快速成型制造钛金属骨内植入物的应用研究与进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.22.023

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (22): 3583-3588.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.22.023

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快速成型制造钛金属骨内植入物的应用研究与进展

魏弘朴，王旭东

上海交通大学医学院附属第九人民医院•口腔医学院口腔颅颌面科，上海市口腔医学重点实验室，上海市 200011

收稿日期:2018-01-13 出版日期:2017-08-08 发布日期:2017-09-01
通讯作者: 王旭东，博士，主任医师，上海交通大学医学院附属第九人民医院?口腔医学院口腔颅颌面科，上海市口腔医学重点实验室，上海市 200011
作者简介:魏弘朴，男，1992年生，汉族，在读硕士，主要从事颅颌面畸形的临床与基础研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81271122)；上海市教育委员会高峰高原学科建设计划(20152225)；上海交通大学医学院附属第九人民医院临床研究助力计划(JYLJ006)；上海市促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划(16CR3019A)资助

Advances in titanium bone implants made by rapid prototyping technology

Wei Hong-pu, Wang Xu-dong

Department of Oral and Craniomaxillofacial Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, College of Stomatology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China

Received:2018-01-13 Online:2017-08-08 Published:2017-09-01
Contact: Wang Xu-dong, M.D., Chief physician, Department of Oral and Craniomaxillofacial Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, College of Stomatology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China
About author:Wei Hong-pu, Studying for master’s degree, Department of Oral and Craniomaxillofacial Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, College of Stomatology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81271122; Shanghai Municipal Education Commission—Gaofeng Clinical Medicine Grant Support, No. 20152225; Clinical Research Program of 9^th People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, No. JYLJ006; the "Three-Year" Plan for Clinical Skill and Innovation Ability Training in Shanghai Municipal Level Hospitals, No. 16CR3019A

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

快速成型：又叫做增材制造，是通过计算机辅助数据采用材料逐层累加的方法制造实体零件的技术，相对于传统的切削加工技术，是一种“自下而上”材料累加的制造方法。常见的用于金属的快速成型技术包括：3D打印技术、熔融沉积制造成型、选择性激光烧结成型、选区激光熔化成型技术、直接激光金属烧结、电子束选区熔化等。

表面处理：是指通过化学或电化学方法对样品的表面进行处理，使其表面形态和生物学性能更符合实际应用的需求。多种表面处理技术可与快速成型技术结合以改变植入物的表面形态，常见的方法包括碱热处理、阳极氧化及形成表面涂层等。表面处理通过增加材料表面的粗糙度，以利于纤维蛋白的聚积、促进细胞的黏附聚集、促进成骨，增加植入物与骨组织的机械稳定性，但并不是粗糙度越大越有利于成骨。

背景：近年来，快速成型技术为个性化钛金属植入物制造提供了新的选择。

目的：综述快速成型技术制作钛金属骨内植入物的性能优化，并评估其临床应用价值。

方法：由第一作者使用计算机检索 PubMed 数据库、全国期刊全文数据库(CNKI)，检索词为“rapid prototype，3D printing，additive manufacture，titanium，custom-made，implant”和“快速成型技术，3D打印技术，增材制造技术，钛金属，个性化，植入物”。从快速成型技术制作钛金属骨内植入物的性能优化和临床应用两个方面进行总结。

结果与结论：快速成型技术在使植入物个性化精准化的同时，能通过引入孔隙、改变植入物形态来改变其生物学性能，同时还可与涂层技术等表面处理技术结合来实现生物学性能的进一步优化。因此，通过快速成型技术可设计制造出个性化的钛金属医学植入物，其机械性能与生物学性能优异，并且能够根据临床需要而改变调整其性能。因而，快速成型技术制作的钛金属作为一种理想的植入物在临床上具有广泛的应用前景。

ORCID: 0000-0002-0298-2429(魏弘朴)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 快速成型技术, 3D打印技术, 增材制造技术, 钛金属, 个性化, 植入物, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, rapid prototyping has provided new options for the manufacture of customized titanium implants.

OBJECTIVE: To review the optimization of titanium bone implants made by rapid prototyping, and assess its clinical value.

