肾虚及正常大鼠的正畸致牙根吸收易感性比较及组织内白细胞介素17的表达差异

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.016

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (51): 7703-7709.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.51.016

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肾虚及正常大鼠的正畸致牙根吸收易感性比较及组织内白细胞介素17的表达差异

余彦衡，黄昕艳，郑嵘，李超，董悦，高旭广，吴立鹏

佳木斯大学附属口腔医院正畸科，黑龙江省佳木斯市 154000

收稿日期:2016-10-07 出版日期:2016-12-09 发布日期:2016-12-09
通讯作者: 吴立鹏，教授，主任医师，佳木斯大学附属口腔医院正畸科，黑龙江省佳木斯市 154000
作者简介:余彦衡，女，1991年生，湖北省荆州市人，佳木斯大学在读硕士，主要从事口腔正畸学研究。
基金资助:
佳木斯大学科学技术校级面上项目(S2014-005)

Root resorption and interleukin-17 expression in a rat model of kidney deficiency uring orthodontic treatment

Yu Yan-heng, Huang Xin-yan, Zheng Rong, Li Chao, Dong Yue, Gao Xu-guang, Wu Li-peng

Department of Orthodontics, Affiliated Stomatology Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China

Received:2016-10-07 Online:2016-12-09 Published:2016-12-09
Contact: Wu Li-peng, Professor, Chief physician, Department of Orthodontics, Affiliated Stomatology Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China
About author:Yu Yan-heng, Studying for master’s degree, Department of Orthodontics, Affiliated Stomatology Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the Scientific and Technological Project of the Jiamusi University, No. S2014-005

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
正畸致牙根吸收：在口腔正畸临床治疗过程中伴随发生的常见并发症，伴随牙移动而产生。正畸致牙根吸收多发生与根尖区域，表现为由外向内的吸收，故又被称之为根尖外牙根吸收，其发作特点为局部红、肿、热、痛，属于有炎症特点的炎性过程。
肾虚体质：现代多数学者认为中医中的“肾虚”主要与肾上腺、甲状腺、性腺三轴的紊乱及免疫力的下降有关。肾虚的主要表现为腰脊酸痛、胫酸膝软或足跟痛、耳鸣耳聋、发脱齿摇、尿有余沥或失禁、阳萎、早泄或月经不调。据中医中的虚证辩证肾虚又可分为多种，其中最常见的是肾阴虚和肾阳虚。

摘要
背景：正畸致牙根外吸收的发生机制目前尚不明确，且它有较大的个体差异。肾虚体质已被证明与多种细胞因子介导的骨性疾病有直接联系，白细胞介素17为目前研究出的参与牙根外吸收的重要细胞因子之一。明确肾虚体质是否与牙根吸收相关及白细胞介素17是否参与其中，有助于正畸致牙根吸收的病因学研究。
目的：探讨正畸移动大鼠牙过程中肾虚体质及白细胞介素17与牙根吸收的关系。
方法：选择36只Wistar大鼠，随机分为2组，每组18只。肾虚组应用大鼠药物诱导法建立肾虚模型，对照组给予生理盐水。肾虚模型建立后，所有大鼠右侧上颌建立正畸加力模型，左侧上颌不加力。正畸加力3，7，14 d时全麻下分批处死大鼠，苏木精-伊红染色、免疫组化检测观察第一磨牙近中根压力侧组织形态及白细胞介素17的表达变化。
结果与结论：①组织学结果：肾虚加力组牙根压力侧吸收，牙釉质表面不同程度的破骨细胞吸收陷窝，吸收程度随加力时间延长而加重；对照加力组牙槽骨吸收、牙周膜增宽；肾虚不加力组及对照不加力组未见牙槽骨及牙根吸收；②免疫组化结果：白细胞介素17在肾虚组加力组牙根压力侧表达高于对照加力组，在肾虚不加力组的表达高于对照不加力组；③结果表明，肾虚体质下进行正畸治疗易发生牙根吸收，且肾虚体质较正常体质更易产生白细胞介素17，其造成牙根吸收的机制可能与白细胞介素17相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-9903-8804(余彦衡)

关键词: 组织构建, 组织工程, 肾虚大鼠模型, 白细胞介素17, 正畸致牙根吸收, 免疫组化

Abstract:

