遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析

doi:10.12307/2026.007

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (3): 785-794.doi: 10.12307/2026.007

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遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析

刘楚1，2，丘博元1，童思文1，何林宇威1，陈浩博1，欧志学2

1广西中医药大学研究生院，广西壮族自治区南宁市 530000；2桂林市中医医院关节与运动医学科，广西壮族自治区桂林市 541000

收稿日期:2024-11-20 接受日期:2025-01-06 出版日期:2026-01-28 发布日期:2025-07-10
通讯作者: 欧志学，主任医师，博士，教授，桂林市中医医院关节与运动医学科，广西壮族自治区桂林市 541000
作者简介:刘楚，男，2001年生，广东省茂名市人，汉族，广西中医药大学在读硕士，主要从事骨关节退变与缺血性疾病的中医防治研究。
基金资助:
广西自然科学基金项目(2023GXNSFAA026412)，项目负责人：欧志学；广西壮族自治区中医药管理局科研课题(GXZYZ20210372)，项目负责人：欧志学；桂林市科学技术局科研课题(20210227-11-1)，项目负责人：欧志学

A genetic perspective reveals the relationship between blood metabolites and osteonecrosis: an analysis of information from the FinnGen database in Finland

Liu Chu1, 2, Qiu Boyuan1, Tong Siwen1, He Linyuwei1, Chen Haobo1, Ou Zhixue2

1Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Department of Joint and Sports Medicine, Guilin Traditional Chinese Medicine Hospital, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2024-11-20 Accepted:2025-01-06 Online:2026-01-28 Published:2025-07-10
Contact: Ou Zhixue, Chief physician, MD, Professor, Department of Joint and Sports Medicine, Guilin Traditional Chinese Medicine Hospital, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Liu Chu, Master candidate, Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; Department of Joint and Sports Medicine, Guilin Traditional Chinese Medicine Hospital, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
Guangxi Natural Science Foundation Project, No. 2023GXNSFAA026412 (to OZX); Scientific Research Project of the Administration of Traditional Chinese Medicine of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. GXZYZ20210372 (to OZX); Scientific Research Project of Guilin Science and Technology Bureau, No. 20210227-11-1 (to OZX)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

骨坏死：亦被称为无菌性坏死或骨缺血性坏死，其特点是骨组织的血液供应减少或中断，导致骨细胞死亡，可以影响身体任何骨骼，最常见是股骨头，其次是肱骨头及其他关节，常表现为关节疼痛、关节僵硬、行走困难及肌肉无力等症状。
孟德尔随机化：是一种创新的流行病学研究方法，它运用遗传变异作为工具变量，来评估特定暴露因素与结局因素之间的潜在因果关系，遗传变异随机地分配给后代，这有助于消除观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系的影响。

摘要
背景：中国骨坏死疾病患者的基数庞大，迫切需要寻找新的预防靶点以制定更为有效的治疗策略。代谢组学研究表明，人体代谢物与骨坏死之间存在关联性，然而血液代谢物与骨坏死之间的因果关系尚未明确。
目的：通过双样本的孟德尔随机化分析探讨血液代谢物与骨坏死之间的因果关系。
方法：收集486种血液代谢物(暴露因素)与骨坏死(结局因素)的公共数据，其中486种血液代谢物数据源自2014年发表在《Nature Genetics》杂志上对血液代谢物进行的全基因组关联估计，该研究涵盖了7 824名欧洲成年人；骨坏死的单核苷酸多态性数据来源于芬兰的FinnGen公共数据库R11数据集，包含了总计431 614个样本和21 306 430个单核苷酸多态性位点的信息，其中骨坏死病例为1 788例，对照组为429 826例，所有参与者均为欧洲裔人群。利用Rstudio软件进行孟德尔随机化分析(逆方差加权法、MR-Egger法和加权中位数法)，再对结果进行异质性检验、基因水平多效性检验及Steiger方向性检验，确保结果的稳健性和可靠性。
结果与结论：①鉴定出16种血液代谢物与骨坏死存在显著的因果关系(P逆方差加权法 < P错误发现率 < 0.05)；②8种血液代谢物能增加患骨坏死的风险(包括4种已知代谢物和4种未知代谢物)，具体为泛酸、β-羟基异戊酸、马尿酸盐、水杨酸葡糖苷酸、X-08766、X-11452、X-12776和X-14662；③8种血液代谢物能降低骨坏死的风险(6种已知代谢物和2种未知代谢物)，包括皮质醇、1-棕榈酰甘油、焦谷氨酰甘氨酸、二棕榈酰甘油磷胆碱、对甲酚硫酸盐、乙硫氨酸、X-06307、X-12092；④上述结果提示16种血液代谢物与骨坏死之间存在因果关系，未来有望成为干预骨坏死发生和治疗的潜在靶点；⑤尽管当前尚缺乏大规模亚洲人群的相关数据，此次研究基于欧洲人群数据仍可为中国骨坏死领域的研究提供重要的参考价值，未来国内医学工作者或许可以通过调节代谢物水平来实现对骨坏死的精准干预；此外，基于此次研究结果，相关研究者还可以进一步探讨代谢物在中药治疗骨坏死过程中的作用机制，这不仅有助于深化对传统中医药疗法的理解，还将促进中西医结合的研究进展，推动开发更适合中国人群特点的个性化治疗方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 血液代谢物, 骨坏死, 孟德尔随机化, 因果关系, 敏感性分析, 全基因组关联研究, 单核苷酸多态性, 遗传学, 工程化组织构建

