进行转移。然而这是一种结构性强化，并没有考虑骨的整合再生[41]。也有证据表明，PMMA过高的弹性模量可对周围的骨组织造成应力遮挡，从而诱发骨组织的吸收[42]，同时还可提高破骨细胞活性及促进成骨细胞凋亡[43]。磷酸钙骨水泥的降解可在椎体内形成丰富的孔隙，利于新骨的生长。磷酸钙骨水泥的降解产物羟基磷灰石是天然骨的主要无机成分，使硬化后的骨水泥具有生物相容性和骨诱导活性，首先，羟基磷灰石可以诱导细胞黏附，产生细胞外基质、血清蛋白和生长因子等[44]；然后，羟基磷灰石具有高度的骨诱导活性，可以促进与成骨细胞和局部微环境的相互作用，最终促进新骨的形成[45]。随着时间的推移，磷酸钙骨水泥逐渐被吸收，并被新骨取代[46]。添加羟基磷灰石的活性骨水泥更具有黏附力，在骨组织亲和力和诱导成骨方面明显优于单纯的PMMA[47]。
总之，磷酸钙/PMMA在体外生物力学性能上与PMMA骨水泥相似，但具有更低的弹性模量。磷酸钙/PMMA复合骨水泥具有可接受的机械强度、较好的弹性模量、生物相容性、生物活性和生物降解性，在填充和稳定骨折的椎体的同时可进一步诱导植入区的新骨形成。PMMA骨水泥中添加磷酸钙在临床应用中具有潜在的经皮椎体成形和经皮椎体后凸成形应用前景。该文为生物力学实验，将进一步完善关于磷酸钙/PMMA复合骨水泥骨传导性、生物降解度、生物相容性及相关高级性能的研究，进行体内动物研究及临床试验。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

磷酸钙/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥生物力学性能的对照

Comparison of biomechanical properties of calcium phosphate/polymethyl methacrylate composite bone cement and polymethyl methacrylate bone cement

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