METHODS: A computer-based retrieval of PubMed database and CNKI was performed for relevant articles by using the keywords of “rapid prototype, 3D printing, additive manufacture, titanium, custom-made, implant” both in English and Chinese. These articles were analyzed from two aspects: the performance optimization and the clinical application of titanium bone implants produced by rapid prototyping.

RESULTS AND CONCLUSION: Rapid prototyping technology enables the production of customized bone implants, and biological properties of the implants can be varied through the introduction of porosity and Morphological changes of the implant. In combination with surface treatment technology, such as coating technique, the biological performance of the implants can be further optimized. Therefore, the rapid prototyping technology can be used to create customized titanium bone implants with excellent mechanical and biological properties. The titanium bone implants made by rapid prototyping have great prospect in the clinical practice.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Titanium, Prostheses and Implants, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

魏弘朴，王旭东. 快速成型制造钛金属骨内植入物的应用研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(22): 3583-3588.

Wei Hong-pu, Wang Xu-dong.

Advances in titanium bone implants made by rapid prototyping technology

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(22): 3583-3588.

图/表（结果） 1

2.1 钛金属材料的快速成型技术目前已有的钛金属材料包括纯钛、钛合金(如Ti-6Al-4V合金、Ti-6Al-7Nb合金等)。传统用于制造多孔钛金属的方法有发泡法、粒子浸取法、冷冻干燥法等。尽管用传统的机械制造方法能够有效控制钛金属的微观结构，但对其宏观结构的控制则局限于手工制作和模具制造，因此对于弯曲通道等复杂内部结构的制作则受到了限制，并且对于准确的孔隙大小、孔隙形状的制作精度也不够。另一方面，传统化学制造过程中保护气中的氧分子、碳分子会随着制造过程而进入支架中，降低了支架的机械性能^[7-8]。以上种种缺点限制了个性化钛金属材料的制作与应用。

近年来，随着快速成型技术的推广和应用，为个性化钛金属植入物的制造提供了新的选择。快速成型，又叫做增材制造，是通过计算机辅助数据采用材料逐层累加的方法制造实体零件的技术，相对于传统的切削加工技术，是一种“自下而上”材料累加的制造方法^[9]。常见的用于金属的快速成型技术包括：3D打印技术、熔融沉积制造成型、选择性激光烧结成型、选区激光熔化成型技术、直接激光金属烧结、电子束选区熔化等^[10-12]。

2.2 快速成型钛金属材料的性能优化

2.2.1 机械性能优化在几种常用的组织工程支架材料中，钛金属材料由于其良好的机械强度，能够承担生理状态下较大的应力，而被视为承重区骨缺损修复重建的理想材料。然而，大部分金属材料的机械强度和弹性模量均大于人体正常骨组织^[3-4]，较大的机械强度随之带来的应力遮蔽效应所造成的骨吸收和植入物松动脱落，成为限制金属材料应用的一个瓶颈^[13-15]。

近年来，研究者通过多种途径试图降低金属材料的机械强度和弹性模量，以达到减少应力遮蔽现象的目的，这些研究包括控制金属制造过程的制造参数、改变金属植入物的形态及引入孔隙等。

Zhang等^[14]通过制造过程中通过调节照射速度进而调节激光能量后发现，激光能量越大金属硬度越低，能有效减少应力遮挡效应。Gagg等^[16]通过调整3D打印过程中的最终烧结温度发现，当烧结温度低于1 250 ℃时，样品的硬度随着烧结温度的升高而降低；当烧结温度高于1 250 ℃时，样品的硬度随着烧结温度的升高而升高。

Biemond等^[17]通过快速成型技术制造钛金属植入物，并探究有无羟基磷灰石涂层对其机械性能的影响后发现，羟基磷灰石涂层能够降低钛金属植入物的机械性能，有效减小应力遮蔽效应。Harrysson等^[20]通过电子束选区熔化技术制造钛金属髋关节植入物，并设计成网状、洞型和实体型3种形状，分析其应力分布后发现，网状结构的植入物的应力分布更为均匀，能有效减少应力遮蔽现象。