BACKGROUND: The mechanism underlying orthodontic-induced external root resorption is not yet clear, and it differs individually. Kidney deficiency has been proved to be related to bone diseases which mediated by different cytokines. Interleukin-17 is an important cytokine involved in external root resorption. So figuring out whether kidney deficiency and interleukin-17 are related to root resorption will be helpful for etiological research.
OBJECTIVE: To explore the relationship between kidney deficiency physique, interleukin-17 and root resorption during orthodontic treatment in rats.
METHODS: Thirty-six Wistar rats were selected and equivalently randomized into two groups, followed by modeled into kidney deficiency (kidney deficiency group) or injected with normal saline (control group), respectively. Afterwards, the right maxillary of each rat served as an orthodontic force model, and the left maxillary as a non-orthodontic force model. All rats were respectively sacrificed under general anesthesia at the 3, 7 and 14 days after given orthodontic force. Then, the mesial surface of the root of maxillary first molars and the expression level of interleukin-17 were observed through hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical method.
RESULTS AND CONCLUSION: Histological observation showed that significantly increasing root resorption in a time-dependent manner could be observed, and there were various absorbed lacunae of osteoclasts on the enamel in the kidney deficiency orthodontic force group. The alveolar bone resorption and widened periodontal membrane appeared in the control orthodontic force group. While no remarkable root and alveolar bone resorptions were found in the other two non-orthodontic force groups. The expression level of interleukin-17 in the kidney deficiency orthodontic force group was higher than that in the control orthodontic force group; the expression level of interleukin-17 in the kidney deficiency non-orthodontic force group was higher than that in the control non-orthodontic force group. In conclusion, kidney deficiency patients are easy to develop root resorption, the mechanism of which is maybe relevant to the upregulation of interleukin-17.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Models, Animal, Interleukin-17, Orthodontics, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

余彦衡，黄昕艳，郑嵘，李超，董悦，高旭广，吴立鹏. 肾虚及正常大鼠的正畸致牙根吸收易感性比较及组织内白细胞介素17的表达差异[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(51): 7703-7709.

Yu Yan-heng, Huang Xin-yan, Zheng Rong, Li Chao, Dong Yue, Gao Xu-guang, Wu Li-peng. Root resorption and interleukin-17 expression in a rat model of kidney deficiency uring orthodontic treatment[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(51): 7703-7709.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析实验选用大鼠36只，随机分为2组，均进入结果分析，无脱失。

2.2 大鼠一般情况用药17 d后，对照组大鼠体毛光滑白亮、行动灵敏、精神佳、食欲好、体质量稳定增长等。肾虚组大鼠则出现体毛干燥稀疏、毛色发黄、倦卧嗜睡、喜聚堆、活动减少、精神萎靡、采食减少、体质量增长减缓等症状，见图2；肾虚组体质量增长与对照组比较差异有显著性意义(P < 0.01)，见表1。上述符合肾虚模型症状^[13]。

2.3 促肾上腺皮质激素的ELISA检测结果表2结果显示，与对照组比较，肾虚组大鼠血浆中促肾上腺皮质激素值明显下降(P < 0.01)。结合前述肾虚症状，符合中医学诊断指标^[13]。

2.4 大鼠牙根吸收程度肾虚不加力组、对照不加力组均未见明显的牙根吸收和牙槽骨吸收。对照加力3d组牙周膜可见小范围的透明样变区，牙槽骨表面少量骨吸收陷窝，无明显牙根吸收；对照加力7 d组牙槽骨明显吸收，无牙根吸收；对照加力14 d组牙周膜间隙增宽变形明显，牙槽骨进一步吸收，无牙根吸收。肾虚加力3 d组牙骨质边缘可见不整齐，有类似多核破牙骨质细胞聚集于骨吸收陷窝内，牙槽骨轻度吸收；肾虚加力后7 d组牙骨质骨吸收明显，骨吸收陷窝增多，牙周牙槽骨吸收程度加重；肾虚加力后14 d组骨吸收进一步加强，牙根压力侧表面、根尖区牙骨质及其周围牙槽骨见大面积吸收，牙槽骨见潜掘性吸收，见图3。

2.5 白细胞介素17A在大鼠牙周组织内的表达变化免疫组化结果显示，肾虚组中白细胞介素17在压力区牙体及牙周组织的表达水平比在对照组中高，见图4。

图像分析系统定量分析白细胞介素17A平均吸光度值结果显示，细胞因子白细胞介素17A在各组于不同时间点均呈阳性表达，从加力3 d后逐渐增加；加力后3，7，14 d肾虚组分别与对照组相比，差异均有显著性意义(P < 0.01)，见表3。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2015年3至11月在黑龙江省佳木斯大学动物实验中心完成。