Abstract: BACKGROUND: In China, the patient population with osteonecrosis is large, and there is an urgent need to find new preventive targets to develop more effective treatment strategies. Metabolomics studies have shown that there is an association between human metabolites and osteonecrosis, but the causal relationship between blood metabolites and osteonecrosis has not yet been clarified.
OBJECTIVE: To investigate the causal relationship between blood metabolites and osteonecrosis through two-sample Mendelian randomization analysis.
METHODS: The public data of 486 blood metabolites (exposure factors) and osteonecrosis (outcome factors) were collected. Data of 486 blood metabolites were derived from a genome-wide association estimate for blood metabolites published in Nature Genetics in 2014, which covered 7 824 European adults. The single nucleotide polymorphism data for osteonecrosis were obtained from the FinnGen public database R11 dataset, containing information on a total of 431 614 samples and 21 306 430 single nucleotide polymorphism loci, with 1 788 cases of osteonecrosis and 429 826 controls, with all participants being of European descent. Mendelian randomization analysis (inverse variance weighting method, MR-Egger method, and weighted median method) was performed by Rstudio software, and then the heterogeneity test, horizontal pleiotropy test and Steiger directionality test were performed to ensure the robustness and reliability of the results.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Sixteen blood metabolites were identified as having a significant causal relationship with osteonecrosis (Pinverse variance weighting <
Pfalse discovery rate < 0.05). (2) Eight blood metabolites increased the risk of osteonecrosis (including four known metabolites and four unknown metabolites), specifically pantothenate, beta-hydroxyisovalerate, hippurate, salicyluric glucuronide, X-08766, X-11452, X-12776 and X-14662. (3) Eight blood metabolites could reduce the risk of osteonecrosis (six known metabolites and two unknown metabolites), including cortisol, 1-palmitoylglycerol (1-monopalmitin), pyroglutamyl glycine, 2-stearoylglycerophosphocholine, p-cresol sulfate, ergothioneine, X-06307, X-12092. (4) The above results suggest that there is a causal relationship between 16 blood metabolites and osteonecrosis, which is expected to be a potential target for intervention in the occurrence and treatment of osteonecrosis in the future. (5) Despite the lack of relevant data from large-scale Asian populations at present, this study provides important reference value for the field of osteonecrosis in China based on European population data. In the future, domestic medical workers may be able to achieve precise intervention for osteonecrosis by regulating metabolite levels. In addition, based on the results of this study, relevant researchers can further explore the mechanism of action of metabolites in the treatment of osteonecrosis with traditional Chinese medicine, which not only helps to deepen the understanding of traditional Chinese medical therapies but also promotes the progress of integrated traditional Chinese and Western medicine research, driving the development of personalized treatment plans that are more suitable for the characteristics of the Chinese population.

Key words: blood metabolites, osteonecrosis, Mendelian randomization, causality, sensitivity analysis, genome-wide association study, single nucleotide polymorphism, genetics, engineered tissue construction

中图分类号:

刘楚, 丘博元, 童思文, 何林宇威, 陈浩博, 欧志学. 遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(3): 785-794.

Liu Chu, Qiu Boyuan, Tong Siwen, He Linyuwei, Chen Haobo, Ou Zhixue. A genetic perspective reveals the relationship between blood metabolites and osteonecrosis: an analysis of information from the FinnGen database in Finland[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(3): 785-794.

