2.1   O-GlcNAc糖基化的动态调控   O-GlcNAc糖基化是一种动态且可逆的单糖修饰机制，其动态平衡受多种途径的严格调控[4]。首先，O-GlcNAc糖基化水平与葡萄糖代谢直接相关。研究表明，人体摄入的葡萄糖中，绝大部分葡萄糖进入糖酵解途径，但有3%-5%的葡萄糖通过己糖胺生物合成途径转化为尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖。尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖作为一个重要的糖基供体，在内质网和高尔基体内驱动多个关键的糖基化反应，见图3。
其次，与复杂的多酶磷酸化调控机制不同，O-GlcNAc糖基化仅由2种酶负责调控，分别是N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(O-GlcNAc transferase，OGT)和O-GlcNAc糖苷水解酶(O-GlcNAcase，OGA)[5]。OGT是一种主要位于细胞核的可溶性蛋白，由N端的四肽重复序列和C端的活性结构域组成[6]，负责将GlcNAc附加到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上，从而提升体内O-GlcNAc糖基化水平。OGA主要定位于细胞质，由N端的糖苷水解酶结构域、茎结构域和C端的乙酰基转移酶结构域构成，专门识别并水解O-GlcNAc修饰的蛋白质，从而降低O-GlcNAc糖基化水平[7]。
此外，O-GlcNAc糖基化还与其他翻译后修饰，如磷酸化、甲基化和乙酰化等有复杂的相互作用，共同调节




蛋白质功能。其中，O-GlcNAc糖基化与磷酸化之间的相互作用研究最为深入。两种修饰均作用于蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基，其相互作用模式可分为以下4种[8]：①相同位点的竞争性修饰；②不同位点的交替性修饰；③不同位点的同时修饰；④位点依赖性的交替性修饰与同时修饰并存。
2.2   大脑中的O-GlcNAc糖基化的作用   O-GlcNAc糖基化广泛分布于体内几乎所有类型的细胞与组织之中，尤其在大脑中高度表达[9-10]。与外周器官相比，大脑中的OGT与OGA高度活跃，大多数蛋白质都被O-GlcNAc糖基化修饰。在神经发育过程中，O-GlcNAc糖基化通过修饰转录因子和转录共激活因子[例如cAMP反应元件结合蛋白(cyclic-AMP response binding protein，CREB)][11]，参与基因表达调控，影响神经元生成和分化。此外，它还调控重要的信号通路如Wnt[12]、Notch[13]、Hedgehog[14]，这些通路在神经元的生成和分化中发挥关键作用。在轴突生长和引导方面，O-GlcNAc修饰微管相关蛋白(如tau蛋白)及肌动蛋白等，调控细胞骨架的稳定性和动态性，同时通过修饰GTP酶Rac1调节其活性，进一步影响轴突导向。神经营养因子如脑源性神经营养因子的信号传导也受到O-GlcNAc修饰的调控，影响其受体TrkB的活性，进而影响神经元的存活和生长。
O-GlcNAc糖基化还参与了突触前和突触后膜上多种蛋白质的修饰[15]，如突触泡相关蛋白和突触后密度蛋白(如PSD-95)，这些修饰有助于突触形成和成熟[16]。同时，O-GlcNAc通过修饰谷氨酸受体(如AMPA[17]、NMDA受体)和相关信号蛋白，调节突触强度变化，参与突触可塑性的调节[18]。在神经保护和应激反应中，O-GlcNAc通过升高应激相关蛋白(如NRF2)水平，激活抗氧化基因表达，减轻神经细胞损伤。此外，O-GlcNAc通过修饰热休克蛋白，能够促进错误折叠蛋白的修复或清除，维持细胞蛋白质稳态。因此，O-GlcNAc糖基化在神经发育与成熟的各个环节中发挥着至关重要的调控作用。
2.3   O-GlcNAc糖基化与神经退行性疾病的关联   
2.3.1   O-GlcNAc糖基化与阿尔茨海默病   阿尔茨海默病是一种由于大脑海马区及皮质神经元功能受到损害所引发的神经退行性疾病。阿尔茨海默病患者在发病后会表现出认知功能、记忆和学习能力的显著减退。其主要病理特征包括神经元胞体内淀粉样β蛋白聚集形成的斑块，以及细胞内tau蛋白形成的神经纤维缠结[19]。
