2.1   肌腱病与线粒体功能障碍之间的关系   
2.1.1   肌腱病中发现的线粒体功能障碍   线粒体功能障碍被定义为活性氧过量产生、超氧化物歧化酶活性降低、形态紊乱及线粒体数量减少[15]。活性氧是生物体内的过氧化物的总称，线粒体释放活性氧作为细胞有氧呼吸的一部分，能够保护细胞免受病原体的侵害，但过量的活性氧将会诱发疾病，而超氧化物歧化酶作为抗氧化物酶体系中的重要组成部分，在机体氧化与抗氧化平衡中起重要作用。WANG等[16]的研究结果显示，大鼠受损跟腱在愈合阶段的活性氧水平逐渐下降，但仍高于正常值，超氧化物歧化酶的生物活性显著低于正常指标，这说明肌腱的损伤会导致活性氧与超氧化物歧化酶之间的氧化还原稳态被打破。此外，有两项研究分别用小鼠和大鼠的冈上肌肌腱造模，均证实了此类结论[17-19]。而CHEN等[20]和LIU等[21]在肌腱损伤模型中进一步发现过量的活性氧会继续导致线粒体膜电位下降、线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)开放和细胞凋亡蛋白增加，其中LIU等[21]除了研究小鼠的肌腱细胞，还同时处理了原代培养的人肩袖肌腱细胞，这对于临床应用更具有参考价值。同时为了验证临床可靠性，国外有73名精英球员的跟腱和髌腱被纳入评估[22]，发现具有肌腱损伤超声特征的15名球员的肌腱中有着更高的活性氧水平，证实了在人体肌腱病中同样也会有线粒体功能障碍的存在，这也为临床研究提供了可靠参考。除了活性氧和超氧化物歧化酶这两个观察指标，研究者们还发现了损伤肌腱中线粒体形态的紊乱和数量的减少，其中形态紊乱主要包括线粒体嵴杂乱、线粒体肿胀和区室化、线粒体孔的完整性丧失等[16-21，23]。肌腱病中发现的线粒体功能障碍汇总结果见表1。
综上，截至目前有许多评估肌腱病中线粒体功能的相关研究，包括动物模型以及动物和人的细胞模型，且部分研究使用的实验模型较为相似，足够可靠，研究者们都发现了肌腱病中线粒体功能的异常，充分说明了肌腱病和线粒体功能障碍之间的相关性：当肌腱病发生后，




线粒体的功能受到影响，除了形态紊乱和数量减少外，还将释放过量活性氧，使细胞内氧化还原稳态失衡的同时，又将诱导线粒体膜电位的下降及mPTP的释放等，进一步恶化了肌腱病的发生发展。
2.1.2   线粒体功能障碍的诱因及其引发肌腱病的机制   以上实验设计均是先建立肌腱损伤模型，如手术切开或用超声评估出肌腱病特征，随后在损伤的肌腱中发现了线粒体功能障碍的存在，均证实了肌腱病将引发线粒体功能异常。那么当肌腱尚未损伤或肌腱病尚未发生时，应当考虑是内外界各种因素导致了线粒体功能障碍的发生，随后由于线粒体的异常直接引发了肌腱病。因为当某些患者或运动员由于较大运动强度而直接发生肌腱断裂时，其病因是过大的机械拉伸应力超出了肌腱的载荷，此时可以不考虑肌腱内部的生物活性变化，但当患者的肌腱病是随着时间延长而逐渐发病时，就应当探讨其病因是通过何种途径先造成了线粒体功能障碍，后影响肌腱的生物性能或是肌腱细胞的数量活性，才导致肌腱损伤或撕裂，这也能够为理解肌腱病的发病机制提供新的研究思路。
导致线粒体功能障碍从而诱发肌腱病的因素主要包括机械拉伸负荷、氟喹诺酮类抗生素、晚期糖基化终产物、非类固醇抗炎药和衰老，而这些因素与各自对应的具体分子机制又详细分为：①机械拉伸引起的细胞凋亡和炎症；②氟喹诺酮类抗生素引起的细胞凋亡和细胞毒性；③晚期糖基化终产物引起的细胞凋亡和线粒体呼吸链损害；④非类固醇抗炎药引起的细胞凋亡；⑤衰老引起的线粒体失稳。
机械拉伸负荷：肌腱的主要作用是承受拉伸负荷，但剧烈运动导致的肌腱负荷过载和重复使用导致的持续机械性负荷都会对肌腱产生负面影响，肩袖的机械性超负荷已经被提出是肩袖肌腱病的主要原因[24]。研究证实，当施加机械拉伸于肌腱时，能够明显观察到肌腱细胞中线粒体膜电位的下降以及凋亡蛋白水平增加的现象[25-26]。