图/表（结果） 5

2.1 工具变量的选取结果 根据所设置的工具变量选择标准(P < 1×10-5，r2 < 0.001，kb=10 000，F > 10)，对486种血液代谢物进行了筛选。最终获得的工具变量中，SNPs数量为3-156个，每个SNP的F值均超过10，排除了弱工具变量的影响。未发现工具变量与混杂因素相关的情况，所有工具变量均符合孟德尔随机化分析的三大核心假设，从而支持后续分析。
2.2 血液代谢物与骨坏死之间的因果效应 最初通过IVW筛选出20种血液代谢物与骨坏死之间存在潜在因果关系(PIVW < 0.05)。486种血液代谢物与骨坏死的孟德尔随机化分析结果详见图2。为进一步减少假阳性，使用错误发现率校正后，发现2种代谢物(苏氨酸酯、X-13549)的PFDR > 0.05；此外，MR-Egger法和加权中位数法分析显示，2种代谢物[5-十二碳烯酸 (12:1n7)、X-14977]的OR值方向不一致。上述4种血液代谢物均未达到筛选标准，最终确定了16种血液代谢物(包括10种已知代谢物和6种未知代谢物)与骨坏死之间存在显著的因果关系(PIVW < PFDR < 0.05)，其中有8种血液代谢物有增加患骨坏死的风险(4种已知代谢物和4种未知代谢物)，包括泛酸(pantothenate，OR=2.357，95%CI：1.003-5.540，PIVW=0.049，PFDR=0.049)、β-羟基异戊酸(beta-hydroxyisovalerate，OR=3.603，95%CI：1.388-9.355，PIVW=0.008，PFDR=0.042)、马尿酸盐(hippurate，OR=2.407，95%CI：1.367-4.240，PIVW=0.002，PFDR=0.024)、水杨酸葡糖苷酸(salicyluric glucuronide，OR=1.228，95%CI：1.034-1.459，PIVW=0.019，PFDR=0.043)、X-08766(OR=3.113，95%CI：1.063-9.119，PIVW=0.038，PFDR=0.048)、X-11452(OR=3.054，95%CI：1.255-7.429，PIVW=0.014，PFDR=0.04)、X-12776(OR=657.962，95%CI：5.214-83 032.178，PIVW=0.009，PFDR=0.034)、X-14662(OR=1.560，95%CI：1.108-2.195，PIVW=0.011，PFDR=0.036)；另外有8种血液代谢物降低骨坏死的风险(6种已知代谢物和2种未知代谢物)，包括皮质醇(cortisol，OR=0.270，95%CI：0.089-0.815，PIVW=0.02，PFDR=0.037)、1-棕榈酰甘油[1-palmitoylglycerol (1-monopalmitin)，OR=0.11，95%CI：0.029-0.418，PIVW=0.001，PFDR=0.024]、焦谷氨酰甘氨酸(pyroglutamylglycine，OR=0.462，95%CI：0.222-0.964，PIVW=0.04，PFDR=0.044)、二棕榈酰甘油磷胆碱(2-stearoylglycerophosphocholine，OR=0.349，95%CI：0.138-0.881，PIVW=0.026，PFDR=0.04)、对甲酚硫酸盐(p-cresol sulfate，OR=0.580，95%CI：0.366-0.918，PIVW=0.02，PFDR=0.04)、乙硫氨酸(ergothioneine，OR=0.416，95%CI：0.181-0.956，PIVW=0.039，PFDR=0.046)、X-06307(OR=0.268，95%CI：0.091-0.719，PIVW=0.017，PFDR=0.043)、X-12092(OR=0.75，95%CI：0.575-0.978，PIVW=0.034，PFDR=0.048)，见表1及图3。

2.3.1 异质性检验为了评估16种血液代谢物对骨坏死影响的一致性，采用了固定效应模型结合IVW，并通过Cochran’s Q检验来检查纳入的SNPs之间的异质性。结果显示，所有Cochran’s Q检验的P值均> 0.05，表明这些代谢物与骨坏死之间的关联不存在显著异质性，即结果不受数据库来源或人群差异的影响。具体检验结果详见表2。

2.3.2 基因水平多效性检验在使用MR-PRESSO方法进行分析的过程中，除代谢物X-12776由于其SNPs数目有限而无法评估外，其他所有代谢物均未显示出显著的基因水平多效性(P > 0.05)，同时也没有观察到离群值的存在。为了确保结论的稳健性，还进行了MR-Egger回归截距分析，结果提示截距均接近于零，进一步确认了16种血液代谢物不存在基因水平多效性(P > 0.05)。这些结果共同证明了选定SNPs符合孟德尔随机化分析中所需的独立性和排他性假设。详细的分析结果见表2。
2.3.3 留一法分析在进行留一法检验时，逐一排除了每个SNPs后，使用剩余的SNPs重新计算了代谢物与骨坏死之间的关联效应，并未观察到明显的离群值或整体效应估计的重大改变。这一结果表明，没有单一的SNPs对总体分析结果造成显著影响，从而进一步证实了此次研究结论的可靠性和稳健性。详细结果请参见图4。 2.4 Steiger方向性测试 通过前期的分析，确认了16种血液代谢物与骨坏死之间存在正向因果关系。进一步的Steiger方向性测试结果显示，未发现骨坏死对这16种血液代谢物有反向因果影响，每个SNP的Steiger_dir结果均为TURE，这进一步验证了正向因果关系的可靠性。