淀粉样β蛋白斑块的形成过程始于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的逐步蛋白酶切割。APP可通过2种途径进行处理[20]：非淀粉样变性途径和淀粉样变性途径。在生理条件下，APP通常被α-分泌酶(ADAM10或ADAM17)优先切割，生成具有神经保护作用的可溶性片段sAPPα，从而避免了淀粉样β蛋白的产生。sAPPα在促进突触功能和神经修复方面具有重要作用。另一方面，如果APP被β位点APP切割酶1(BACE1)切割，则会生成片段sAPPβ，随后经γ-分泌酶(包括PSEN1或PSEN2)进一步切割，产生长链淀粉样β蛋白肽(淀粉样蛋白β40和淀粉样蛋白β42)。这些淀粉样β蛋白肽易于聚集，形成可溶性寡聚体和不溶性纤维状结构，最终沉积在脑组织中形成淀粉样β蛋白斑块，见图4。 
淀粉样β蛋白的积累和形成斑块被认为是神经毒性的主要原因，导致神经元损伤和死亡[21]。因此，清除或抑制淀粉样β蛋白的产生被认为是阿尔茨海默病治疗的重要策略。研究发现O-GlcNAc糖基化可以通过抑制淀粉样β蛋白聚集来减少神经元死亡[22]。在阿尔茨海默病患者与小鼠模型中[23]，通过抑制小鼠体内OGA水平，使其受体连接丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3的O-GlcNAc糖基化水平升高[24]，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3的O-GlcNAc糖基化修饰可以抑制自身磷酸化及与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1的相互作用，减少淀粉样β蛋白聚集、神经炎症与坏死。同样，在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，OGA抑制剂的应用显著抑制了γ-分泌酶活性与星形胶质细胞的活化[25]，降低了淀粉样蛋白β40与淀粉样蛋白β42的生成，有效改善了记忆障碍、炎症反应和神经元死亡等阿尔茨海默病相关病理。
tau蛋白在正常情况下与微管相互作用，促进微管的组装，维护微管网络的稳定，并在轴突运输、细胞骨架组织以及神经突起生长等神经细胞基本功能中发挥着关键作用。然而，在病理条件下[26]，tau蛋白过度磷酸化，导致tau蛋白从微管上脱离，增加细胞质中游离tau蛋白的含量，加剧了神经纤维缠结的形成，这是阿尔茨海默病病理进程中的一个重要环节。研究发现，tau蛋白上存在多个O-GlcNAc糖基化修饰位点。在人类脑组织中，与正常tau蛋白相比，高磷酸化的tau蛋白O-GlcNAc糖基化水平显著降低[27]。在动物模型中，通过使用OGA抑制剂[28-29]，可以显著降低tau蛋白的磷酸化水平，改善认知障碍和神经炎症，同时减少神经元纤维缠结的数量[30]。相反，使用OGT抑制剂后，tau蛋白的磷酸化水平上升，导致tau蛋白的聚集。这些研究结果表明tau蛋白上可能存在O-GlcNAc糖基化与磷酸化之间的竞争性修饰机制。后续研究进一步发现，O-GlcNAc糖基化在tau蛋白的Ser400位点上可以直接抑制tau蛋白在体外的聚集[31]。




O-GlcNAc糖基化不仅通过抑制tau蛋白的磷酸化来影响其功能，而且存在一种直接阻碍tau蛋白形成寡聚物的机制，从而消除其潜在的神经毒性。这一发现为理解tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用提供了新的视角，并为开发针对tau蛋白糖基化修饰的治疗策略提供了理论基础。
此外，tau蛋白过度磷酸化也介导了突触功能障碍与记忆缺陷。CREB是一种在学习与记忆过程中发挥重要作用的细胞转录因子[9]，沉默信息调节因子2相关酶1 (sirtuin 1，SIRT1)是一种去乙酰化酶，它能够使CREB去乙酰化，并抑制CREB在Ser133位点的磷酸化，导致CREB失活[32]。失活的CREB会抑制OGT的表达，导致O-GlcNAc糖基化水平降低并增加特定位点的磷酸化。Yin等[18]构建了一种脑特异性SIRT1缺乏的小鼠模型(SIRT1 flox/Cre+)，从中观察到了OGA表达的降低，引起了tau蛋白O-GlcNAc糖基化水平的升高，改善了突触功能障碍与学习记忆的缺陷。这一发现揭示了SIRT1-OGT轴在调节tau蛋白过度磷酸化中的作用，为治疗阿尔茨海默病中tau蛋白过度磷酸化提供了一个潜在的靶点。
