自体、异体骨软骨移植及组织工程材料修复的关节软骨损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.34.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：关节软骨损伤的修复已成为近年来医学基础研究的一个重要领域。由于关节软骨损伤后不易修复，决定了关节软骨损伤的修复是热点中的难点。

目的：概述能够对关节软骨损伤进行修复和功能重建的生物材料，为选择理想的组织工程支架材料提供一种理论上的选择。

方法：由第一作者通过计算机检索1989到2014年PubMed数据库和中国知网数据库。英文检索词为“articular cartilage injury，bone graft，tissue engineering scaffold materials”，中文检索词为“关节软骨损伤、骨移植、组织工程支架材料”。检索近年来关于关节软骨的结构和功能、不同关节软骨损伤修复材料的选择及修复过程中影响因素等方面的相关文献，针对目前软骨损伤修复材料的应用作一个较系统的回顾及总结，分别对软骨修复材料各自优缺点进行综合评述，从材料学的视角介绍了几种软骨修复材料在软骨组织工程支架中的应用情况，在此基础上对临床软骨损伤修复提供一种理论上的选择。

结果与结论：常用的软骨修复材料包括自体、异体骨软骨移植材料，胶原、透明质酸钠和壳聚糖等天然高分子材料。自体、异体骨软骨移植的修复方法只能暂时的缓解疼痛，修复组织容易发生退变，都不能成功修复损伤软骨，与这些已经投入临床的技术相比，尚处在实验研究阶段的组织工程学技术的临床研究仍在不断进行，在众多关节软骨修复材料中，无论是自体移植材料还是组织工程支架材料其生物力学性能各有不同，且目前还无法再造与天然生成的软骨具有相同力学性能的软骨组织。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 生物材料, 软骨生物材料, 关节软骨, 软骨损伤, 自体骨软骨移植, 异体骨软骨移植, 组织工程材料, 支架材料, 胶原, 透明质酸钠, 壳聚糖, 修复, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, repair of articular cartilage injury has become an important field in basic medical research. Because injured articular cartilage is difficult to repair, the repair of articular cartilage injury has become a difficult hotspot.

OBJECTIVE: To review the biomaterials possibly used for articular cartilage repair and functional reconstruction, thereby providing a theoretical basis for the selection of the desired tissue engineering scaffolds.

METHODS: The first author searched the PubMed and CNKI databases (1989-2014) using the keywords of “articular cartilage injury, bone graft, tissue engineering scaffold materials” in English and Chinese, respectively. Articles related to the structure and function of the articular cartilage and materials for repair of different articular cartilage injuries were selected to systematically review and summarize the materials for articular cartilage repair. Then, advantages and disadvantages of these repair materials were reviewed to introduce several kinds of cartilage repair materials applied as cartilage tissue engineering scaffolds from the perspective of materialogy, thus providing a theoretic basis for the clinical selection of cartilage repair materials.

RESULTS AND CONCLUSION: Commonly used cartilage repair materials include osteochondral autograft and allograft, collagen, sodium hyaluronate, chitosan and other natural polymer materials. Osteochondral autograft and allograft transplantation can be only used for temporary pain relief, but cannot repair the injured cartilage successfully. In addition, tissue engineering technology is in the research phase and its clinical research is ongoing. Either autograft materials or tissue-engineered scaffold materials have their own biomechanical properties, and up to now, it is still impossible to produce the artificial cartilage tissue that has the same mechanical properties to the natural cartilage tissues.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoarthritis, Cartilage, Bone Transplantation, Tissue Engineering, Biocompatible Materials

中图分类号:

R318

周建林，方洪松，彭昊，邓爽，翁金清，刘丰，陈森，周观金. 自体、异体骨软骨移植及组织工程材料修复的关节软骨损伤[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(34): 5530-5535.

Zhou Jian-lin, Fang Hong-song, Peng Hao, Deng Shuang, Weng Jin-qing, Liu Feng, Chen Sen, Zhou Guan-jin. Osteochondral autograft and allograft and tissue engineering materials for repair of articular cartilage injury [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(34): 5530-5535.