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引言

骨坏死，也被称为无菌性坏死或骨缺血性坏死，现已成为骨科与风湿病学科中一种较为常见的难治性病症[1]，股骨头坏死是骨坏死中最常见的一种，常表现出关节疼痛和承重能力下降等症状。据相关统计显示，美国每年新增的股骨头坏死患者超过1万人[2]。目前，骨坏死的确切发病机制尚不完全清楚[3]，已知的致病因素包括股骨损伤、自身免疫性风湿疾病、长期大量使用糖皮质激素、酒精依赖、镰状细胞贫血等特发性因素[4]。尽管MRI技术被认为是诊断股骨头坏死早期阶段最敏感和特异的方法[5]，且全髋关节置换术能够有效治疗股骨头坏死，但由于患者群体逐渐年轻化，考虑到人工关节的使用寿命通常短于自然寿命，这可能导致部分患者需要接受二次手术以更换关节[6]。因此，迫切需要深入探究骨坏死的发生与发展机制，并寻找新的预防靶标，制定有效的预防措施和治疗方案。
近年来，随着代谢组学这一较新领域的迅速发展，它通过识别大量的潜在生物标志物，在精准医学研究中占据了重要位置，特别是在疾病预测、筛查及治疗方
面[7]。在一项具体的研究中，科学家利用代谢组学技术发现了股骨头坏死患者血液中核苷酸、脂质以及能量相关的小分子代谢物的表达水平发生了显著变化[8]，这些发现暗示上述代谢物可能在股骨头坏死的病理过程中扮演着重要角色。进一步的研究指出，泛酸、甘油磷脂、辅酶A的生物合成途径以及核黄素等特定代谢物的表达水平上调或下调，与股骨头坏死的病理生理过程密切相关[9]。这些代谢物中的一些可能通过对股骨头松质骨内细胞产生直接的毒性效应，诱导细胞凋亡，进而促成股骨头坏死的发生。众多文献显示，代谢组学在骨坏死研究领域展现出广阔的应用前景[10]。然而，截至目前尚缺乏直接证据证明血液代谢物与骨坏死之间存在因果联系。因此，通过深入分析血液代谢物与骨坏死的关系，此次研究有望填补这一领域的知识空白，并为未来的临床应用提供有力支持。
孟德尔随机化是一种创新的流行病学研究方法，它运用遗传变异作为工具变量，来评估特定暴露因素与结局因素之间的潜在因果关系[11]。这种方法的核心原理是在受精过程中，遗传变异随机地分配给后代，类似于随机对照试验中的随机分配机制，这有助于消除观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系的影响[12]。孟德尔随机化分析方法不仅能够帮助识别并验证潜在的因果关系，还能够为公共卫生政策制定和临床实践提供坚实的数据支
持[13]。基于这一方法论，此次研究从分子机制层面入手，运用双样本孟德尔随机化策略，深入探讨了血液代谢物对骨坏死可能产生的直接效应，并试图确立两者之间是否存在因果联系，这种方法不仅有助于更全面地理解疾病背后的复杂机制，还为中国庞大的骨坏死疾病患者群体提供了探索新型治疗方法和干预策略的基础，从而有望显著提高国民的生活质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 资料来源 选取486种血液代谢物作为暴露因素，将骨坏死设定为结局因素，通过孟德尔随机化分析来探明这两者间是否存在因果关系。在进行孟德尔随机化分析时，为了确保因果推断的有效性，必须满足以下3个基本假设：①相关性假设：工具变量(即用于分析的遗传变异)必须与暴露因素(此次研究中的血液代谢物)有显著的相关性；②独立性假设：工具变量与任何混杂因素无关联，这意味着工具变量不应受到除暴露因素以外的其他因素的影响；③排他性假设：工具变量只能通过影响暴露因素来间接影响结局(骨坏死)，而不应该存在其他直接影响结局的途径。MR假设示意图见图1。