1.3 材料

实验动物：8周龄SPF级雄性Wistar大鼠36只，体质量(250±10) g，由佳木斯大学动物实验中心提供，动物合格证号: scxlc(黑)2013-001。

试剂及仪器：氢化可的松(批号：20140805，规格：10 mg/2 mL/支，天津金耀药业有限公司)；大鼠促肾上腺皮质激素ELISA试剂盒(德国IBL)；Rabbit Anti-IL-17 antibody Bioss(bs-1183R)通用型(中杉SP-9000)；DAB kit(20×三管)(中杉ZLI-9032)；弹簧测力计(阜宁三比医疗器械厂)；镍钛螺旋弹簧(有亿合金，北京)；富士Ⅰ玻璃离子水门汀(而至齿科有限公司)；石蜡切片机(Leica RM 2165)；包埋机(Leica EG1160)；光学显微镜(Leica DM RXA2)；脱水机(Leica TP1020)。

1.4 实验方法

1.4.1 肾虚大鼠模型建立 36只Wistar大鼠动物由实验中心饲养管理，统一鼠粮，自由饮水。每天记录大鼠体质量、饮食水量及精神状态。动物适应性喂养1周后开始建立肾虚大鼠模型。36只大鼠按随机数字表法分为2组，每组18只。肾虚组大鼠背部皮下注射25 μg/(g·d)氢化可的松注射液，对照组背部皮下注射3 mL/(kg·d)生理盐水，连续注射15 d^[9]。停止注射后第2天，所有大鼠用体积分数10%水合氯醛腹腔注射麻醉，ELISA法检测大鼠血浆中促肾上腺皮质激素含量，若肾虚组大鼠与对照组大鼠相比促肾上腺皮质激素含量显著降低，则开始建立正畸加力模型；若未显著降低，则重复前述步骤直至达到检测标准。

1.4.2 正畸加力大鼠模型建立采用自身对照设计，按照Hughes等^[10]的方法建立模型，以所有大鼠上颌切牙为支抗牙，镍钛螺簧拉右侧上颌第1磨牙向近中移动，测力计测量其拉力为35 g^[11-12]，见图1；左侧上颌不放置矫治器为不加力组。每天检查拉簧是否松脱，脱落者重新麻醉后放置拉簧；测定力值，随时调整拉簧，以保持力值恒定。

1.4.3 标本制备于拉簧持续放置3，7，14 d时，分别用10%水合氯醛腹腔注射麻醉后心脏灌注40 g/L多聚甲醛处死各组动物，每个时间点6只。取选中的上颌第1恒磨牙包括其周围牙槽骨与部分颌骨。将标本固定于40 g/L多聚甲醛液中48 h后，30%EDTA常温脱钙4周。梯度乙醇脱水，二甲苯透明，温箱浸蜡，石蜡包埋。将各组标本行近远中向连续切片，每张厚约4 μm，选取可见到上颌第一磨牙近中根近中面的组织切片行苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色。

1.4.4 图像分析利用图像分析系统(Image-Pro-Plus 6.0)对每张免疫组化染色后的切片做定量分析，在400倍高倍镜下选取第一磨牙近中根压力侧牙根表面及牙

槽骨区域，检测加力后不同时间的积分吸光度值, 计算平均吸光度值(积分吸光度值/选定对象的面积)。

1.5 主要观察指标 ①肾虚及对照大鼠体征及促肾上腺皮质激素含量差异；②各组大鼠苏木精-伊红染色切片中牙根吸收程度比较；③各组大鼠牙根及牙周组织内白细胞介素17表达的情况比较。

1.6 统计学分析实验数据用SPSS 20.0进行统计学分析，采用单因素方差分析比较组间差异。实验数据以 x(_)±s表示，各项分析的检验水准均为α=0.05。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

3.1 牙根吸收的研究背景在正畸治疗过程中，牙槽骨和牙骨质均受到正畸力的作用。在适当的矫治力的作用下，压力侧牙槽骨吸收，张力侧牙槽骨沉积，不断改建，牙齿随之移动，而牙骨质则保持相对稳定；但在牙齿移动过程中，因受多种因素影响，压力侧的牙骨质有时也会出现牙根外吸收^[2]。