图/表（结果） 2

2.1 纳入资料基本概况纳入的53篇文献包括自体骨软骨移植修复关节软骨损伤的文章7篇^[13-19]，异体骨软骨移植修复关节软骨损伤的文章9篇^[20-28]，胶原支架材料的应用7篇^[29-35]，透明质酸材料的应用6篇^[36-41]，壳聚糖支架材料的应用7篇^[42-48]，血纤蛋白支架材料的应用5 篇^[49-53]，以此为依据对各类材料在关节软骨损伤中的应用进行了归纳和总结。见图1。

2.2 纳入资料的研究结果特征 2.2.1 自体、异体骨软骨移植自体骨软骨移植的优势在于对小面积或中等面积深度关节软骨缺损的修复疗效良好^[12]。自体骨软骨移植是以关节边缘的非负重区作为供区，获取与受区相同大小的骨软骨块作为移植修复材料，移植到损伤处大小与之相匹配的负重区软骨缺损处，重建了负重区关节面的完整和力学特性^[13]。已有大量研究证实，与其修复方法相比自体骨软骨移植，具有能永久性存在、愈合成活率高、吸收少、能保持软骨生物化学和生物机械等优点，缺损区可以获得生物学性质与原来一样的透明软骨，并且自体骨软骨移植不会出现排斥反应及疾病传播的风险，有较好的前景^[14]。关节镜下自体软骨移植具有疗效好，创伤小，且避免异体移植产生的排斥反应及疾病传播，是修复软骨缺损的好方法，并发症少，自体骨软骨移植是修复软骨缺损的一种可靠方式^[15-16]。但自体骨软骨移植也存在不足之处，必须寻找不损害健康的供区，因非负重面软骨如骸骨等取材来源有限^[17]。骨软骨移植在缺损面积较小的情况下能恢复关节软骨的高度和形状，自体骨软骨移植主要应用于直径在2.5 cm内的全厚骨软骨缺损病例中，难以实现大面积的软骨缺损修复及患者有较高的功能要求时会受到限制^[18]。还存在固定困难问题，自体骨软骨移植要求软骨下骨深度最好不超过6 mm，大移植块形合度不能满足，容易造成移植的骨软骨嵌入不牢会导致脱落^[19]。因此临床应用受到限制，仍不能广泛应用。由于自体软骨移植取材范围和次数非常有限，且容易造成供区缺损，异体骨软骨移植很好的解决了这个问题^[20]。与自体软骨移植相比，异体骨软骨移植最大的优点是可提供有活性和具有生物力学性能的透明软骨，尤其对大块及特定形态结构部位缺损的替代作用，能够一次性并且有效的修复全层关节软骨缺损^[21]。因同种异体骨软骨移植材料获得相对较易，且关节软骨组织库提供的同种异体骨软骨移植物来源充足，并可预制成各种形状和大小，可获得与损伤区完全匹配的骨软骨，在组织的面积匹配上有更加广泛的选择，为重建关节和肢体功能提供了条件^[22]。不需要牺牲其他软骨为代价，避免了供区继发损伤，解决了大面积软骨缺损的治疗难题。异体软骨的免疫排斥反应和退行性变仍是一个十分复杂、非常棘手而又不可避免的问题，如何降低异体移植中的免疫排斥反应是异体软骨移植能否成功急需解决的关键问题^[23]。它还存在晚期深部感染、骨软骨柱松动、软骨下骨的愈合存在障碍和塌陷等并发症，同免疫排斥反应一样，也是同种异体软骨移植在临床应用中尚未得到根本解决^[24]。周程沛等^[25]对新鲜自体骨软骨移植与异体骨软骨移植修复兔关节软骨缺损进行了比较，大体观察异体移植组修复面较自体移植组稍平整，光学显微镜下可见自体和异体移植软骨均已覆盖缺损与正常软骨高度相当。绝大部分修复面为透明软骨，增殖活跃。软骨下骨、松质骨小梁均与骨床完全骨性愈合，自体移植组软骨浅表区细胞数目及排布更接近正常透明软骨，过渡区及辐射区细胞密度、厚度也明显优于异体移植组，基质染色丰富。自体与异体骨软骨移植的方法均可完成关节软骨缺损的透明软骨修复，自体骨软骨移植更优。上述自体、异体骨软骨移植不同方法各有优缺点，都具有独特的优势和应用价值，可促进关节软骨损伤的修复，可不同程度缓解疼痛改善功能。尽管取得了一定的临床效果，但存在着很多问题，均有其自身的局限性^[26]。由于自体、异体骨软骨移植的修复方法只能暂时的缓解疼痛，修复的软骨多为纤维软骨性瘢痕组织，容易发生退变，其生物力学和机械性能远低于透明软骨，缺乏关节软骨的结构成分、机械特性和耐久性，不适于关节的功能，因此都不能成功修复损伤软骨^[27]。为此更多学者通过对关节软骨修复过程的动物实验研究来寻求更理想的组织、材料或软骨缺损的生物替代物^[28]。 2.2.2 组织工程材料见图2。