此外，于金属材料中引入孔隙在提高材料生物相容性、促进成骨的同时，还能显著降低材料的弹性模量，减小应力遮蔽的现象，因而受到广泛关注^[13，18]。El-Hajje等^[19]通过3D打印技术制造多孔钛金属，制造过程中使用的黏合剂为聚乙烯醇，通过调整聚乙烯醇比例及烧结温度发现，提高黏结剂聚乙烯醇的比例，可提高样品的孔隙率，降低样品的密度，降低其机械强度；另一方面，提高烧结温度的同时，能降低样品的孔隙率，提高其机械强度。

2.2.2 生物学性能的优化金属植入物的生物学性能主要包括生物相容性及成骨特性。生物相容性是指其能够支持细胞的增殖、分化等功能，而不对宿主引起局部的或全身的毒性反应。成骨特性是指其能够诱导周围组织形成新骨，并且与周围骨组织形成骨性结合的特性，其包括骨诱导、骨传导、骨生成和骨结合等^[2，21-23]。钛金属材料的主要优点在于其良好的机械性能，然而由于其缺少组织黏附性及较低的降解性，导致其必须通过二次手术取出或是永久存在于体内，这也将增加金属腐蚀后产生的金属离子聚积的毒性风险^[18]。快速成型技术在使植入物个性化精准化的同时，能够通过引入孔隙、改变植入物的形态来改变其生物学性能，同时还可与涂层技术等表面处理技术结合来实现生物学性能的进一步优化。

改变植入物的表面形态：表面处理是指通过化学或电化学方法对样品的表面进行处理，使其表面形态和生物学性能更符合实际应用的需求。多种表面处理技术可与快速成型技术结合以改变植入物的表面形态，常见的方法包括碱热处理、阳极氧化及形成表面涂层等。表面处理通过增加材料表面的粗糙度，以利于纤维蛋白的聚积、促进细胞的黏附聚集、促进成骨，增加植入物与骨组织的机械稳定性^[26-27，29]，但并不是粗糙度越大越有利于成骨。Ponader等^[28]比较不同表面粗糙度金属的生物性能后发现：当表面粗糙度小于24.9 μm时，其表面对细胞的增殖和分化有正性促进作用；当表面粗糙度大于56.9 μm时，其表面对细胞的增殖和分化有负性抑制作用。因此通过表面处理以获得合适的表面粗糙度尤为重要。De等^[25]对快速成型制作的多孔钛金属经过特殊的物理、化学和热处理后发现处理后的金属材料形成了合适的宏观和微观结构，使其生物性能明显提高，并表现出一定的骨诱导性能。

近年来，随着物理气相沉积、化学气相沉积等涂层技术的发展，使其成为改变植入物表面性能的又一方法。而表面涂层技术也被广泛用于快速成型技术制作的个性化植入物中，用以进一步增加植入物的生物学性能。Waldemar等^[30]设计了磷酸钙和掺杂镁的磷酸钙两种涂层，Li等^[31]设计了钽涂层，均表现出良好的生物相容性，并且能更好地促进间充质细胞的黏附和增殖。糖尿病患者体内往往伴有钙磷代谢障碍而影响其成骨，并且其活性氧生产过多影响骨整合，而壳聚糖具有的良好生物性能和抗氧化性能，能弥补这一方面的缺陷。Xiang等^[32]设计了壳聚糖涂层，Ma等^[33]设计了壳聚糖/羟基磷灰石涂层，有效逆转了糖尿病条件下的成骨障碍，促进了成骨和细胞的增殖分化。