具体分子机制是当肌腱受到持续拉伸或超负荷时，线粒体将会产生过量活性氧[27-28]，这对于肌腱细胞相当于一种凋亡刺激，受到刺激后引起凋亡蛋白Bax/Bak形成低聚物复合体，插入到线粒体外膜孔隙，导致线粒体渗透压改变，跨膜电位丢失，促使细胞色素C从线粒体释放到细胞质，并与细胞凋亡激活因子1结合形成凋亡复合体，活化Caspase-9前体(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)，进而激活Caspase-3和Caspase-7，引发Caspase级联反应，Caspase可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层蛋白，导致细胞染色质固缩，诱发细胞凋亡[29]。同样，机械拉伸的后果除了产生活性氧，还会引发mPTP的开放，也会促使细胞色素C的释放，之后引起相同的细胞凋亡过程。以上为机械拉伸激活线粒体介导的肌腱细胞凋亡途径的分子机制。
此外，作为早期肌腱病的标志，炎症也在肌腱病的发病过程中起重要作用。机械拉伸与肌腱细胞炎症之间的关系非常密切且复杂，其中还有一种警报蛋白充当介质，介导炎症的激活，即缺氧诱导因子1α[15]。研究显示，机械拉伸使肌腱细胞处于缺氧状态，当感应到氧浓度降低时，缺氧诱导因子1α会诱导线粒体功能障碍，具体表现为改变线粒体膜电位和质量，同时产生过量活性氧，此后活性氧将激活细胞内炎症因子的表达[30]，具体表现为肌腱细胞中白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的水平升高。其中白细胞介素1β一方面能够提高环氧合酶2的水平，从而促进前列腺素E2的产生[31]，前列腺素E2作为一种慢性炎症因子，将抑制Ⅰ型胶原蛋白合成和肌腱成纤维细胞的增殖，甚至诱导肌腱干细胞异常分化为非肌腱细胞表型；另一方面，白细胞介素1β可直接下调Ⅰ型胶原蛋白mRNA表达，降解细胞外基质，导致细胞外基质重塑。而肿瘤坏死因子α上调肌腱细胞中基质金属蛋白酶1从而分解细胞外基质的同时，还能够再次促进白细胞介素1β的表达，此外，肿瘤坏死因子α在细胞凋亡途径中也能够促进Caspase-3的表达。因此当肌腱受到拉伸后，从早期的警报蛋白调动，到中间的炎症因子表达，再到最终的胶原蛋白减少、细胞外基质重塑、弹性降低，炎症存在于肌腱病的整个发生发展过程中，为临床上探讨肌腱病的发病机制和靶向治疗肌腱病提供了参考。
除了活性氧导致细胞凋亡和炎症的机制，还有研究表明机械拉伸会导致肌腱处于一种缺血缺氧的状态，当机械拉伸去除后，肌腱又将从缺血变为血液再灌注状态[21]，该过程中，缺血再灌注和缺氧也是引发肌腱细胞损伤的刺激因素，因为拉伸过程中肌腱血液供应减少，氧浓度降低，而线粒体是细胞中重要的氧传感器，所以除了影响缺氧诱导因子1α，氧浓度变化也将影响线粒体活性，引发一系列氧紊乱反应[32-34]，最终导致细胞凋亡，但目前有关肌腱细胞线粒体和缺氧、再灌注损伤的研究较少，其具体分子机制仍需进一步探讨。
以肩袖、髌腱及跟腱为主要代表的多种肌腱病中，都能够检测到肌腱细胞凋亡数量增加和炎症的存在，尽管细胞凋亡是一种机体发育的正常过程，但如果由于外界过度的机械拉伸导致肌腱细胞凋亡加速，将会导致肌腱细胞加速减少、胶原基质变弱、肌腱退化，而炎症因子则会引起肌腱胶原蛋白和肌腱细胞的减少、重塑细胞外基质，这些都将引起肌腱发生退行性病变和负荷能力下降，从而产生肌腱损伤或撕裂。
氟喹诺酮类抗生素：氟喹诺酮类抗生素是一种广谱杀菌剂，以环丙沙星(1987年引入的第一种口服氟喹诺酮类药物)和莫西沙星(2000年引入)为代表，能够抑制细菌DNA旋切酶和拓扑异构酶，用于治疗多种感染，包括呼吸系统、消化系统和泌尿系统的感染，在美国抗生素市场中占比高达40%。美国食品药物管理局1997年和2006年的不良事件数据库中，有超过250例肌腱断裂报告与使用氟喹诺酮类药物有关，因此服用了氟喹诺酮类抗生素的患者肌腱断裂发生率较高[35-38]。