1.2 时间及地点 研究于2024年8-11月在广西中医药大学及桂林市中医医院完成。
1.3 资料 此次研究中使用的486种血液代谢物数据源自2014年SHIN等[14]发表在《Nature Genetics》杂志上对血液代谢物进行的全基因组关联估计，该研究涵盖了7 824名欧洲成年人，其中包括6 056名英国参与者和1 768名德国参与者，通过这项大型研究获得的数据，为此次研究提供了可靠的代谢物遗传背景信息。通过使用液相色谱和气相色谱分离结合串联质谱法对血浆或血清进行全基因组关联研究和高通量代谢组学分析，研究者识别出了486种血浆代谢物和超过210万个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位点。这些血液代谢物可以归类为8大类别：辅因子和维生素、能量产物、氨基酸、碳水化合物、脂类、核苷酸、肽和外源性代谢物。所有血液代谢物的数据均可通过公开的数据库网站获取(http://metabolomics.helmholtz-muenchen.de/gwas/)。
骨坏死的SNPs数据来源于芬兰的FinnGen公共数据库R11(https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r11/summary_stats/finngen_R11_M13_OSTEONECROSIS.gz)，该数据集包含了总计431 614个样本和21 306 430个SNP位点的信息，其中骨坏死病例为1 788例，对照组为429 826例，所有参与者均为欧洲裔人群。
鉴于所使用的数据库均为公开资源，研究者可以直接访问和使用这些数据，并且只使用了摘要级数据，因此无需进行伦理审查。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的选择 ①为了确保选定的工具变量符合孟德尔随机化分析的关联假设，并考虑到血液代谢物样本量相对较小的问题，采用P < 1×10-5的较宽松阈值来筛选与血液代谢物显著相关的工具变量，该标准在以往的类似研究中已被广泛应用[15]，确保所选工具变量与目标暴露因素(即血液代谢物)之间具有较强的相关性。②为了去除连锁不平衡(LD)，确保所选SNPs满足独立性假设，设置了运行参数为r2 < 0.001，kb=10 000，以避免由于连锁不平衡导致的多重计数问题[16]。③为了进一步确保工具变量的有效性，使用F=beta2/se2公式计算每个SNP的F统计量，其中beta是SNP与暴露因素(血液代谢物)之间关联的回归系数，se是该回归系数的标准误。计算得到的F统计量用于评估工具变量的强度，当 F > 10 时，意味着不存在弱工具变量偏差的情况，从而避免弱工具变量偏倚[17]。④还需要剔除回文序列SNP，以避免中等等位基因频率对结果的影响；⑤通过LDlink网站(https://ldlink.nih.gov/)手动检查与混杂因素(如酒精滥用、糖皮质激素过量、系统性红斑狼疮等)相关的SNP。如果发现某个SNP与这些混杂因素相关，则需要将其从工具变量列表中删除。
1.4.2 孟德尔随机化分析此文血液代谢物与骨坏死之间因果推断的孟德尔随机化分析，主要采用目前MR分析中最成熟的研究方法逆方差加权法(inverse variance weighted，IVW)进行分析[18]，IVW的优势在于降低样本量大小的影响、减少偏差提高估计精度等。在确保所得到的SNPs都是有效工具变量的前提下，IVW法可以最大程度地减少偏倚，运用其较高的检验效能来进行分析，P < 0.05认为是有因果关系的。为了进一步增强孟德尔随机化分析的稳健性和可靠性，此文除了采用IVW作为主要分析方法外，还采用了MR-Egger法和加权中位数法(weighted median，WM)作为补充分析方法[19]。此外，由于此次研究涉及多个暴露，为了减少Ⅰ型错误的概率，还使用错误发现率(false discovery rate，FDR)对检验 P值进行校正，以避免假阳性结果的出现。另外，还对每个SNP进行了逐一的Steiger方向性测试，以排除反向因果关系的可能性。如果Steiger方向性测试结果为TRUE，则认为该SNP的方向性正确，不存在反向因果关系。
1.4.3 敏感性分析为了评估孟德尔随机化分析结果的稳健性和潜在偏倚，验证工具变量影响仅通过暴露影响结果，敏感性分析是研究中的重要步骤。主要从以下几个方面进行敏感性分析[20]：①异质性检验：由于不同数据库、参与人群及SNPs差异导致的异质性，使用Cochran’s Q检验法来评估血液代谢物相关SNPs对骨坏死结果影响的异质性，P > 0.05则表明不同工具变量之间的结果一致，不存在显著的异质性。②基因水平多效性检验：当工具变量不仅通过血液代谢物影响骨坏死，还可能通过其他途径影响结果则认为有水平多效性，此时违背了三大假设之一。MR-Egger回归截距法和MR-PRESSO法这2种方法可以帮助评估和校正潜在的水平多效性，当P > 0.05时则不存在水平多效性。③留一法分析(leave-one-out analysis)：用于评估单个SNP对孟德尔随机化分析结果的影响。通过逐一剔除每个SNP并重新计算剩余SNP的合并效应，可以判断是否存在某个SNP对结果产生巨大影响，从而影响结果的稳定性和可靠性。
1.5 主要观察指标 ①486种血液代谢物与骨坏死之间的因果关系；②敏感性分析检验孟德尔随机化分析结果的可靠性。
1.6 统计学分析 此次研究中涉及的孟德尔随机化分析及其数据可视化均通过RStudio软件(版本4.3.2)完成，使用了“TwoSampleMR” “MR-PRESSO”和“ggplot2”等R包。对于486种血液代谢物与骨坏死之间因果关系的最终评估，采用PIVW、PFDR和OR值及其95%置信区间(95%CI)作为主要评价指标，当PIVW < PFDR < 0.05时认为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过广西中医药大学、桂林市中医医院的统计学专家审核。

