内质网应激与软骨细胞凋亡

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.36.025

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
内质网：内质网是真核细胞重要的细胞器，它是由封闭膜系统以及互相沟通的膜腔而形成的网状结构。内质网膜是与细胞膜结构类似的单位膜，并且常与细胞核的外膜连在一起。内质网按其表面有无核糖体分为光面内质网和糙面内质网两类。
内质网应激：内质网内环境的稳定是实现内质网功能的基本条件，因此内质网具有极强的内稳态体系。但仍然有很多因素可导致内质网功能的内稳态失衡，形成内质网应激。例如缺血再灌注损伤、氧化应激、同型半胱氨酸等化学物质处理、细胞内蛋白质合成过快以至于超过蛋白折叠能力、内质网钙代谢紊乱、卵磷脂合成障碍等多种物理、化学或遗传因素等均可引发内质网应激。

摘要
背景：细胞可以通过未折叠蛋白反应，对自己产生一种保护作用，但如果出现内质网应激的强度很大，或者持续的时间过久，均可能致使细胞的凋亡。故内质网应激与许多疾病有着千丝万缕的关系。
目的：在近年来发表的文献基础上对内质网应激与疾病的关系，以及其可能的作用机制进行综述。
方法：应用计算机由第一作者在PubMed数据库和中国知网数据库，以“Endoplasmic reticulum stress；apoptosis”为英文检索词，以“内质网应激；凋亡”为中文检索词，在1999年1月至2016年10月间共检索到4 883篇相关文献，排除重复研究，共59篇文献符合纳入标准。
结果与结论：目前认为内质网在蛋白质合成和折叠过程起着至关重要的作用，内质网既是蛋白质合成与折叠的场地，又可以保持钙离子的动态平衡，而且也是脂类和固醇合成的重要场所。外界因素的变化可以致使内质网的功能发生紊乱而引发内质网应激，然后出现未折叠蛋白反应。未折叠或错误折叠蛋白在内质网蓄积引发内质网应激，导致细胞内稳态失衡，其主要后果是细胞凋亡，从而对机体组织和器官造成损伤。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-6939-7390(熊飞)

关键词: 组织构建, 软骨细胞, 凋亡, 内质网应激, 未折叠蛋白反应

Abstract:

BACKGROUND: Although the unfolded protein response is a cellular protective response to the endoplasmic reticulum stress, hight-intensity or persistent endoplasmic reticulum stress can still induce cell apoptosis. Therefore, the endoplasmic reticulum stress is closely related to the occurrence and development of various diseases.
OBJECTIVE: To overview the relationship between the endoplasmic reticulum stress and diseases, and the possible mechanisms.
METHODS: The first author retrieved PubMed and CNKI databases by computer for the literature published from January 1999 to October 2016 using the keywords of “endoplasmic reticulum stress, apoptosis” in English and Chinese, respectively. Initially 4 883 relevant articles were searched. After exclusion of the repetitive studies finally 59 eligible articles were enrolled in accordance with the inclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: The endoplasmic reticulum has been shown to play a crucial role in protein synthesis and folding process, as well as in maintenance of Ca2+ homeostasis, and synthesis of lipids and sterols places. Endoplasmic reticulum dysfunction caused by genetic or environmental damage leads to endoplasmic reticulum stress, followed by the unfolded protein response. Unfolded or misfolded proteins accumulate in the endoplasmic reticulum and trigger the endoplasmic reticulum stress, resulting in cellular homeostasis imbalance. The main consequence is apoptosis, thereby causing damage to tissues and organs.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Endoplasmic Reticulum, Chondrocytes, Apoptosis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

熊飞，韦宜山. 内质网应激与软骨细胞凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(36): 5886-5891.

Xiong Fei1, Wei Yi-shan2. Endoplasmic reticulum stress and apoptosis of chondrocytes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(36): 5886-5891.

图/表（结果） 2

2.1 内质网应激与细胞凋亡遗传或环境损伤会引起细胞内钙稳态失衡、氧化应激、营养缺乏、糖基化抑制和蛋白质错误折叠，从而破环内质网功能，内质网应激随之形成^[²^-⁵^]，细胞中会出现未折叠蛋白反应，然后内质网超载反应会随之出现，最后会减少蛋白质的合成，同时蛋白质会出现正确的折叠，应激过度也会启动对应的凋亡分子^[⁶^-⁷^]。