为探究其分子机制，有实验表明了环丙沙星和莫西沙星将会导致肌腱细胞释放过量活性氧，从而导致线粒体肿胀、膜损伤和DNA含量下降[36]，而活性氧除了能够激活上述所提到的Caspase级联反应从而导致细胞凋亡之外，还对细胞外基质有直接的毒性，如氧化胶原蛋白中的易感氨基酸，改变蛋白质构象。此外，基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9具有胶原分解活性，且基质金属蛋白酶的活性被其组织抑制剂抑制，两者的平衡使肌腱处于一种稳定状态，而在大鼠肩袖修复模型中，氟喹诺酮类药物能够降低基质金属蛋白酶抑制剂的表达，从而对肌腱愈合产生负面影响，环丙沙星也被证实能够通过上调基质金属蛋白酶2从而降解Ⅰ型胶原蛋白，以上可能是由于线粒体过量释放活性氧所导致的，但氟喹诺酮类抗生素与线粒体、基质金属蛋白酶之间的关系尚未有实验明确验证。因此，氟喹诺酮类抗生素主要通过线粒体介导的细胞凋亡和细胞毒性，直接导致肌腱病的发生。
晚期糖基化终产物：流行病学显示糖尿病患者的肌腱较粗，常常表现为胶原纤维杂乱，即肌腱损伤和退行性病变是糖尿病患者常见的临床问题。部分研究显示肌腱变性与高血糖相关，但又存在与之相互矛盾的报告，导致无法确定其发病原因，因此PATEL等[39-40]探讨了晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)在调节肌腱细胞特性方面的作用。持续高血糖会引起体内多种蛋白质非酶糖基化，从而形成AGEs。糖尿病患者体内AGEs的产生将会更快更多，在糖尿病慢性并发症的发病机制中起着重要作用。研究者分别使用了不同剂量的AGEs对体外肌腱细胞进行干预，观察到了AGEs剂量依赖性诱导的肌腱成纤维细胞的增殖能力降低、细胞凋亡相关基因改变、线粒体DNA含量增加和ATP含量降低，这些数据首次显示了AGEs对肌腱成纤维细胞的损伤。AGEs与线粒体相关的具体分子机制为AGEs会损害线粒体电子传递链效率，其中以编码线粒体复合物Ⅲ基因的显著减少为代表，这可能减少线粒体ATP产生，降低肌腱成纤维细胞的基础呼吸，干扰细胞外基质的生物合成；同时线粒体DNA含量增加，这可用作衡量线粒体损伤的标准，限制了线粒体功能，但具体分子途径仍需进一步探索；此外，重要的是在AGEs处理后的肌腱成纤维细胞中可以检测到抗凋亡基因Bcl2的表达显著降低，无法抑制细胞色素C的释放，同时促凋亡基因Bax表达增加，促进细胞色素C释放，激活了与上述相同的Caspase级联反应，导致了肌腱成纤维细胞的凋亡，这些机制引发了肌腱的胶原蛋白减少、胶原纤维紊乱，并逐渐发展为退行性病变或肌腱损伤甚至断裂。此外，AGEs还会导致肌腱炎症、基质金属蛋白酶水平升高，从而减少了Ⅰ型胶原蛋白的含量，但其与线粒体之间的关系尚未明确，需进一步进行实验验证。AGEs对线粒体呼吸链和细胞凋亡途径均有重要影响，一方面降低呼吸链的电子传递效率，另一方面促进凋亡基因表达，从而引发肌腱病变。
非类固醇抗炎药：临床中非类固醇抗炎药常被用于减轻炎症和缓解肌肉骨骼疼痛，而阿司匹林作为非类固醇抗炎药的代表，已被广泛用于肌腱病的治疗，但又有研究表明阿司匹林会诱导肌腱干细胞凋亡，导致肌腱病的发生或阻碍肌腱病的愈合。WANG等[41-42]在用阿司匹林处理肌腱干细胞之后，观察到了线粒体/caspase-3通路的关键蛋白Bcl2，Bax和caspase-3的表达，结果显示阿司匹林浓度为1，2或5 mmol/L时，抗细胞凋亡蛋白Bcl2降低，细胞凋亡蛋白Bax增加，影响细胞膜的通透性和降低膜电位，进而释放细胞色素C，经历与上述同样的过程引发细胞凋亡，引发并恶化肌腱病。在临床中，用于抗炎、解热和镇痛的阿司匹林血药浓度为150-300 μg/mL，其中180 μg/mL相当于1 mmol/L，这表明临床上常用的药物剂量有可能诱发肌腱干细胞的凋亡，引发肌腱病，这为临床上阿司匹林的用药提供了可靠参考。因此，当非类固醇抗炎药被用于解热镇痛消炎时，若剂量过大，将会通过线粒体介导的细胞凋亡导致肌腱损伤。