2.3.2   O-GlcNAc糖基化与帕金森病   帕金森病的临床表现包括静息性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬、姿势不稳和步态障碍[33]，这些运动功能障碍主要源于黑质-纹状体路径中多巴胺能神经元的丢失以及基底神经节功能的失衡。除了运动障碍，帕金森病患者还常常表现出非运动症状，如睡眠障碍、情绪变化和认知下降，这表明帕金森病不仅影响中枢神经系统，还可能波及外周神经系统。
帕金森病的主要病理标志是路易小体和路易神经纤维在神经细胞中的积聚，其中α-突触核蛋白是其关键成分。α-突触核蛋白主要位于突触前末梢和突触囊泡中，在调节突触囊泡的迁移、释放和维持中起关键作用[34]，见图5。




α-突触核蛋白的异常聚集和过度磷酸化是帕金森病发病过程中的关键事件，导致神经元功能受损和细胞死亡。研究发现，α-突触核蛋白上存在的O-GlcNAc糖基化位点能够显著减少其异常聚集和致病性自组装，从而降低神经元毒性[35]。LEE等[36]通过全原子分子动力学模拟研究发现，O-GlcNAc糖基化可以通过破坏α-突触核蛋白单体间的氢键抑制其异常聚集。他们提出了一个捕捉α-突触核蛋白聚合的物理机制模型，揭示了在没有O-GlcNAc糖基化修饰的条件下α-突触核蛋白寡聚化的分子机制。
在帕金森病中，多巴胺能神经元除了参与运动调节，还涉及情绪、认知、学习和记忆等多个方面，O-GlcNAc糖基化在这一过程中起重要作用[37]。研究人员发现，在多巴胺能神经元中特异性敲除OGT的小鼠表现出多巴胺能神经元的显著缺失和过早死亡[38]，这表明O-GlcNAc糖基化在维持多巴胺能神经元的生存和功能中至关重要。在帕金森病小鼠模型中，通过条件敲除OGA以提高O-GlcNAc糖基化水平，显著减轻了帕金森病的病理特征，恢复了受损的多巴胺释放和运动行为，并且这种选择性的增强不会对神经元的结构或生存产生负面影响。 
综上所述，O-GlcNAc糖基化修饰通过减少α-突触核蛋白的异常聚集和多巴胺能神经元的丢失来减缓帕金森病的病理进程。鉴于O-GlcNAc水平的提高不会对多巴胺能神经元的生存产生负面影响，开发靶向O-GlcNAc糖基化的治疗策略具有潜在的临床意义和价值。
2.3.3   O-GlcNAc糖基化与肌萎缩侧索硬化症   肌萎缩侧索硬化以上下运动神经元的退化为主要特征，临床表现包括骨骼肌的进行性无力与萎缩，最终通常因呼吸衰竭而死亡。大约90%的肌萎缩侧索硬化病例为散发型，与过度的神经元刺激、环境因素、氧化应激和炎症等相关；剩余10%为家族型，主要由显性遗传常染色体上的突变引起，涉及超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1，SOD1)、TAR DNA结合蛋白43(43 kDa TARDNA binding protein，TDP-43)、肉瘤融合和9号染色体开放阅读框72(C-hromosome 
9 open reading frame 72，C9orf72)[39]。在组织层面，肌萎缩侧索硬化病理特征包括神经丝在神经元细胞内的异常聚集以及TDP-43蛋白的异常积累和形成包涵体。
神经丝是神经元细胞骨架的重要组成部分，在维持神经元形态、支持细胞结构和信号传递方面发挥关键作用。研究表明，神经丝上存在O-GlcNAc糖基化修饰位点。在超氧化物歧化酶1过表达的小鼠和大鼠模型中，神经丝的O-GlcNAc糖基化水平显著降低，这表明O-GlcNAc糖基化可能在神经丝的稳定性和功能调节中起重要作用。进一步研究显示，使用OGA抑制剂可以显著减轻致病性神经丝的异常聚集[40]，这表明O-GlcNAc糖基化可能通过抑制神经丝的过度磷酸化来缓解肌萎缩侧索硬化的病理特征。这一发现对理解肌萎缩侧索硬化的发病机制和寻找潜在治疗方法具有重要意义。