胶原支架材料：胶原是细胞外基质的主要成分，是一种非常重要的蛋白质，占人体蛋白总量的30%以上，对于人体软骨的形成具有重要作用^[29]。胶原作为天然的生物材料，来源广泛，生物相容性好、降解速率可控、还可刺激移植组织产生新的胶原，利于改性、伸张能力强，有利于软骨细胞黏附、增殖和分化^[30]。项舟等^[31]实验研究将骨髓间充质干细胞种植在Ⅰ型胶原支架材料上，探讨软骨定向诱导后修复关节软骨缺损的可能性。植入实验犬膝关节骨软骨缺损处12周后，犬膝关节功能恢复，关节软骨缺损处有类似透明软骨样修复组织填充。因此，将骨髓间充质干细胞种植于Ⅰ型胶原支架材料中，诱导培养基及离心管聚集体培养下植入软骨缺损后能形成表达丰富的Ⅱ型胶原的软骨样实体组织。

但是胶原具有天然材料共有的弱点，这些不可避免的弱点也限制了它的应用，如缺乏物理机械性能，且生物降解性较差、机械强度低及力学强度不足等弱电^[32]。近年来多与其他材料复合以弥补可控性和机械强度差的不足，有研究依据材料学仿生和复合原理，依据人体正常关节软骨细胞外基质主要成分Ⅱ型胶原、硫酸软骨素和透明质酸；添加高分子聚合物聚乙烯醇来提高支架强度，应用冷冻干燥等技术制备复合支架，接种细胞体外静态培养7 d，通过力学测试、扫描电镜和组织染色等方法对支架进行检测，结果显示这种合支架具备良好的生物相容性，可为种子细胞增殖分化提供一个适宜的环境，有很好的临床应用前景^[33-34]。朱凌云等^[35]支架复合材料的微观结构、物理性能、力学性能和降解特性后结论为聚磷酸钙纤维，明胶复合材料的物理力学性能和降解性能基本满足软骨组织工程支架材料的要求，该复合材料有希望成为软骨组织工程支架材料之一。

透明质酸钠支架材料：透明质酸钠是人体内一种固有的成分，是人体内分布最广的一种酸性黏糖，尤其在动物体内结缔组织中含量丰富^[36]。透明质酸钠具有无毒、低免疫反应、高生物相容及生物可分解以及人体可吸收等特性，是天然的保湿润滑剂，可以改善关节功能^[37]。高纯度的透明质酸钠具有许多其他的物理特性，如免疫原性低、高度黏弹性、良好的生物相容性、可塑性及独特的流变学特性^[38]。在软骨损伤修复过程中完全利用透明质酸钠可以被多种细胞上的受体所识别的特点，在关节软骨损伤修复领域内透透明质酸钠作为组织工程软骨支架材料已显示出广阔的应用前景^[39]。刘少英等^[40]分离新西兰兔膝关节软骨细胞，制成细胞悬液滴加于交联透明质酸钠支架上，目的为以体外培养的软骨细胞和交联透明质酸钠为支架材料，开发一套体外构建组织工程软骨的完整方案。实验研究发现软骨细胞接种于交联透明质酸钠支架材料后，可贴附于支架上生长，并且大量细胞聚集成团，在支架材料的纤维间隙中生长或呈单层细胞附着于支架材料纤维。细胞-支架复合物表达软骨组织特异性蛋白聚糖基因和Ⅱ型胶原α1基因，以及软骨组织特异性蛋白Ⅱ型胶原蛋白，可维持软骨细胞表型。表明培养的细胞-支架复合物在体外培养可形成软骨细胞外基质，有望获得组织工程软骨组织。刘春栋等^[41]利用透明质酸钠改性聚乳酸支架来构建同种异体组织工程软骨，分析探讨透明质酸钠改性聚乳酸支架构建组织工程软骨的可行性。实验结果显示，利用透明质酸钠改性聚乳酸支架可以构建同种异体软骨，且其质量高于未改性聚乳酸。