2.1.1 未折叠蛋白反应和细胞凋亡蛋白激酶样内质网激酶(PERK)及转录激活因子6(ATF6)和1型内质网转膜蛋白激酶(IRE-1)，它们是内质网应激的感受蛋白质，能够联结GRP78/BIP构成平稳的复合物，介导未折叠蛋白反应^[⁸^]。当内质网应激没有发生时，它们处于结合的状态，该状态没有活性，当内质网应激发生时，积聚的未折叠蛋白能够让GRP78/BIP从3种跨膜的蛋白上分离开来，转而去连接未折叠蛋白。感受蛋白分离后会被活化并导致未折叠蛋白反应的产生^[³^，⁹^-1⁰^]，未折叠蛋白反应可以庇护由内质网应激所激发的细胞损害，修复细胞功能，有停歇初期的蛋白质组成，内质网的分子伴侣和折叠有关的酶的转录激活和内质网有关降解，为了提高不正确蛋白质折叠的处理，增进内质网对积蓄的蛋白质处置，有利于维护细胞的一般功能和细胞的生存。

PERK、ATF6和IRE-l信号不光是可以发动ERS的生存路线，惨重或长期的内质网应激毁损了内质网的功能时，内质网应激所带领的凋亡的信号线路照样能够被这3个信号通路启动(图2)^[1¹^]，致使细胞产生凋亡，然后去掉受伤的细胞．目前认为，激活CHOP/GADD153基因的转录路线；C-Jun氨基酸末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK) 的激活通路；内质网中Caspase-12被激活。

CHOP/GADD153基因的激活转录：CHOP/ GADD153内质网应激特异的转录因子，CHOP从属于转录因子 CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)家族，经常结合转录因子CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)家族的其他成员，然后会导致二聚体的出现，在一般的情况下，基本不会有CHOP的表达。当出现一个内质网的应激时，通过激活IRE1、PERK和 ATF-6能够产生大量的CHOP。在内质网应激反应的跨膜蛋白IRE1 和ATF-6激活后进入细胞核，连接ERS反应元件，驱动CHOP转录与表达，最后致使凋亡。ATF4在PERK/elF2α的下游，AARE域在CHOP启动子上，ATF4能够与AARE 域联合，随后出现CHOP的表达，在CHOP的表达中PERK与elF2α及其ATF4三者形成的复合物是必不可少的。有研究说明，升高CHOP，将能够对抗细胞凋亡的蛋白物Bcl-2的表达起下降作用^[1²^]，对细胞内的谷胱甘肽的产生有抑制的作用，也对促成反馈性氧中介物(的产生有着抑制的作用，进而发生细胞凋亡。

c-Jun氨基端激酶激活途径：应激条件下，IRE1活化后能够召集C-JUN氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)和肿瘤坏死因子受体有关因子(TRAF2)，肿瘤坏死因子受体有关因子刺激细胞凋亡信号激酶1 (ASK1)，继而发生IRE-1、TRAF2和ASK1构成的三聚体，然后引起C-JUN氨基末端激酶，并诱导细胞凋亡^[1³^-1⁴^]。

Caspase -12的激活：细胞凋亡中内质网的应激的关键分子是caspase-12，只有在内质网应激发生的时候才能被激活，而在线粒体或死亡受体凋亡路线中不被激活^[15]。当内质网产生应激时， caspase-12能够经过以下的路线被激活(表1)。

2.2 经过内质网超载反应诱发的细胞凋亡未折叠蛋白反应发生时，能够明显增加蛋白质精准的折叠，随后正确折叠的蛋白质经过激发核因子κB而诱发内质网超载反应^[¹⁹^]。内质网超载反应是一条比较特别的转导信号路径，当产生内质网的应激时，内质网蓄积了许多的膜结构蛋白，随后激发κB激酶抑制剂(IKK)，通过降解κB抑制剂达到激活核因子κB的目的。核因子κB是一种转录因子，虽然也有研究以为核因子κB激活了超氧化物歧化酶，凋亡抑制剂和Bcl-xL 家族有抗凋亡的功效，但反过来凋亡的基因如肿瘤坏死因子受体有关因子上升，从而导致细胞的凋亡。

2.3 内质网应激介导的细胞凋亡在软骨细胞中的研究正常的软骨细胞中也发生凋亡，一般多位于软骨的表层，但能被检出的很少^[2⁰^]，其是调控软骨生长发育、控制软骨细胞功能、稳定关节内微环境所必需的一种生理过程^[2¹^]。过度凋亡却是有害的，也是引起骨关节炎的一个重要机制^[2²^]。研究发现：骨关节炎中软骨细胞的凋亡大多发生于软骨的表层和中层^[2³^]，深层可能也有，但只是一种猜想。有研究发现骨关节炎的病程越长，程度越重，软骨细胞凋亡的数量也随之升高^[2⁴^]。所以，在骨关节炎的发病中，软骨细胞产生凋亡起着至关重要的作用^[2⁵^]。目前，目前主要是Fas途径和一氧化氮途径^[2⁶^]。Yang等^[2⁷^]研究发现内质网应激相关的软骨细胞凋亡途径可能是独立的凋亡途径。Oliver等^[2⁸^]研究表明，在骨关节炎患者的关节软骨中，GRP78和Bcl-2结合抗凋亡基因表达随之升高^[²⁹^]。软骨细胞中汇集晚期糖基化终末产物会使细胞产生内质网应激，糖基化终末产物与GRP78结合形成复合体，最终导致软骨细胞凋亡，引起骨关节炎的发生^[3⁰^]。提示内质网应激是通过增加软骨细胞的凋亡及抑制细胞外基质的产生来参与骨关节炎的病理过程的。