TDP-43蛋白的异常积累和形成包涵体是肌萎缩侧索硬化症的另一病理标志。TDP-43是一种RNA/DNA结合蛋白，在RNA转录、选择性剪接和mRNA稳定性调节中发挥作用。研究发现，在人体SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，TDP-43存在内源性的O-GlcNAc糖基化位点[41]，这些位点位于T199和T233，提升O-GlcNAc糖基化水平能够减少TDP-43的聚集和过度磷酸化，降低细胞毒性，并增强其剪接功能。在果蝇模型中，选择性增强TDP-43的O-GlcNAc糖基化改善了幼虫和成虫的运动缺陷，并延长了成虫的寿命，进一步支持了O-GlcNAc糖基化在调节TDP-43功能中的重要性。
氧化应激和细胞损伤也被认为是肌萎缩侧索硬化的危险因素。HSIEH等[42]发现，缺失NPGPx(一种氧化应激传感器)的小鼠表现出肌萎缩侧索硬化样表型，包括瘫痪、肌肉去神经支配和运动神经元丢失，并伴随着O-GlcNAc糖基化和活性氧水平紊乱。而使用OGA抑制剂进行干预，可以显著改善其运动神经元损伤和瘫痪状况。这些研究结果共同表明，O-GlcNAc糖基化可以通过多种途径改善肌萎缩侧索硬化的病理状态。
2.3.4   O-GlcNAc糖基化与亨廷顿舞蹈病   亨廷顿舞蹈病主要临床表现为运动和认知功能障碍[43]，其病理学特征包括由突变型亨廷顿蛋白引起的细胞内蛋白质包涵体的形成和神经元的丢失。正常的亨廷顿蛋白在细胞信号传导、细胞凋亡调节、囊泡运输和细胞核内运输等生理过程中发挥关键作用。然而，突变型亨廷顿蛋白具有显著的聚集倾向[44]，这种聚集可以引发细胞毒性，损害线粒体的轴突运输和突触传递功能，进而导致相关脑区神经元的损伤。研究显示，亨廷顿蛋白及其相互作用蛋白1相关蛋白(huntingtin interacting protein 1-related，HIP1R)均受到O-GlcNAc糖基化的修饰。在神经母细胞瘤细胞和亨廷顿舞蹈病苍蝇模型中，降低O-GlcNAc糖基化水平可以通过增强自噬小体-溶酶小体的功能，增加基础自噬通量，减少亨廷顿蛋白聚集和细胞毒性，从而促进亨廷顿蛋白聚集物的清除[45]。类似的结果在秀丽隐杆线虫的亨廷顿舞蹈病模型中得到了验证，研究者发现OGA失活显著提高了亨廷顿舞蹈病的毒性，而删除OGT则可以减轻这种毒性[46]。 
核胞质运输的中断是亨廷顿舞蹈病病理特征中的另一重要方面，这一过程涉及由核孔蛋白构成的核孔复合体对大分子在细胞核与细胞质之间的运输进行严格调控。在亨廷顿舞蹈病患者和小鼠模型中，都观察到了核孔蛋白的异常定位现象[47]。研究表明，使用OGA抑制剂Thiamet-G处理原代培养的过表达突变型亨廷顿蛋白神经元，可以减少突变基因引起的核胞质转运中断，有效提升细胞活力并显著降低细胞死亡率[48]。此外，核孔蛋白同样被发现存在O-GlcNAc糖基化修饰位点，这种修饰对于维持核孔的完整性和选择性过滤功能至关重要。
总的来说，关于O-GlcNAc糖基化在亨廷顿舞蹈病病理过程中的作用仍存在争议。O-GlcNAc糖基化在不同疾病和蛋白中的作用可能存在差异。因此，深入研究O-GlcNAc糖基化在亨廷顿舞蹈病中的具体作用机制，对于理解疾病的发展和探索新的治疗策略具有重要意义。
2.4   OGA抑制剂的研发及临床应用潜力   根据O-GlcNAc
糖基化在神经退行性疾病中的作用，已开发和正在开发中的主要生物制剂主要集中在以下几类：首先，OGA抑制剂是最为成熟的一类[49]，包括PUGNAc[50]、streptozotocin(STZ)[51]、NAG-Thiazoline[52]、NButGT[53]、GlcNAcstatin C[54]、Thiamet G[55]、iminocyclitol derivative[56]以及新合成的化合物5i[57]、13[58]、39[59]，见图6。其中，STZ作为一种温和的体外抑制剂，由于其结构性毒性，临床适用性十分受限。相比之下，PUGNAc在体外显示出比STZ更高的抑制效果，但由于其对溶酶体己糖苷酶的选择性较低，未能广泛应用。NAG-Thiazoline作为第一个融合噻唑啉核心的OGA抑制剂，同样因为对溶酶体缺乏足够的选择性而受到限制。NButGT通过在噻唑啉核心上引入较大的取代基，显著提高了其对溶酶体的选择性。在这些OGA抑制剂中，Thiamet G作为一种高效的OGA抑制剂，具有良好的血脑屏障穿透能力，广泛用于细胞培养和动物实验，成为目前应用最广泛的OGA抑制剂。而最新合成的化合物5i、13和39在抑制OGA活性方面表现出更为优异的效果，并且具有更好的血脑屏障穿透性，显示出比Thiamet G更大的潜力，其中化合物13能够显著减少tau蛋白的过度磷酸化，并改善小鼠的认知障碍。这些研究进展突出显示了OGA抑制剂在神经退行性疾病治疗中的巨大潜力，并为未来开发更加有效和特异性的治疗方法打下了坚实的基础。