壳聚糖支架材料：支架材料对于修复的软骨的质量起到至关重要的作用，壳聚糖在软骨修复材料方面的研究已经取得了较大进展。壳聚糖由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到^[42]。壳聚糖及其衍生物具有无毒的特点、而且具有良好的生物相容性、可生物降解性和生物学功能等优良的性能^[43]。壳聚糖的复合材料也是如此，能够促进骨细胞增殖、分化和引导骨组织器官再生^[44]。以壳聚糖为基础制作的支架材料，可以为细胞黏附、生长和增殖提供良好的三维生长环境，是较为理想的组织工程软骨支架材料^[45]。

但单组分壳聚糖还不能满足软骨修复材料的需要，较多采用的方案是将其与合成高分子复合，掺杂其它有助于生物活性和细胞生长的成分，进而改进其生物相容性和力学性质^[46]。瞿桂友^[47]在体外，将培养的兔关节软骨细胞，种植于多聚赖氨酸包埋的壳聚糖支架上。探讨在动物体内，利用新型生物材料壳聚糖制作软骨组织的可行性。体外培养4周，对组织工程软骨进行标本观察，苏木精-伊红染色，检测软骨内DNA含量。研究发现制备的复合支架成形良好，交联后的机械强度明显提高。因此，壳聚糖适合细胞的贴附生长，可作为间充质干细胞的载体。同样夏万尧等^[48]消化分离猪耳郭软骨细胞，接种于自制壳聚糖、壳聚糖/胶原复合多孔支架上培养，MTT测得软骨细胞在壳聚糖/胶原支架中的增殖能力较强。壳聚糖、壳聚糖/胶原复合多孔支架与软骨细胞具有较好的相容性，适合作为软骨组织工程中的细胞培养支架。

血纤蛋白支架材料：血纤蛋白是体内天然组成成分，是由凝血酶作用于血纤维蛋白原而形成的。血纤蛋白具有很好的细胞相容性、有效的生物活性以及生物可降解性。血纤蛋白构建的组织工程支架能促进细胞的黏附和增殖，同时还具有三维多孔结构和良好的可塑性，进而引导组织再生^[49-51]。血纤蛋白凝胶还可将软骨细胞种于其上，即有可能形成良好的软骨组织修复。林荔军等^[52]探讨骨形态发生蛋白在构建改良纤维蛋白胶支架软骨模块修复关节软骨缺损的作用。动物实验结果显示骨形态发生蛋白生长因子作用于改良纤维蛋白胶软骨模块中，可明显促进组织工程软骨模块构建以及关节软骨缺损的修复。但血纤维蛋白作为三维支架材料不能提供足够的机械强度，血纤蛋白凝胶力学性能较差，无支撑力，不能作为负重区的软骨修复，影响了其应用^[53]。