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讨论

长期以来，人们认识到骨坏死主要是由多种因素引发的骨髓及骨小梁中骨细胞死亡所导致，进而引起局部血液循环障碍，最终造成骨骼结构的破坏[21]。在中国的骨坏死患者群体中，除了最常见的髋关节股骨头坏死外，膝关节、踝关节和肩关节等部位也常出现骨坏死病变[22]。如今医学界已经证明骨坏死是一种与代谢密切相关的疾病，为了探究486种血液代谢物对骨坏死发生发展的影响，此次研究采用了两样本孟德尔随机化分析和敏感性分析，确定了16种代谢物与骨坏死之间存在因果关系。由于X-08766等6种未知代谢物尚未命名，此文暂不对其进行讨论，因此这里仅重点讨论10种已知代谢物与骨坏死之间的因果关系。遗传基因决定的泛酸、β-羟基异戊酸、马尿酸盐和水杨酸葡糖苷酸作为暴露时，会增加骨坏死的发生风险；相反，皮质醇、1-棕榈酰甘油、焦谷氨酰甘氨酸、二棕榈酰甘油磷胆碱、对甲酚硫酸盐和乙硫氨酸作为暴露时，会降低骨坏死的风险。这些代谢物可能作为有用的循环生物标志物在临床筛查和预防中发挥重要作用，通过早期识别高风险个体并实施精准干预，这将有助于显著降低国内骨坏死患者的基数，提高国民幸福感，并减轻社会医疗负担。
泛酸(维生素B5)是一种水溶性维生素，通常参与辅酶A和酰基载体蛋白的合成，后者是能量反应中的重要辅助因子[23]。
研究表明，泛酸对破骨细胞具有双重影响。在较低浓度下，小分子泛酸能够促进核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞生成[24]，这与此次研究结果方向一致。具体而言，低浓度(< 200 μmol/L)的泛酸可通过激活破骨细胞前体(pOCs)中的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B
(phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase
B，PI3K-Akt)通路来发挥其作用。然而，有研究表明泛酸可能参与间充质干细胞向成骨细胞的分化过程[25]。因此，泛酸是否促进骨坏死的发生可能取决于其浓度水平。β-羟基异戊酸是由肝脏中的α-酮异己酸通过一种可溶性二氧合酶转化而来的[26]，它是3-羟基异戊酸的共轭碱。已有研究表明，3-羟基异戊酸与细胞呼吸和线粒体功能障碍有关[27]。此前的研究表明，β-羟基异戊酸可能通过参与代谢组的协同反应，增加蛋白质合成活性并下调蛋白质分解途径，从而促进骨骼肌的增长[28]。关于β-羟基异戊酸的研究较少，因此它是否也涉及破骨细胞和成骨细胞的生成，值得进一步探讨。马尿酸是多酚的一种衍生物，通常由肠道微生物群参与代谢而来，已被证明与人体健康调节密切相关[29]。研究者利用超高效液相色谱和四极杆-飞行时间质谱分析技术[30]，对年轻小鼠和老年小鼠的胫骨和股骨骨组织中的代谢物进行了分析，发现骨密度较低的老年小鼠骨组织中马尿酸含量相对较高。因此，马尿酸被视作潜在的骨质疏松症标志物，可能对骨代谢产生不利影响，当骨小梁密度低的时候会促进股骨头的塌陷[31]。此外，研究表明，对表现为表面软骨缺陷和软骨细胞退变/坏死的大鼠股骨髁间软骨进行分析，发现模型组中的马尿酸水平显著升高[32]，这一结果提示马尿酸可能参与了骨坏死的发生发展机制。上述研究皆能充分支持此次研究结论，提示马尿酸会加重骨坏死风险，但马尿酸在促进骨坏死形成中的通路仍有待进一步研究。阿司匹林是一种富含水杨酸的非类固醇抗炎药，而水杨酸葡糖苷酸则是水杨酸(Salicylic Acid)在肝脏中经过葡萄糖醛酸化反应生成的代谢物之一[33]。目前尚无研究显示水杨酸葡糖苷酸是否为骨坏死的危险因素。不同浓度的阿司匹林对骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化有不同的影响[34]，高浓度的阿司匹林(100 μmol/L和1 000 μmol/L)
能够抑制细胞的增殖，并且抑制碱性磷酸酶的活性和成骨细胞特异性转录因子Runx-2的表达，碱性磷酸酶和Runx-2已被证实能够促进成骨细胞的形成[35]。
因此，作者推测水杨酸葡糖苷酸对骨坏死的风险可能与其对碱性磷酸酶活性和Runx-2表达的影响有关。