其次，OGT激动剂，如GlcNAc或其衍生物，可以通过增加细胞内的尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖水平，从底物供应的角度促进OGT增加O-GlcNAc修饰。此外，一些研究对特定糖苷类化合物进行了探索，期望通过分子干预来影响O-GlcNAc水平。基因疗法和基因编辑工具也是重要的方向，siRNA介导的OGA减弱技术，通过RNA干扰减少OGA表达，从而间接提高O-GlcNAc水平，而CRISPR/Cas9基因编辑则用于精确调控OGA或OGT基因表达，以研究其在神经退行性疾病中的具体作用及治疗潜力。最后，一些天然化合物及其衍生物如类黄酮和其他植物提取物，也被发现在一定程度上能够影响O-GlcNAc糖基化水平，但具体机制和效果仍在研究中。
上述生物制剂主要停留在动物和细胞等实验层面，目前已有多种OGA抑制剂进入临床试验阶段，主要被运用于阿尔茨海默病的治疗，包括Alectos Therapeutics与默沙东公司推出的MK-8719[60-61]，Asceneuron公司的ASN90[62]、ASN51，Eli Lilly公司的LY3372689与Biogen公司的BIIB113。它们都经过了详尽的临床前试验，以评估在动物模型中的安全性和有效性。MK-8719在携带人tau蛋白的rTg4510小鼠模型中应用时，能显著提升脑内O-GlcNAc糖基化水平，减少病理性tau蛋白。正电子发射断层成像研究也证实MK-8719在大鼠和rTG4510小鼠脑中实现了稳定的靶向结合。ASN90的临床前研究显示，在P301S tau转基因小鼠中，每日口服ASN90能显著提升脑内tau蛋白的糖基化水平，阻止tau缠结的发展，并改善小鼠的运动和行为，延长生存期。ASN90还能增强α-突触核蛋白的O-GlcNAc糖基化，减缓帕金森小鼠模型的运动障碍。ASN51是ASN90的第2版，以胶囊形式服用，作用时间更长，适合每日1次。BIIB113的临床前研究显示在rTG4510小鼠系中，BIIB113能实现85%的大脑OGA占有率，使tau病理减少43%，最终MK-8719被确立为首个临床候选药物，并进入Ⅰ期临床试验。其他OGA抑制剂也相继开展Ⅰ期临床试验，其中LY3372689应用于一项针对病程前期阿尔茨海默病患者的大型Ⅱ期临床试验，治疗时间超过1年。
以上临床试验结果表明，OGA抑制剂在人体内具有良好的耐受性和足够的安全性，所有Ⅰ期临床试验均未报告严重的不良事件或安全体征，见表1，OGA抑制剂在其中表现出优秀的药代动力学与药效学。这些结果将进一步支持OGA抑制剂的开发与更多Ⅱ期临床试验的开展。
未来应该集中验证O-GlcNAc糖基化对底物蛋白的影响，对有毒蛋白质的抑制作用可能取决于蛋白质的靶点、疾病的不同阶段、体内糖代谢的水平[63]。OGA抑制剂产生的保护作用可能不仅仅通过提高O-GlcNAc糖基化水平，还可能涉及OGA的其他保护性下游分子作用，确切的分子机制有待进一步研究。同时，应积极推进OGA抑制剂Ⅱ期临床试验，检验在更大样本中的有效性与安全性。

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神经退行性疾病是一类由于神经元逐渐退化或死亡导致的疾病，通常影响大脑和脊髓功能，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病等，这些疾病的发病机制复杂，涉及遗传、环境等多种因素。流行病学数据显示，随着人口老龄化，神经退行性疾病的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担[1]。目前，针对神经退行性疾病的治疗手段主要包括疾病修饰治疗、对症治疗等，其中修饰治疗主要通过抑制神经炎症、减少神经毒素生成、改善神经递质功能等机制来延缓疾病进展。近年来，随着分子生物学和生物信息学的发展，研究者们逐渐揭示了更多神经退行性疾病发病机制的分子基础，其中，O连接N-乙酰葡萄糖胺(O-linked N-acetyl-glucosamine，O-GlcNAc)糖基化修饰在神经退行性疾病中的作用引起了广泛关注[2]。