衰老：肌腱病发生的主要内在因素是衰老引起的退行性病变，主要表现为胶原束杂乱、细胞外基质分解和细胞结构改变，甚至部分退化的肌腱在手术修复后仍有再次撕裂的风险。以肩袖肌腱病为代表，其发病率随着年龄增长而增加，流行病学显示，有30%的患者年龄≥60岁[43]，而且研究者们也检测出了老年小鼠肌腱组织的结构变化：细胞减少、纤维结构破坏、Ⅰ型胶原含量降低、最大肌腱断裂负荷显著降低[44]，这些指标更加直观地体现出了衰老肌腱的结构特点。
为了探讨衰老肌腱发生此类变化的原因，许多研究表明，线粒体功能障碍与年龄相关的疾病联系密切，例如阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、关节炎和骨质疏松症等，这是由于线粒体的功能随着年龄增长而发生了衰减和损伤，影响了机体功能继而导致疾病的发生。因此为进一步了解衰老肌腱与线粒体功能障碍的关系，研究者比较了衰老大鼠与年轻大鼠的肩袖肌腱，能够明显观察到衰老大鼠线粒体的肿胀、嵴杂乱和线粒体转录因子A的表达降低[43]。线粒体转录因子A作为维持线粒体DNA稳定的重要角色，其表达降低会导致线粒体功能的衰减和不稳定，具体表现为ATP生成减少、线粒体DNA突变积累和活性氧生成增加，造成细胞数量减少以及组织结构的紊乱，如纤维软骨层由柔软变为坚韧、Ⅰ型胶原含量降低、肌腱弹性下降，再加上衰老本身导致的正常细胞凋亡过程，这将干扰肩袖肌腱分散机械应力，导致衰老肌腱的应力性撕裂甚至断裂，因此总体而言，当肌腱细胞逐渐衰老时，线粒体变的不稳定，功能也发生衰减，同时机体组织结构分布被改变，在肌腱及其周围软组织无法正常应对机械应力的情况下，衰老的肌腱将发生损伤，损伤后线粒体功能进一步应激受损，形成恶性循环，这也就是老年患者的肌腱容易发生撕裂和手术后二次撕裂的原因。除了线粒体转录因子A的影响，还有烟酰胺腺嘌呤二核
苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)这一因素，它作为细胞中调节代谢和能量稳态的重要物质，通过参与三羧酸循环和氧化磷酸化，对线粒体发挥正常功能起着关键作用[45-46]，衰老的肌腱细胞中NAD+含量显著减少，继而导致线粒体产生ATP减少和柠檬酸盐合酶活性显著降低[44]。
对于正常肌腱，机械拉伸应力及衰老等内外界多种因素会对其产生负面影响，见表2，而在这些因素的影响下，线粒体将会发生功能障碍，如活性氧过量释放、数量减少及DNA损伤等，随后通过细胞凋亡及炎症等分子机制损害肌腱的生物性能，如弹性降低、负荷能力下降等，从而引发肌腱的退行性病变或直接撕裂，见图3。这说明线粒体在肌腱病的发病机制中起着重要作用，为临床上探究肌腱病的发病机制提供研究思路，也为靶向线粒体治疗肌腱病提供参考。




2.2   靶向线粒体治疗肌腱病的方法   
2.2.1   阿尔达-1   LIU等[21]证实了用乙醛脱氢酶2 (acetaldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)的激活剂，即阿尔达-1(N-(1，3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2，6-dichlorobenzamide，Alda-1)处理损伤的跟腱细胞，可防止跟腱细胞中氧化应激导致的线粒体膜电位降低和mPTP开放，并且能够降低细胞中Caspase-3、Caspase-9、细胞色素C和Bax等有关线粒体凋亡途径的蛋白水平，从而抑制了跟腱细胞中由线粒体介导的细胞凋亡级联反应的激活，此外，由Alda-1激活的ALDH2，也能够防止由于线粒体功能障碍导致的




细胞活性氧水平上调，减弱活性氧对跟腱细胞的损害，从而促进跟腱愈合。因此，Alda-1是预防和治疗肌腱病的有效途径。