皮质醇是人体和灵长类动物中主要的糖皮质激素，目前医学界普遍认为，长期使用高剂量的糖皮质激素会导致骨重建失衡，从而诱发股骨头坏死[36]。然而，有随机对照试验显示，间歇性和非连续性地给予低剂量皮质类固醇可以达到预防骨坏死的效果[37]。低剂量的糖皮质激素在关节腔内注射时能够减少炎症因子的产生，并且不会损伤关节软骨[38]，上述研究皆与作者对皮质醇的研究结果一致。但目前支持皮质醇能降低骨坏死风险的研究较少，其中激素使用的累积剂量、浓度和持续时间等因素都值得研究学者们关注。未来可以通过基础实验来探讨这些因素对骨坏死的影响。1-棕榈酰甘油是一种单酰基甘油，其中棕榈酸(十六烷酸)连接在甘油的1位碳上，通常在信号传导、脂质代谢和生物活性方面发挥重要作用。研究表明，1-棕榈酰甘油能够激活PI3K/AKT信号通路，当PI3K/AKT通路被激活时，通常能够促进成骨细胞的分化并减轻氧化应激[39]。此外，有报道称，亚洲酸(Asiatic Acid)和松果菊苷(Echinacoside)均能通过上调PI3K/AKT通路的表达来抑制成骨细胞的凋亡[40]，生物信息学京都基因与基因组百科全书分析也表明，PI3K/AKT信号通路与股骨头坏死密切相关[41]。因此，作者推测1-棕榈酰甘油可能通过激活PI3K/AKT通路对骨坏死起到保护作用。焦谷氨酰甘氨酸是一种由焦谷氨酰(pyroglutamic acid)和甘氨酸(glycine)组成的二肽，焦谷氨酰已被确定为股骨头坏死的诊断标志物[42]。破骨细胞在附着于基质的过程中涉及精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列[43]，这可能提示焦谷氨酰甘氨酸在其中参与了破骨细胞调控的抑制，但其具体作用机制仍有待进一步验证。
二棕榈酰甘油磷胆碱是一种磷脂酰胆碱，其结构由2个脂肪酸链、1个甘油骨架和1个磷酸胆碱头部基团组成。磷脂酰胆碱是细胞膜的主要成分之一，对细胞的结构和功能具有重要意义。目前关于二棕榈酰甘油磷胆碱的研究较少，仅有少数研究指出它可能增加炎症性肠病的患病风
险[44-45]。研究表明，参与磷脂酰胆碱生成的溶血磷脂酰基转移酶能够通过骨形态发生蛋白/Smad信号通路参与成骨细胞的分化[46]。ZHANG等[47]通过RT-qPCR和Western Blot(WB)等方法检测了磷脂酰胆碱对骨髓间充质干细胞的影响，另外验证也表明磷脂酰胆碱确实能够促进骨髓间充质干细胞的增殖及成骨细胞分化，这可能也是二棕榈酰甘油磷胆碱对骨坏死发挥保护作用的途径之一。对甲酚硫酸盐，亦称4-甲基苯酚，是一种含有羟基和甲基的苯环化合物，通常由肠道微生物群代谢产生[48]。长期以来，对甲酚硫酸盐被认为是一种尿毒毒素，能够严重损伤人体肾脏，从而加速慢性肾脏病的进展[49]。然而，有研究表明，对甲酚硫酸盐也可能具有某些保护作用，对甲酚硫酸盐可以通过激活表皮生长因子受体减少气道上皮细胞中CCL20的产生，从而抑制过敏性气道反应的发生[50]。此外，长期给予低浓度的对甲酚硫酸盐还可以减少人体内脂肪的积累和三酰甘油的形成[51]。三酰甘油及部分脂类代谢物已被证实与股骨头坏死的发生密切相关，坏死的股骨头中三酰甘油水平通常较高[52-53]。对甲酚硫酸盐可能通过降低三酰甘油水平和抑制骨髓腔内脂肪细胞的增殖，避免骨内脂质栓子的形成和骨髓腔内压力过高扰乱血管内的正常血液供应，对骨坏死的发生起到保护作用[54]。乙硫氨酸是一种天然存在的含硫氨基酸，属于硫胺类化合物，最初从麦角菌中分离出来，广泛存在于真菌、植物和动物等多种生物体中[55]。乙硫氨酸具有强大的抗氧化活性，如今被视为一种潜在的治疗物，可用于对抗各种与氧化应激相关的疾病[56]。
氧化应激已被证实与多种骨病相关[57]，活性氧水平的升高作为氧化应激的最明显特征，会导致线粒体和DNA的损伤，进而引起细胞死亡[58]，甚至激活核因子κB受体活化因子配体诱导的信号通路[59]，促进破骨细胞的形成，加速骨坏死的进展。乙硫氨酸的强抗氧化能力能够减少软骨细胞中活性氧的积累，避免软骨细胞的快速死亡，从而保护骨骼和骨组织[57]。另有研究表明，过量的活性氧会导致成骨细胞存活率下降和骨形成受抑制[60]，而乙硫氨酸能够抑制活性氧的产生。因此，乙硫氨酸通过降低氧化应激，可以预防和减缓骨坏死的发生。