O-GlcNAc糖基化是一种重要的翻译后修饰，负责将N-乙酰葡萄糖胺(N-acetyl-glucosamine，GlcNAc)连接到靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基上。自1984年首次报道以来，该修饰已被证实广泛存在于细菌、真菌、动物以及病毒中，并在诸多生理病理过程中(如信号传导和免疫反应)发挥重要作用[3]。鉴于此，文章主要综述O-GlcNAc糖基化的结构特征及生物学作用，重点梳理其在神经退行性疾病中的最新作用机制和前沿研究成果，以期为神经退行性疾病的治疗提供新的思路和方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1   资料和方法   Data and methods
1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者于2024年8月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2024年8月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、维普数据库、万方数据库、中国临床试验注册中心(ChiCTR)、Web of Science、PubMed、Cochrane Library与Clinical Trials、国际神经退行性疾病Alzforum网站。
1.1.4   检索词   中文检索词为“O连接N-乙酰葡萄糖胺糖基化，O-GlcNAc糖基化，神经退行性疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，亨廷顿病，O连接N-乙酰葡萄糖胺糖苷水解酶抑制剂，临床试验”。英文检索词为“O-GlcNAcylation，Neurodegenerative diseases，Alzheimer disease，Parkinson disease，Amyotrophic lateral sclerosis，Huntington disease，Clinical trial，OGA inhibitors”， 
1.1.5   检索文献类型   研究原著与综述。
1.1.6   检索策略   以PubMed数据库为例，详细检索策略见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献242篇，英文文献566篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①有关O-GlcNAc糖基化在神经退行性疾病中的作用与机制；②有关O-GlcNAc糖基化在神经退行性疾病中的临床应用。
1.2.2  排除标准  ①文中没有详细的实验流程、实验数据与实验结果分析；②动物模型造模方式、给药剂量与次数未告知；③内容陈旧的、结论不可靠的文献。
1.3   文献质量评估与数据提取   初步检索到文献808篇，其中中文文献242篇，英文文献566篇，严格按照纳入标准与排除标准进行筛选，最终纳入66篇文献。文献筛选流程见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   
O-GlcNAc糖基化及与神经退行性疾病关联的研究领域已经取得了显著进展[64–66]。现有研究表明，O-GlcNAc糖基化通过调控多种细胞过程，包括信号传导、基因表达、蛋白质稳态和翻译后修饰，发挥了重要作用。特别是在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的研究中，让学者们对O-GlcNAc糖基化在这些疾病中的作用有了更为深入的理解。
尽管取得了这些成果，研究仍面临诸多挑战和问题。首先，现有研究大多依赖细胞和动物模型，对于O-GlcNAc糖基化机制在人体中的具体作用及复杂的跨物种差异仍存在许多未知。其次，尽管部分OGA抑制剂已有临床前研究进展，但临床应用的安全性和有效性尚需进一步验证。同时，O-GlcNAc糖基化与其他翻译后修饰如磷酸化、甲基化和乙酰化之间复杂的相互作用以及生理和病理功能仍不完全清楚。这些问题不仅影响了对神经退行性疾病病理机制的深入理解，也限制了基于O-GlcNAc糖基化调控策略的开发和应用。