参考文献

[1] Beris AE, Lykissas MG, Papageorgiou CD, et al. Advances in articular cartilage repair. Injury. 2005;36 Suppl 4: S14-S23.
[2] Gobbi A, Nunag P, Malinowski K. Treatment of full thickness chondral lesions of the knee with microfracture in a group of athletes. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2005;13(3): 213-221.
[3] Mano JF, Reis RL. Osteochondral defects: present situation and tissue engineering approaches. J Tissue Eng Regen Med. 2007;1(4):261-273.
[4] Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 1999; 340(24):1888-1899.
[5] Kotz R, Kolarz G. Intra-articular hyaluronic acid: duration of effect and results of repeated treatment cycles. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 1999;28(11 Suppl):5-7.
[6] Martin I, Miot S, Barbero A, et al. Osteochondral tissue engineering. J Biomech. 2007;40(4):750-765.
[7] Azuma Y, Ito M, Harada Y, et al. Low intensity pulsed ultrasound accelerates rat femoralfracture healing by acting on the various cellular reactions in the fracture callus. J Bone Miner Res. 2001;16(4):671-680.
[8] Hubbard MJ. Articular debridement versus washout for degeneration of the medial femoral condyle: a five-year study. J Bone Joint Surg Br. 1996;78(2):217-219.
[9] Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen TC, et al. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee. A randomized trial. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A(3): 455-464.
[10] Jackson RW, Dieterichs C. The results of arthroscopic lavage and debridement ofosteoarthritic knees based on the severity of degeneration: a 4-to 6-year symptomaticfollow-up. Arthroscopy. 2003;19(1):13-20.
[11] Barber FA, Chow JC. Arthroscopic osteochondral transplantation: histologic results. Arthroscopy. 2001;17(8): 832-835.
[12] Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: tissue design and chondrocyte-matrix interactions. Instr Course Lect. 1998; 47:477-486.
[13] McCulloch PC, Kang RW, Sobhy MH, et al. Prospective evaluation of prolonged fresh osteochondral allograft transplantation of the femoral condyle. Am J Sports Med. 2007;35(3):411-420.
[14] Gross AE, Agnidis Z, Hutchison CR. Osteochondral defects of the talus treated with fresh osteochondral allograft transplantation. Foot Ankle Int. 2001;22(5)385-391.
[15] 郑荣宗,吴伟东,应锦河,等.关节镜下自体骨软骨移植治疗膝关节软骨缺损[J].中国骨与关节损伤杂志,2014,29(10):1050-1051.
[16] 张利恒,桑平,李光淳,等.关节镜下自体软骨移植修复中青年软骨缺损疗效观察[J].吉林医学,2008,29(23):2145-2146.
[17] Czitrom AA, Keating S, Gross AE. The viability of articular cartilage in fresh osteochondral allografts after clinical transplantation. J Bone Joint Surg Am. 1990;72(4)574-581.
[18] Steadman JR, Briggs KK, Rodrigo JJ,et al. Outcomes ofmicrofracturefor traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up. Arthroscopy. 2003;19(5):477-484.
[19] Willers C, Chen J, Wood D, et al. Autologous chondrocyte implantation with collagen bioscaffold for the treatment of osteochondral defects in rabbits. Tissue Eng. 2005;11(7-8): 1065-1076.
[20] Grande DA, Pitman MI, Peterson L, et al. The repair of experimentally produced defects in rabbit articular cartilage by autologous chondrocyte transplantation. J Orthop Res. 1989;7(2):208-218.
[21] Tratting S, Mamisch TC, Pinker K, et al. Differentiating normal hyaline cartilage from post-surgical repair tissue using fast gradient echo imaging in delayed gadolinium-enhanced MRI (dGEMRIC) at 3 Tesla. Eur Radiol. 2008;18(6):1251-1259.
[22] Marcacci M, Zaffagnini S, Kon E, et al. Arthroscopic autologous chondrocyte transplantation: technical note. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2002;10(3):154-159.
[23] Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, et al. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. New Eng J Med. 1994;331(14):889-895.
[24] Hoemann CD, Hurtig M, Rossomach E, et al. Chitosan-glycerol phosphate/blood implants improve hyaline cartilage repair in ovine microfracture defects. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(12):2671-2686.
[25] 周程沛,曹安,方春抒,等.新鲜自体与异体骨软骨移植修复免关节软骨缺损的比较义[J].中国组织工程研究与临床康复,2009, 13(15):2833-2836.