2.2.2   负载无细胞脂肪提取物的微针   无细胞脂肪提取物(cell-free fat extract，CEFFE)是一种从人体皮下脂肪中提取出的液体，其中没有细胞成分和脂质残留，但既往研究表明，CEFFE在体内会迅速降解且不稳定[47]。因此，需要一种合适的CEFFE运输方式，保持其活性，以提高利用率。而溶解微针(microneedles，MNs)能够以无痛、无创、无感染的方式穿透表皮，进入内部组织[48]，已被用于跨组织递送小分子药物和蛋白质[49]。因此，KAN等[50]开发了一种使用CEFFE-MNs治疗肌腱病的方法，把CEFFE装在生物活性水凝胶中，制作出了MN药物递送系统。负载CEFFE的MN具有足够的机械强度，可以穿透角质层并到达真皮层。
KAN等[50]通过实验证实，CEFFE-MNs改善了跟腱病中的线粒体损伤，例如减少了线粒体肿胀和嵴体积密度降低，此外，CEFFE-MNs在体外也能够改善脂多糖诱导的线粒体损伤，并通过抑制肿瘤坏死因子信号传导，改善线粒体动力学，恢复线粒体功能。因此，CEFFE-MNs可能是有效治疗肌腱病的潜在策略。
2.2.3   SS-31   Szeto-Schiller-31(elamipretide，SS-31)作为一种线粒体靶向肽，能够选择性靶向心磷脂以稳定线粒体内膜结构，并维持线粒体嵴的形态[51-52]，从而增强ATP产生并降低活性氧水平。ZHANG等[17]的实验显示，利用放置金属夹的方式建立小鼠冈上肌腱的肩峰下撞击模型，撞击组的肌腱细胞中线粒体功能障碍明显，超氧化物歧化酶活性下降，而在夹子移除和/或SS-31处理后，线粒体嵴的形态得到改善，线粒体结构和数量、线粒体基因表达和超氧化物歧化酶活性均恢复正常，尤其是联合治疗组[53]。
另一项研究显示，相对于正常肌腱而言，退行性肌腱细胞中具有更高的活性氧含量，超氧化物歧化酶活性显著降低，同时观察到线粒体数量减少、形态变小和线粒体裂变、降解增多，而SS-31治疗能够作为线粒体保护剂，能够降低活性氧含量，使线粒体基因表达水平恢复正常，逆转线粒体功能障碍[54-55]。上述结果表明，线粒体保护剂SS-31能够改善线粒体功能，促进肌腱愈合，是治疗肌腱病的有效方法。
2.2.4   牛磺酸   已有研究表明，牛磺酸具有抗炎和抗氧化作用，能够帮助改善和保护线粒体功能，而且已被证明可用于某些线粒体疾病，如线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒[56-57]。此外，在氧化应激导致的骨坏死模型中，牛磺酸能够抑制线粒体损伤，从而抑制骨坏死的发展[58]。在此研究基础上，有研究通过实验证实了牛磺酸能够在肩袖肌腱病的早期阶段抑制线粒体损伤导致的氧化应激和线粒体介导的细胞凋亡，从而防止肩袖变性及退化[59]。
2.2.5   线粒体转移/移植   已有研究表明间充质干细胞对跟腱病的治疗和对马肌腱病的治疗有效[60]，在此基础上，Wei等[29]通过实验表明体内或体外的骨间充质细胞衍生的线粒体转移能够显著降低Caspase-3、Caspase-9、细胞色素C和Bax水平，并提高了B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)mRNA和蛋白质水平，从而防止肌腱细胞凋亡，促进增殖，并通过改善线粒体膜电位和ATP的产生来促进肌腱细胞线粒体功能的恢复，从而降低了活性氧和促炎细胞因子白细胞介素1β水平，减少了炎症细胞对肌腱的浸润。
此外，LEE等[34]研究表明，受损肌腱细胞中的线粒体功能障碍会加剧炎症扩增，而当外源性线粒体被成功移植到受伤的腱细胞之后，将会降低炎症因子水平从而调节炎症对肌腱的不良影响；并且在线粒体移植时，肌腱特异分子标志(tenomodulin，TNMD)、MMP1等一系列肌腱相关标志物水平将会发生改变，其中TNMD是一种特异性腱细胞相关标志物，去除TNMD会导致腱细胞衰老和胶原破坏，MMP1是一种MMP亚型，存在于细胞外基质降解的成纤维细胞中，MMP1在受损的腱细胞和撕裂的人肌腱中表达增加，而这些标志物的变化能够缓解线粒体功能障碍诱导的细胞凋亡，这可以通过检测Bax、Bcl-2 和Caspase-3信号转导来确定。