Brudvik等^[14]通过动物实验研究表明，正畸致牙根吸收是透明样变组织清除过程的一部分。正畸力的施加将导致局部牙周组织发生透明样变的无菌性坏死，从这种坏死组织中会释放出相关细胞因子，从而激活与牙根吸收相关的巨噬细胞，这些细胞被证明为破骨细胞及破牙骨质细胞前体，在这些巨噬细胞清除透明样变坏死组织的过程中，牙根表面覆盖于类牙骨质上方的富含成牙骨质细胞的细胞层也被破坏，从而暴露其下方的高密度矿化牙骨质，继而导致牙根受累吸收^[15-16]。

破骨细胞及破牙骨质细胞在正畸致牙根吸收这一炎症反应的进展阶段起着重要作用，在大鼠牙受到正畸力之后，其前体已在牙周组织中等待被完全激活进而进行牙根吸收及骨吸收^[10]。破骨细胞及破牙骨质细胞受到多种细胞因子的调控，在牙根吸收的过程中，如巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子相关激活诱导细胞因子(核因子κB受体活化因子配体、破骨细胞分化因子、骨保护素配体)诱导破骨细胞的形成^[17]，破骨细胞生成还受到骨保护素、转化生长因子β、白细胞介素1β、白细胞介素1α等细胞因子的调控^[18-20]。

牙根吸收的影响因素复杂多样，局部因素中，牙根吸收的程度普遍与正畸治疗过程中牙移动所需的距离成正比^[21-22]，系统性因素包括营养因素、骨代谢疾病、年龄、药物影响、雌性激素水平、降血钙素等^[23-24]。

目前对于正畸致牙根吸收的研究的方向多为西医学，中医学方面鲜见报道。将中西医理论结合是医学发展的趋势之一。且鉴于正畸致牙根吸收的个体易感性差别明显^[25-27]，将体质作为整体分析其对正畸致牙根吸收的影响有其意义。

3.2 中医中的“肾” 中医中的“肾”有别于现代西医学解剖定位的认识，其含义广大，《素问•六节藏象论》《素问•阴阳应象大论》中指出，肾为“先天之本”，藏精，主生长发育和生殖，主水，主纳气；在体为骨，主骨生髓；其华在发；开窍于耳及二阴；在志为恐，在液为唾，与膀胱互为表里。研究证明，肾虚者免疫稳态失衡，其原因可能与某些免疫细胞调节因子如白细胞介素1β、白细胞介素4异常有关^[28]。实验证明，温补肾阳的药物能减少肾虚大鼠体内偏高的白细胞介素6、白细胞介素17的含量，从而使大鼠免疫失衡的状态改善，这也从侧面证明了肾虚体质与某些细胞因子密切相关^[29]。

3.3 白细胞介素17与牙根吸收白细胞介素指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，与血细胞生长因子同属细胞因子。它在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。近年来，有学者研究发现了一种新型的T细胞亚群，即辅助性T细胞17，一种具有破骨作用的细胞^[30]，在自身免疫及机体防御反应中其重要作用。其特征性分泌的白细胞介素17A(白细胞介素17)作为调控破骨细胞的上游因子，可直接激活破骨细胞前体细胞并促进其分化，是骨吸收的关键细胞因子^[31]。近年研究表明，白细胞介素17能增加牙髓细胞中核因子kB受体活化因子配体的表达，参加正畸致牙根吸收的炎症反应并促进其发生^[32]。白细胞介素17还可通过促进破骨细胞中基质金属蛋白酶9的表达来增加其降解骨基质的能力^[33]。

3.4 动物模型的建立肾虚模型为中医学模型中较早研究者，根据肾虚证的致病因素及体征表现等，造模方法多种多样，但现今尚无模拟出肾虚所有症候的模型。肾上腺皮质激素的过量使用可分别造成肾阴虚及肾阳虚模型，阴损及阳。实验中糖皮质激素所致肾虚模型的建立即基于肾虚体质者下丘脑-垂体-内分泌轴紊乱这一病理变化，应用一定量的外源性糖皮质激素(氢化可的松)后突然停用将使垂体的促肾上腺皮质激素释放量受到抑制，继而会出现一系列肾阳虚表现。但本法对性腺轴的影响不明显^[9]。据杜江等^[34]表述，阳虚多表现为甲状腺轴、肾上腺轴、性腺轴功能的衰减，虽目前暂无检测肾虚的“金指标”，但促肾上腺皮质激素的下降能够证明肾虚体质相应腺体功能的降低。此外，进食饮水减少、体质量、毛色暗淡、活动量减少及体温下降等肾阳虚体征可结合实验室检测结果作为诊断肾阳虚的指标^[13^，^35]。