[26] Chevrier A, Hoemann CD, Sun J, et al. Chitosan-glycerol phosphate-blood implants increase cell recruitment, transient vascularisation and subchondral bone remodeling in drilled cartilage defects. Osteoarthritis Cartilage. 2007;15(3): 316-327.
[27] Peterson L, Minas T, Brittberg M, et al. Two- to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee. Clin Orthop Relat Res. 2000;(374):212-234.
[28] Fragonas E, Valente M, Pozzi-Mucelli M, et al. Articular cartilage repair in rabbits by using suspensions of allogenic chondrocytes in alginate. Biomaterials. 2000;21(8):795-801.
[29] Bartlett W, Skinner JA, Gooding CR, et al. Autologous chondrocyte implantation versusmatrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee: aprospective, randomised study. J Bone Joint Surg Br. 2005;87(5):640-645.
[30] Almqvist KF, Dhollander AA, Verdonk PC, et al. Treatment of cartilage defects in the knee using alginate beads containing human mature allogenic chondrocytes. Am J Sports Med. 2009;37(10):1920-1929.
[31] 项舟,胡炜,孔清泉,等.骨髓间充质干细胞种植Ⅰ型胶原支架材料修复关节软骨缺损的初步研究[J].中国修复重建外科杂志,2006, 20(2):148-154.
[32] Madsen BL, Noer HH, Carstensen JP, et al. Long-term results of periosteal transplantation in osteochondritis dissecans of the knee. Orthopedics. 2000;23(3):223-226.
[33] Kim MS, Hwang NS, Lee J, et al. Musculoskeletal differentiation of cells derivedfrom human embryonic germ cells. Stem Cells. 2005;23(1):113-123.
[34] 崔运利,王富友,谭洪波,等.利用胶原和聚乙烯醇构建组织工程软骨支架[J].第三军医大学学报,2010,32(17):1820-1823.
[35] 朱凌云,王彦平,石宗利,等.聚磷酸钙纤维/明胶软骨组织工程支架复合材料的制备及性能表征[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,9(47):9265-9268.
[36] Veilleux N, Spector M. Effects of FGF-2 and IGF-1 on adult canine articularchondrocytes in type II collagen-glycosaminoglycan scaffolds in vitro. Osteoarthritis Cartilage. 2005;13(4):278-286.
[37] Saha K, Pollock JF, Schaffer DV, et al. Designing synthetic materials to control stem cell phenotype. Curr Opin Chem Biol. 2007;11(4):381-387.
[38] Li WJ, Tuli R, Okafor C, et al. A three-dimensional nanofibrous scaffold for cartilagetissue engineering using human mesenchymal stem cells. Biomaterials. 2005;26(6):599-609.
[39] Grande DA, Mason J, Light E, et al. Stem cells as platforms for delivery of genes to enhance cartilage repair.J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A Suppl 2:111-116.
[40] 刘少英,陈建英,陈倩倩,等.以交联透明质酸钠为支架体外构建组织工程软骨[J].中国组织工程研究,2014,(8):1191-1197.
[41] 刘春栋,张志光,苏凯,等.透明质酸改性聚乳酸支架组织工程软骨的构建[J].广东牙病防治,2012,20(3):124-129.
[42] Sato M, Ishihara M, Ishihara M, et al. Effects of growth factors on heparin-carrying polystyrene-coated atelocollagen scaffold for articular cartilage tissue engineering. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2007;83(1):181-188.
[43] 杨强,彭江,卢世璧,等.新型脱细胞软骨基质三维多孔支架的制备[J].中国修复重建外科杂志,2008,3:359-363.
[44] Nishida T, Kubota S, Kojima S, et al. Regeneration of defects in articular cartilage in rat knee joints by CCN2 ( connective tissue growth factor). J Bone Miner Res. 2004;19(8):1308-1319.
[45] Aoyama E, Hattori T, Hoshijima M, et al. N-terminal domains of CCN family 2 /connective tissue growth factor bind to aggrecan. Biochem J. 2009;420(3):413-420.
[46] 郭忠鹏,彭超,蒋电明,等.三种生物材料修复兔关节软骨缺损的性能对比[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,16:2870-2874.
[47] 瞿桂友.壳聚糖制作组织工程软骨支架的研究[J].大家健康(中旬版),2013,(10):195-196.
[48] 夏万尧,曹谊林,商庆新,等.壳聚糖作为组织工程软骨支架的实验研究[J].中华显微外科杂志,2002,25(1):34-37.
[49] Okano H, Tomita N, Ikada Y, et al. Effects of 120 mT static magnetic field on TGF-beta1-inhibited endothelial tubular formation in vitro. Bioelectromagnetics. 2007;28(6):497-499.
[50] Madry H, Zurakowski D, Trippel SB. Overexpression of human insulin-like growth factor-I promotes new tissue formation in an ex vivo model of articular chondrocyte transplantation. Gene Ther. 2001;8(19):1443-1449.
[51] Oligino T, Ghivizzani S, Wolfe D, et al. Intra-articular delivery of a herpes simplex virus IL-1Ra gene vector reduces inflammation in a rabbit model of arthritis. Gene Ther. 1999;6(10):1713-1720.
[52] 林荔军,朱立新,丁超,等.BMP-6改良纤维蛋白原支架软骨模块修复兔关节软骨缺损的实验研究[J].实用预防医学,2008, 15(4):994-996.
[53] Kwon GY, Jeong J, Woo JK, et al. Co-expression of bfl-1 enhances host response in the herpes simplex virus-thymidine kinase/ganciclovir gene therapy system. Biochem Biophys Res Commun. 2003;303(3):756-763.