上述结果表明，线粒体转移能够恢复受损肌腱细胞的线粒体功能，减少肌腱细胞凋亡，抑制炎症，促进肌腱愈合。
2.2.6   烟酰胺磷酸核糖基转移酶   NAD+是细胞中调节代谢和能量稳态的重要物质，通过参与三羧酸循环和氧化磷酸化，对线粒体发挥正常功能起着关键作用[45-46]。而在哺乳动物细胞中，NAD+主要通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)介导的NAD+挽救途径合成，其中NAMPT是限速酶。
有研究表明，老年小鼠的NAD+水平明显下降，会导致线粒体功能障碍，从而引发退行性肩袖肌腱病[61]，并在此基础上，为老年小鼠肩峰下注射了负载NAMPT的纤维蛋白凝胶，证实了NAMPT能够通过上调NAD+来减轻线粒体功能障碍，从而缓解年龄相关的退行性肩袖肌腱病，并防止术后退行性肩袖肌腱病的肌腱缝合断裂[44，62]。
因此，使用NAMPT介导的NAD+补救途径来改善年龄相关的线粒体功能障碍，从而促进肌腱愈合，缓解退行性变，是治疗肌腱病的有效策略。
2.2.7   能量支持酶模拟纳米支架   由于肌腱损伤后存在持续的氧化应激和线粒体损伤，免疫微环境失调，WANG等[16]基于线粒体保护和免疫重塑策略，设计出了一种将氧化铈纳米颗粒结合到纳米纤维束支架中的智能支架，具有多孔、各向异性和增强的力学性能，并通过实验证实氧化铈纳米颗粒能够在氧化应激下清除过量的活性氧，并协助肌腱源性干细胞稳定线粒体膜电位和ATP合成，拯救线粒体功能，改善肌腱损伤后的免疫微环境失调。因此，能量支持酶模拟纳米支架是线粒体保护和肌腱修复的有效策略。
2.2.8   米托蒽醌   已知以环丙沙星和莫西沙星为代表的氟喹诺酮类药物可诱导培养的兔肌腱细胞发生氧化应激和抗氧化剂消化，在抗氧化不足的情况下，会导致线粒体功能障碍，因此服用氟喹诺酮类药物的患者肌腱病发生率较高。
此外，先前使用其他细胞的研究显示了米托蒽醌(Mitoquinone，MitoQ)对氧化应激的保护作用，用米托蒽醌处理牛主动脉内皮细胞能够防止氧化应激，并维持线粒体功能，在此基础上，有研究证实了线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌可以防止环丙沙星和莫西沙星诱导的氧化应激和线粒体膜电位的丧失，恢复线粒体酶活性[35]。因此，线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌是治疗肌腱病的有效策略。靶向线粒体治疗肌腱病的方法汇总，见表3。
综上，靶向线粒体治疗肌腱病的策略主要分为以下2种：①降低活性氧水平从而抑制细胞凋亡和炎症：Alda-1、
SS-31、牛磺酸、线粒体转移/移植、米托蒽醌；②改善线粒体形态数量或维持线粒体能量稳态：CEFFE-MNs、NAMPT和能量支持酶模拟纳米支架。与先前提到的肌腱病发病机制相结合，可以将这些治疗策略向临床转化：当患者由于持续机械拉伸、氟喹诺酮类抗生素、非类固醇抗炎药和晚期糖基化终产物导致线粒体释放过量活性氧时，可以使用第一种治疗策略来抑制活性氧对肌腱产生的不良影响，主要体现在减少细胞凋亡和抑制炎症对肌腱组织的损害，如抑制细胞外基质和胶原蛋白降解。此外对于非类固醇抗炎药的血药浓度已有明确范围，即150-
180 μg/mL，研究者证实了在这个浓度范围内，非类固醇抗炎药能在发挥抗炎镇痛效果的同时，不对肌腱产生损害，可为临床用药提供参考；当患者由于衰老而发生了肌腱退行性病变，可以使用第二种治疗策略来改善退化的线粒体功能，主要体现在线粒体产生ATP增多、线粒