King等^[36]学者认为对大鼠磨牙的牵引力值在20-40 g时牙齿移动效率最高，当力大于40 g时移动效率减低，且牙根吸收的发生概率增加。本实验中采用35g正畸力为使大鼠产生有效移动且不易产生牙根吸收的适宜力值^[11-12]。Hellsing等^[37]表示，牙骨质的修复于大鼠模型进行正畸加力的2周后开始。为避免牙根修复对实验结果造成的干扰，实验组加力时间不超过14 d。

3.5 实验结果分析本实验通过采用苏木精-伊红染色切片观察牙根表面观察牙根压力侧的根吸收情况，以往诊断牙根吸收多用X射线片及根吸收分级法形态学观察判定根吸收的程度^[38]。但大鼠牙体小不易操作，且X射线片对诊断牙根吸收有差异性、静态性等局限性^[3]。高倍镜下观察苏木精-伊红染色切片则可较清晰准确地观察牙根吸收程度。

实验显示，肾虚加力组大鼠在适宜正畸力下较对照加力组大鼠更易产生牙根吸收，而肾虚不加力组、对照不加力组大鼠无牙根吸收，表明适宜的正畸力对正常体质来说，不会明显诱发牙根吸收并发症；而适宜的正畸力能够诱发肾虚体质者产生牙根吸收。对照加力组大鼠较对照不加力组大鼠产生更多的白细胞介素17(P < 0.01)，说明通过适宜正畸加力产生的白细胞介素17并不致使牙根吸收的发生。肾虚不加力组大鼠较对照不加力组大鼠产生更多白细胞介素17(P < 0.01)，说明肾虚体质使牙周组织产生更多的白细胞介素17的表达在无正畸力的作用下不发生牙根吸收。而肾虚加力组大鼠较对照加力组大鼠产生更多的白细胞介素17(P < 0.01)，提示白细胞介素17可能参与正畸致牙根吸收过程，但并不发挥诱发牙根吸收的关键作用。肾虚者发生正畸致牙根吸收的具体机制值得进一步探讨。牙根吸收者在压力区更易产生白细胞介素17，此与Nokanoa等^[32]的研究结果相符。

3.6 临床意义探讨综上所述，在临床中对于有肾虚体征的初诊患者，可通过补肾方法来预防或缓解正畸治疗过程中可能发生的牙根吸收情况。

中医学指出，体质类型就虚证而言，肾虚质者腰脊痛，胫膝软或足跟痛，耳鸣耳聋，发脱齿摇，尿便时里急后重，阳萎、早泄或月经不调。具备三项者，加以体质已久病虚损，且因证以气血阴阳与五脏结合而成，若另有气虚、阴虚或阳虚症状，即可结合诊断为各类肾虚^[35]。

肾虚者对于同属脾虚者，可采用补肾健脾，滋阴补血，活血化瘀，降浊利水等功效的中药调理。对于无力疲乏者，可适量服用牛骨髓、鹿茸、人参、党参、黄芪、肉桂、女贞子、阿胶、淫羊藿、补骨脂、山药、菟丝子、生地黄、甘草等滋补类中药；湿气重者，可适量服用茯苓、猪苓、泽泻、车前子、白茅根、木通等利水渗湿类中药；久虚及淤质者，可适量服用川芎、赤芍、桃仁、红花、丹参、水蛭、蚯蚓、益母草、山楂等活血化瘀类中药^[39]。

此外，医食同源，肾虚者可多补充含铁、维生素、蛋白质丰富的食物，利尿祛湿食物等。日常生活中也有方法预防，如适量进行腰部运动；按摩脚底涌泉穴；每日早起后分别双手绕过头部上方，提拉对侧耳朵12次，保证充足的睡眠恢复精气神等。

对于肾虚体质者的诊断无侵入性探查，无延时性，诊断方法系统而明确，且其调理方法多样而易于操作，调理效果不仅可以一定程度预防及缓解正畸治疗过程中可能发生的牙根吸收，而且能改善患者的身体状态，易于被患者接受，其临床价值值得探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

肾虚及正常大鼠的正畸致牙根吸收易感性比较及组织内白细胞介素17的表达差异

Root resorption and interleukin-17 expression in a rat model of kidney deficiency uring orthodontic treatment

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