未来研究应进一步明确O-GlcNAc糖基化在不同病理状态中的精细调控机制，开发更加高效和安全的OGA/OGT调控剂，并探索在神经退行性疾病中的临床应用潜力。通过深入理解O-GlcNAc糖基化在疾病进展中的具体作用机制，能够为疾病诊断和治疗提供新思路，并促进新型治疗策略的开发与应用。
同时，OGA抑制剂的开发也面临若干挑战：①OGA的结构复杂且与多种蛋白质相互作用，且尚缺乏人类OGA的完整结构数据，设计高效且具有高选择性的抑制剂变得异常困难。研究人员必须依赖其他方法来预测和验证抑制剂的结合模式，以确保对OGA具有选择性抑制作用。②OGA在细胞中发挥着关键功能，其抑制剂可能对细胞功能产生广泛的影响，因此需要对潜在的不良反应进行详细评估，以避免对其他生理过程造成不利影响。③OGA抑制剂可能干扰细胞内多种生理过程，对其在体内的药代动力学和药效学进行深入研究至关重要。这需要采用先进的技术和方法，以准确评估抑制剂在体内的行为和效果。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   这篇综述区别于其他文章的特点在于不仅详尽探讨O-GlcNAc糖基化在神经退行性疾病中的作用，还对其在临床应用中的潜力和挑战进行了详细分析。此外，文章结合O-GlcNAc糖基化与其他翻译后修饰的相互作用，为理解这一领域提供了多层次的视角。与侧重于基础研究的综述相比，此文章更注重将研究成果转化为可实施的临床方案，提出了具体的研究方向和建议，具有较强的实用性和前瞻性。
3.3   综述的局限性   对于O-GlcNAc糖基化在部分疾病中的确切作用机制仍未研究透彻，存在相互矛盾的结果。同时由于篇幅受限，并未对O-GlcNAc糖基化的具体通路进行详细阐述。
3.4   综述的重要意义   O-GlcNAc糖基化在神经退行性疾病的发生与发展过程中扮演着重要角色，并在多数情况下对神经元的保护和存活具有积极意义。文章详细分析了现有研究成果及临床前研究的进展，并提出了具体的未来研究方向和临床应用建议，尤其是OGA抑制剂展现出作为未来神经退行性疾病治疗靶点的广阔前景。这不仅为基础研究向临床实践的转化提供了重要桥梁，也为研究人员和临床医生提供了丰富的启示和实用的参考框架。
3.5   课题专家组对未来的建议   未来的研究应整合化学生物学技术、翻译后修饰的定量检测方法、蛋白组学等最新技术，以明确O-GlcNAc糖基化的具体修饰位点及确切功能，同时深入探讨O-GlcNAc糖基化与其他蛋白的相互作用。当前，OGA抑制剂在临床应用中仍处于起步阶段，因此应积极支持OGA抑制剂在神经退行性疾病中的临床前和临床试验，特别关注开发高亲和力且具备穿越血脑屏障能力的选择性抑制剂。未来的研究还应包括更加广泛的物种临床前安全性研究，以确保结果具有广泛适用性，同时进行大规模、长时间的临床试验，以进一步验证这些治疗方法的安全性和有效性。此外，研究还应探讨不同翻译后修饰形式之间的相互作用和协同效应，为揭示复杂的疾病机制提供更全面的视角。通过这种多维度、跨学科的研究策略，不仅有助于深入理解O-GlcNAc糖基化在神经退行性疾病中的作用，也为临床治疗方法的开发提供了坚实的科学基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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随着分子生物学和生物信息学的进步，O连接N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰在神经退行性疾病中的作用日益受到关注。相较于以往综述，本文不仅探讨了O连接N-乙酰葡萄糖胺糖基化的特性及在神经退行性疾病中的作用，还对其在临床应用中的潜力和挑战进行了深入分析，为该领域的研究提供了多维度视角。与侧重基础研究的综述不同，本文更强调研究成果的临床转化，提出了具体的研究方向和建议，具有较强的实用性和前瞻性，有望为提高神经退行性疾病的治疗效果和改善预后提供新思路。#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程#br#

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