体的形态数量以及生物活性趋于平稳而非退变或紊乱。但由于目前靶向线粒体治疗肌腱病的临床研究较少，故上述临床转化展望仍需临床研究证实。

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肌腱作为一种致密结缔组织，连接肌肉与骨骼，其功能主要是将骨骼肌产生的力传递至骨骼，从而促进关节的运动[1]。在日常生活中，剧烈运动、重复性机械负荷、衰老、代谢紊乱、缺血缺氧及解剖异常等因素使肌腱出现损伤，从而诱发以疼痛、肿胀和功能受损为特征的肌腱病[2]，其病理变化主要包括胶原纤维紊乱、组织僵硬和变性[3]，肩袖肌腱、髌腱和跟腱是最常见的发病部位[4]。
线粒体是细胞有氧呼吸和产生能量的重要场所[5]，近年来已有大量研究表明线粒体功能障碍是影响患者全身多种疾病发生发展的重要因素，如肌肉萎缩、骨关节炎、高血压等[6-7]。靶向线粒体治疗也被认为是有效治疗相应疾病的重要策略，但与肌腱病相关的研究较少，因此，国内外部分学者着力探究线粒体功能障碍与肌腱病的关系，并证实了与线粒体相关的多种代谢过程(如释放活性氧)是调节肌腱细胞活性的关键信号[8-9]，表明线粒体功能障碍对肌腱病的发生发展有着至关重要的影响。
肌腱病作为康复医学科与运动医学科最常见的病种之一，有多种潜在治疗策略，包括非类固醇抗炎药治疗、体外冲击波治疗和皮质类固醇注射等。研究表明，上述方法对于治疗肌腱病有良好的短期效果，但长期效果不佳[10]，通常会导致患者症状持续存在、功能受限、生活质量下降和高复发率[11-13]。这可能是因为目前的治疗手段未考虑到线粒体对肌腱病的影响，仅重视缓解症状而忽略了问题的根源，使肌腱病治疗方法有效性的提升陷入瓶颈[14]。目前能够有效促进肌腱恢复至天然结构和性能的治疗方法十分有限，基于线粒体与肌腱病的密切关系，如果能将治疗肌腱病与线粒体功能障碍相结合，即以线粒体为靶点实施治疗措施，就能建立起更可靠的治疗体系。
因此，此综述以线粒体为研究对象，检索筛选了近15年来有关肌腱病与线粒体功能障碍的研究，归纳总结了肌腱病与线粒体功能障碍之间的密切联系、肌腱病的发病因素和分子机制以及靶向线粒体治疗肌腱病的有效策略。文章较清晰地阐明了肌腱病与线粒体功能障碍的先后顺序，且在探讨肌腱病发病因素的同时，总结出与之相对应的分子机制，并在此基础上，详细归纳了目前靶向线粒体治疗肌腱病的有效策略。而此综述区别于他人他篇的特点在于，实验模型的类别增多，治疗策略更加全面，且将发病因素与分子机制进行关联，更有利于临床上探讨肌腱病的发病机制并制定治疗方法，并为临床治疗肌腱病提供了一种新的策略。

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3   总结与展望   Summary and prospects
3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   对于研究肌腱病与线粒体功能障碍之间的关系，众多学者已作出前期贡献：首先，研究证实了肌腱病中普遍存在线粒体功能障碍，无论是临床患者还是动物或细胞模型，如活性氧过量产生、线粒体膜电位丧失及ATP产生减少等；其次，研究者们发现线粒体功能障碍将会进一步恶化肌腱病，如降解Ⅰ型胶原蛋白导致肌腱再次撕裂的风险增大；最后，提供了靶向线粒体治疗肌腱病的有效策略，如线粒体转移/移植、靶向抗氧化剂等，但现有研究主要集中在动物实验和细胞实验层面，其结论仍需进一步临床验证。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   目前关注线粒体功能障碍在肌腱病中的影响及针对性治疗策略的综述较少，仅在2021年有1篇相关综述。ZHANG等[15]虽然根据动物实验总结出了肌腱病中线粒体功能障碍的各种表现，例如线粒体数量减少、嵴紊乱及线粒体孔的完整性缺失等，但并未考虑肌腱病的发病因素与线粒体的联系，如机械拉伸、衰老等导致线粒体功能障碍从而诱发肌腱病，不利于为临床治疗肌腱病提供参考，而且其实验中仅有小鼠肩袖肌腱而缺少其他肌腱种类，存在一定局限性，且当时对于靶向线粒体治疗肌腱病的研究较少，能够总结出的治疗策略有限。