引入孔隙：人体正常骨骼内部为疏松多孔的骨松质结构，高度多孔的支架结构能够允许细胞的生长，促进新骨的形成和血管化，同时有利于营养物质和代谢废物的交换。孔隙的结构包括孔隙大小、孔隙形状、孔隙率及孔隙的分布等，都能够影响多孔支架的生物学性能。其中孔隙大小是设计多孔支架的一个重要要素。过小的孔隙会导致其被细胞所阻塞，因而阻止细胞向内部结构的渗透，进而影响细胞的定殖、细胞外基质的形成及内部结构的血管化。但同时过大的孔隙一方面降低了多孔材料的机械性能，另一方面无法保证为细胞的黏附提供足够的位点^[2，5]。因此探究一个合适的孔隙结构，对于提高多孔骨修复材料的生物学性能有着重要意义。Cheng等^[35]通过选择性激光烧结成型技术设计并制造了不同孔隙率的多孔钛合金，比较其细胞增殖分化及成骨等生物性能后发现，细胞的增殖及早期分化指标(如碱性磷酸酶)随着孔隙率的增加而降低；而晚期分化指标(如骨钙素、骨保护素、血管内皮生长因子)及骨形态发生蛋白2和骨形态发生蛋白4等则随着孔隙率的增高而增高。除了孔隙的大小外，孔隙形状对支架生物性能也有影响。Bael等^[36]通过选区激光熔化成型技术技术制造了三角形、矩形、六边形3种不同形状的多孔钛合金植入物，进行体外细胞培养后发现，六边形植入物的生物性能更佳。除了孔隙的大小和形状外，孔隙间隔宽度对其生物性能也有影响。Otsuxi等^[37]通过设计不同的孔隙间隔宽度的多孔植入物，植入兔股骨髁部后发现，较宽间隔宽度的多孔植入物表面细胞分化性能较窄间隔宽度多孔植入物好。

2.3 快速成型技术制作钛金属材料在生物医学方面的应用近年来，随着快速成型技术的快速发展，研究人员尝试通过快速成型技术设计制造多种定制的个性化修复材料，以用于缺损组织的修复重建。

2.3.1 利用快速成型技术制作骨替代物

全身大体骨骼：由于钛金属材料良好的机械性能，因此一直被视为骨缺损修复的理想材料。传统的个性化金属材料制作需制作出三维模型，再进行金属材料的预成型。随着技术的发展，后来利用CT数据制作缺损三维模型并制作出树脂模型后，采用熔模铸造法或粉末冶金法将树脂原型转化为钛合金人工替代物。但无论用何种方法，其制作工序都较为繁琐且制作时间较长。近年来，快速成型技术的快速发展使得直接制造金属植入物成为可能。Xu等^[38]运用电子束选区熔化技术制作了人工定制钛合金颈椎，为一12岁的尤文肉瘤切术后患者进行椎体重建，患者术后恢复良好。Stoffelen等^[39]报道了12年前进行肩关节置换后出现关节疼痛、假体松动后，手术去除原假体的同时置入3D打印的钛金属假体，术后随访2.5年显示效果良好。Aranda等^[40]通过3D打印技术制造个性化的钛植入物，以修复因胸壁肉瘤广泛切除后所致的胸骨缺损。Chen等^[41]结合3D打印技术和导航技术进行骨盆肿瘤的切除与重建。Stuyts等^[42]使用快速成型技术制作膝关节假体，以修复因外伤而缺损的膝关节，术后随访2年关节功能良好，影像学显示无松动移位。

颅颌面部骨骼：人体颅颌面部通常是不规则的解剖结构，因此骨折后无论使用钛板固定还是需修复缺损的组织，其复杂的解剖结构常常使得修复重建难以精确契合。而快速成型技术的发展使得个性化医学植入物制作成为可能，不仅使术后的外观和功能得到改善还显著降低了手术操作时间。早在2012年，比利时Hasselt大学BIOMED研究所便宣布，已成功为1例83岁患者植入3D打印钛金属人工下颌骨，术后1 d患者便恢复部分说话、吞咽功能^[43]。随后研究人员便开始探索将3D打印的金属假体用于人体中。Jardini等^[44]报道了1例使用直接激光金属烧结技术制造钛金属植入物修复缺损颅骨的病例，术中植入物与缺损组织较为贴合，有效减少了手术时间，并达到了美观效果。Aagaard^[45]报道了使用增材技术制造的个性化颞下颌关节假体，并对61例患者进行了2年的术后随访，显示术后张口度基本达到正常，且疼痛症状明显减轻。Mommaerts等^[46]通过快速成型技术设计制作个性化的钛网以修复眶壁缺损，术后患者外形恢复良好，动眼功能正常，通过手术几乎完全恢复了患者原有的眶容积，同时因个性化钛网体积较为小巧，减小了手术切口。Lee等^[47]报道了1例因左下颌骨肿物切除后遗留的牙颌面畸形病例，正颌手术纠正面部畸形的同期利用电子束选区熔化制造个性化钛合金假体修复缺损下颌骨，术后面型良好，口颌功能恢复良好。