2.4 内质网应激与骨关节炎骨性关节炎是一组异质性的疾病，有关节软骨破坏，然后破坏会导致关节软骨损伤的关节症状和体征。年龄越大，本病的发生率增高，是在老年人中经常出现的一种关节病。骨关节炎患者晚期的治疗仍以关节置换为主，缺乏有效的防治措施。软骨细胞是关节软骨内独一的细胞组成部分，对关节软骨及软骨基质动态的平衡具有支撑的功用。软骨细胞的状态和软骨基质代谢的平衡，直接影响关节病的产生和变化。在类风湿性关节炎和骨关节炎疾病中有许多的软骨细胞产生凋亡^[31]。有资料表明内质网的应激能够对软骨细胞的分化产生一定的影响，而且也会出现抑制软骨细胞合成功能的情况，异常蛋白的合成会下降，细胞损伤会随之减小。当内质网长期产生应激时，它能够致使软骨中出现细胞凋亡的现象，与Fas的途径和NO的途径引导的细胞凋亡途径不同，它是独立的^[26]，具体机制尚在进一步的研究中。内质网应激可以增加软骨细胞的凋亡并且抑制细胞外基质的产生来参与骨关节炎的病理过程。

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引言

材料方法

讨论

关节软骨中的惟一细胞成分——软骨细胞，起着支持软骨、平衡软骨内细胞外基质的合成与降解作用。并且处于无神经、血管、淋巴管分布的特殊微环境中，其代谢仅能通过渗透作用来实现，因此软骨细胞对各种理化因素的刺激极为敏感易引起内质网应激^[3²^]。Yang等^[2⁶^]，Oliver等^[2⁷^]和Tsang等^[3³^]的研究也发现软骨细胞中有内质网应激的存在。由于软骨细胞可以感应关节内微环境的改变，继而对软骨基质的代谢均衡进行调控，故软骨细胞的存活情况和软骨基质代谢的均衡情况，对关节疾病的发生、发展有着直接的影响^[3⁴^]。在骨关节炎中，软骨会发生退变，而软骨发生退变时，软骨细胞同样会出现凋亡现象，软骨细胞的凋亡过程起着相当重要的作用^[3⁵^]。在内质网应激中，经过降低软骨基质中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的表达，从而间接致使软骨细胞产生凋亡^[3⁶^-3⁷^]，骨关节炎随之产生。Takada等^[3⁸^]的研究提示若能通过一定的方法抑制内质网应激引起的软骨细胞凋亡，可能会为骨关节炎的防治提供一个新的并且有效的途径。目前，在这方面研究较多的是胰腺细胞、心肌细胞和神经元细胞等，并有大量文献报道，为糖尿病、心肌缺血、退行性神经病变等的发病机制提供了有力支持^[³⁹^-⁴⁹^]。因此，研究内质网应激对软骨细胞的影响在骨关节炎发病中的作用具有重要的临床意义，若能通过有效的途径阻断内质网应激，减少软骨细胞的凋亡，从而减少骨关节炎患者的软骨缺失，也许能防治骨关节炎的发生与发展^[⁵⁰^-⁵⁹^]。

钙离子的主要部位在内质网中，蛋白质合成的关键场地也在内质网中。支持细胞内钙离子的巩固是内质网的一种功能，并且对膜蛋白的构成与修饰以及折叠都起了枢纽的功用。在不同的应激状态下。内质网应激既可以保护细胞免受损伤，也可以通过相关途径促进细胞死亡。目前，人们对骨关节炎的预防和治疗日益重视。软骨细胞的凋亡是骨关节炎主要的病理表现之一，设想若能从内质网应激相关的信号通路中探索到软骨细胞凋亡的抑制效应分子，并将其作为关键靶点来治疗骨关节炎，可能会为骨关节炎的治疗提供有效的、潜在的途径。然而，在软骨细胞内质网应激的具体机制和细胞凋亡途径的交叉效应仍然需要进一步研究。

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