因此，此综述以近15年的相关文献为参考，分别从现象、因素、机制和策略方面进行总结，阐明了肌腱病与线粒体的相关性的同时，提供了靶向线粒体治疗肌腱病的最新有效策略。首先，此综述的相关研究中的肌腱种类更为全面，包括肩袖肌腱、手指肌腱及跟腱，且实验对象同时包括了动物和人的肌腱病模型，以及肌腱细胞模型；其次，此综述将肌腱病的发病因素与线粒体相结合，总结了导致线粒体功能障碍的因素以及线粒体诱发肌腱病的分子机制，能为临床治疗和预防肌腱病提供思路；最后，近两年不断有学者探索出新的靶向线粒体治疗肌腱病的有效策略，因此此综述中的相关治疗策略也更为全面、新颖。
3.3   综述的局限性   该综述中部分参考文献的时间跨度较大，动物模型不统一，且实验主要集中在临床前研究，缺乏更多有关线粒体功能障碍对肌腱病影响的临床研究。
3.4   综述的重要意义   文章从线粒体功能障碍在肌腱病中的研究进展出发，分别从肌腱病中存在线粒体功能障碍、导致线粒体功能障碍的因素、线粒体功能障碍影响肌腱病的分子机制以及靶向线粒体治疗肌腱病的有效策略4个方面总结了近15年的研究成果，虽存在一定的局限性，但已足够初步得出较有建设性的结论，即肌腱病中普遍存在线粒体功能障碍，且机械拉伸、晚期糖基化终产物、衰老等因素导致的线粒体功能障碍可能是肌腱病主要的诱发因素，这些因素通过干扰线粒体功能，从而通过细胞凋亡、炎症、呼吸链损害等分子机制导致肌腱病的发生，这为临床对肌腱病的理解和治疗提供了新思路，因为在肌腱病的治疗过程中，忽略了肌腱病的发病机制而导致肌腱病的长期治疗效果欠佳，因此靶向线粒体的治疗方法很有可能会成为解决肌腱病难以完全愈合、高复发率的有效策略之一。
综上所述，文章归纳总结了线粒体功能障碍在肌腱病中的研究进展，探讨了肌腱病发病机制的同时，为治疗和预防肌腱病提供了思路，并对未来相关领域的临床研究进行了展望。线粒体作为真核细胞重要的细胞器，在肌腱病发生发展以及治疗过程中扮演着重要角色，相信通过更多学者在该领域更加深入透彻的研究，未来在临床上能够通过改善线粒体功能障碍来有效治疗肌腱病。
3.5   课题组专家对未来的建议   此综述阐明了肌腱病与线粒体的密切联系，并总结了肌腱病的发病机制和靶向线粒体的有效治疗方法，其中，有关非类固醇抗炎药阿司匹林的血药浓度，给出了参考范围，具有临床意义，但对于其他常用的非类固醇抗炎药如布洛芬、对乙酰氨基酚等，缺少相关结论证明其与肌腱病的关系，建议研究者们开展进一步的实验验证，因为非类固醇抗炎药在临床上广泛应用，对解热镇痛消炎有着重要意义，因此探讨该类药物与肌腱病的关系十分重要。此外，此综述中纳入的实验类型以动物实验或细胞实验为主，虽已进行了临床转化的展望，但仍需研究者们更多地开展临床研究，探讨人体肌腱病与线粒体的关系。

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文章详细阐述了线粒体功能障碍与肌腱病之间的关系，即肌腱的损伤将会导致线粒体功能障碍，随后又进一步恶化肌腱病，形成恶性循环；而当肌腱病尚未发生时，内外界多种因素会先引发线粒体的损伤，随后正常肌腱将因为线粒体的功能障碍而发生病变，并逐渐发展为肌腱病甚至断裂，此外，文章将内外界发病因素与其相对应的分子机制紧密联系分析，同时以分子机制为前提，归纳总结了靶向线粒体的治疗方法，为临床治疗肌腱病提供了一种新策略。#br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程#br#

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