引言

关节软骨属于透明软骨，是一种非常复杂的组织结构。关节软骨在关节活动中起重要作用，其主要作用是负重和运动^[1]。关节软骨是构成滑膜关节的重要组成部分，其主要功能是承受来自多方的不同形式的载荷、维持软骨的正常结构和功能的完整性进而缓解压力^[2]。软骨的构造与海绵相似，当它受到挤压时，它会压缩，代谢废物排至关节液中，把里面的积液等排泄出来；当压力消失后，它会把外面的营养吸收进去^[3-4]。软骨就是靠这种方式来实现内外的交换的，以达到滋养的目的。关节软骨内没有血管供应、神经支配以及淋巴组织，其营养物质主要来源于关节内滑液和滑膜血管渗透作用，从关节液中取得，通过弥散方式作用于软骨细胞^[5]。关节软骨的营养不仅取决于滑膜分泌正常的滑液，还取决于关节的运动^[6]。由于组织代谢率很低缺少再生能力，并且软骨细胞在无血供的环境中缺乏迁徙能力，这导致了关节软骨损伤后其自身修复的机会很小，关节软骨一旦遭到破坏，易发生不可逆的病理改变，再生十分困难^[7]。由于创伤、感染、痛风和退行性变等各种原因导致的关节长期疼痛和功能障碍，所致关节骨软骨缺损临床十分常见^[8]。关节软骨损伤后力的吸收作用降低，影响滑液的分泌，失去正常的润滑作用。关节软骨损伤后可引起疼痛、关节功能障碍等临床症状，成为肢体残障的主要原因之一^[9]。由于关节软骨损伤后不易修复，决定了关节软骨损伤的修复是热点中的难点。

近年来，随着生物力学、材料学、组织工程技术的发展，为软骨缺损的完全修复提供了大量新的方法和思路。目前，针对骨软骨损伤具体修复方法有自体、异体骨软骨移植、关节软骨组织工程支架材料等^[10]。组织工程技术的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维复合体，理想的组织工程材料应符合生物安全性的要求，具有良好的生物组织、有可生物降解性和可吸收性，材料-细胞界面及表面活性、适当的三维立体结构、一定的机械强度、便于消毒和保存，与植入部位组织力学性能相匹配等。

骨组织工程支架材料要有一定的机械强度以支撑组织的高强度材料，保证材料植入后有支撑体的重量，不改变骨骼形状，同时要有一定的生物活性，如具有骨传导性和骨诱导性，可诱导细胞生长和分化，并可被人体降解吸收。基础医学和临床研究表明，关节软骨组织工程支架材料研究主要涉及天然材料和人工合成材料^[11]。支架材料包括天然高分子材料如胶原、壳聚糖、明胶、琼脂、葡聚糖和透明质酸。降解产物易被机体吸收，但强度和加工性能较差，降解速度无法调节。合成可降解聚合物，可降解合成高分子材料有聚乳酸，聚乙醇酸和聚已内酯等。这类材料降解产物可在体内代谢排出，对人体无害，可塑性较好。生物陶瓷、磷酸三钙、磷酸钙骨水泥和羟基磷灰石等合成可降解无极材料和生物复合材料，如聚乳酸-羟基磷灰石。如何选取理想的支架材料成为一个研究重点。面对临床上关节病变患者的巨大需求，促使研究者不断探索更优越的材料最大限度的促进关节软骨的完全修复，许多学者进行了有关的临床和实验研究。文章阐述了关节软骨生物组织及功能特性，并重点讲述了临床中常用的关节软骨修复材料，例如自体、异体骨软骨移植、生物材料修复等的应用等。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程