此文的优势主要在以下3个方面：①首次从遗传学角度，运用孟德尔随机化分析方法，全面而系统地探讨了486种血液代谢物与骨坏死之间的因果关系；②孟德尔随机化分析方法能够最大限度地克服传统观察性研究中反向因果和混杂因素的干扰，同时节省时间和经费，避免因实验室和实验条件不足带来的限制；③在结果验证方面，采用了多种方法进行敏感性分析，并进行了Steiger方向性验证，确保了结果的最大稳健性和可靠性。
然而，此文也存在一些局限性：①此次研究所使用的GWAS样本数据全部来源于欧洲人群，因此其普遍适用性可能受限；这些结果是否适用于其他人群，在未来的GWAS分析中应包括更多样化的族群样本，以评估因果关系在不同人群中的适用性，这可以通过国际合作或使用多民族公开数据集实现。②在分析过程中，由于血液代谢物样本量的限制，作者在选择工具变量时设定了一个较为宽松的阈值
(P < 1×10-5)。然而，每个SNP的F值均大于10，表明不存在弱工具变量偏倚。对于阈值较宽松这一个问题，或许可以通过基因表达网络分析和路径富集分析，确认所选SNPs的功能特异性及其在影响骨坏死过程中的作用，以此来验证较宽松阈值下所选的SNPs仍然可靠。③在研究过程中，未能进行遗传相关性分析，因此未能排除血液代谢物和骨坏死之间存在共享遗传结构的可能性，可能结果会受到其影响。后续可以利用跨性状GWAS汇总统计数据，通过多变量MR或其他综合分析方法，进一步探索血液代谢物和骨坏死之间是否存在遗传重叠。④由于部分与骨坏死存在因果关系的未知血液代谢物尚未命名，且目前与其相关的研究极少，因此未能对这些代谢物进行详细讨论。未来的研究应采用非靶向代谢组学技术，系统地识别和表征那些尚未命名但可能与骨坏死相关的血液代谢物。同时将基因组学数据(如GWAS结果)、转录组学数据(如RNA-seq)、蛋白质组学和代谢组学数据整合起来，构建多层次的因果推断模型，以全面理解这些未知代谢物的功能及其在骨坏死病理过程中的作用，以此来进一步验证此次研究的结果。
尽管此文存在一些局限性，但对中国人群仍具有一定的借鉴意义：①在未来数据库条件允许的情况下，可以对东亚人群进行再次分析，甚至可以为中国人群建立大型数据库，如中国的“百万人群计划”，以收集高质量的基因组、代谢组和临床数据，有助于更准确地评估特定遗传变异在中国人群中的效应，并探索可能存在的种族差异。此外，可以通过进行细胞实验和构建动物模型来进一步验证此次研究结果。②积极研究环境因素(如空气污染、职业暴露等)对中国人群体内代谢物的影响，建立长期的环境暴露与健康效应队列研究，跟踪个体在不同环境条件下的代谢变化和健康状况，以评估环境因素对骨坏死风险的长期影响。有助于相关部门制定公共卫生政策，以此来减少骨坏死的发生。③中国医疗体系依托传统医学和西方医学两大体系，具有独特的医学特色。未来可以结合中医药理论，利用网络药理学等工具，构建中药成分与代谢物之间的相互作用网络，揭示中药复方或单味药如何通过调节特定代谢通路来影响骨坏死的发生和发展，从而推动中西医结合治疗事业的发展。
综上所述，此文通过双样本孟德尔随机化分析方法探讨了486种血液代谢物与骨坏死之间的关系，并证实了二者之间确实存在因果关联，这项研究从新的视角揭示了骨坏死的发生和发展机制。研究结果中具有潜在因果关系的几种血液代谢物，未来有望成为干预骨坏死发生和治疗的潜在靶点。但这些代谢物通过什么途径作用于骨坏死疾病，仍需广大医疗研究工作者通过相关的临床试验或基础实验来确定，明确这一点将有助于更好地指导疾病的早期诊断和临床治疗的开展，目前的研究为这一方向提供了重要的线索，但进一步的验证工作必不可少，以确保这些代谢物作为生物标志物和药物靶点的有效性和可靠性。

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遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析

A genetic perspective reveals the relationship between blood metabolites and osteonecrosis: an analysis of information from the FinnGen database in Finland

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