2.3.2 利用快速成型技术制造牙种植体除了骨内植入外，快速成型技术还被广泛应用于口腔种植中，以修复缺损的牙列。Figliuzzi等^[48]利用DLMF技术制造钛合金根型植入物，并在拔牙同期行即刻植入种植体。快速成型制造的个性化种植体与牙槽窝完全拟合，随访1年后显示功能恢复良好。Traini等^[49]利用选择性激光烧结技术制作功能梯度孔隙的钛合金牙种植体，其能与骨组织的弹性模量相匹配，有效减小应力遮蔽效应，提高种植体的远期稳定性。Tunchel等^[50]评估了110例使用快速成型技术制作的钛合金种植体Tixos，并进行了3年随访，显示其能够良好恢复缺损的单颗牙间隙，成功率为94.5%。Sumida等^[51]利用快速成型技术制做了个性化的钛网，在植入牙种植体的同时植骨并在表面覆以个性化钛网，个性化钛网与周围骨组织完全贴合，有效消除了死腔并使修复的形态更为可控。

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引言

材料方法

讨论

通过快速成型技术所制作的个性化植入物，使得植入物的设计更加的个性化与精准化。但在设计出最优化的内植入的同时，还需考虑克服费时、费钱及费力等弊端^[24]。此外，人体松质骨并非均质结构，近年来研究者设计利用快速成型技术制作功能梯度材料。功能梯度材料是指由两种或多种不同性能材料组成，通过连续改变材料的组成和结构以改善其机械性能。功能性梯度材料能够使其生物力学性能与周围组织更为匹配，有效减小应力遮蔽效应，增加骨组织改建，同时也能使植入物更加个性化、精准化^[22]。

钛金属由于其良好的机械强度而能够承担较大的应力，但钛金属的弹性模量过高且不具有成骨成血管能力，并且仍有钛过敏、排异等相关报道^[34]，因此如何进一步减小钛金属植入物机械性能的同时提升其生物性能成为近年来研究的热点。Jardini等^[44]通过电子束选区熔化联合冷冻干燥技术设计制造了多孔钛充填壳聚糖/羟基磷灰石海绵混合支架，其机械性能和生物学性能均较好，能够有效提高细胞的增殖和分化性能。目前的快速成型技术仅能制造一种材料，然而在实际使用中，单一的材料往往不能满足需要，因此研究人员设想通过快速成型技术来制备复合材料，但制作过程中两种金属的接合不良及制作不同金属熔点不同所造成的热应力，成为下一步亟待解决的问题^[22]。除了钛金属，近年来也有研究者开始探索使用快速成型技术开发并制作新的更符合生物应用价值的金属植入材料。Ng等^[15]通过选区激光熔化成型技术技术制造镁金属，其硬度值和弹性模量与人体正常骨组织相接近，能有效减小应力遮蔽现象，其在生物医学领域具有广泛的应用前景。此外，钽金属也是另一种新型的金属植入物。其弹性模量与骨组织相接近，疲劳性能和疲劳极限等优于正常骨组织和陶瓷材料，具有较高的生物活性和生物相容性，也是一种良好的植入材料^[21]。

近年来，随着3D打印技术研究的深入，逐渐地引入了4D打印技术。所谓的4D打印，即在原先的3D打印中多引入了一个“D”也就是时间，人们可采集模型在不同时间点的形状和位置信息并加以设置后，变形材料就会在设定的时间内变形为所需的形状，其优越的可变形性为医疗植入物的应用提供了更广阔的空间^[52]。

综上所述，通过快速成型技术能够设计制造出个性化的钛金属医学植入物，其机械性能与生物学性能优异，并且能够根据临床需要而改变调整其性能。因而，快速成型技术制作的钛金属作为一种理想的植入物，在临床上具有广泛的应用前景。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

快速成型制造钛金属骨内植入物的应用研究与进展

Advances in titanium bone implants made by rapid prototyping technology

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