Notch信号通路调控下的血管形成

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.022

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (46): 7498-7503.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.022

• 组织构建综述 tissue construction review • 上一篇下一篇

Notch信号通路调控下的血管形成

王拯，张莛蔚，韩向龙

口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学华西口腔医院正畸科，四川省成都市 610041

收稿日期:2015-08-23 出版日期:2015-11-12 发布日期:2015-11-12
通讯作者: 韩向龙，博士，副教授，硕士生导师，口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学华西口腔医院正畸科，四川省成都市 610041
作者简介:王拯，男，1992年生，湖北省人，汉族，四川大学在读硕士，主要从事错牙合畸形矫治机制的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81371172)

Regulation of angiogenesis by Notch signaling

Wang Zheng, Zhang Ting-wei, Han Xiang-long

State Key Laboratory of Oral Diseases, Department of Orthodontics, West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Received:2015-08-23 Online:2015-11-12 Published:2015-11-12
Contact: Han Xiang-long, M.D., Associate professor, Master’s supervisor, State Key Laboratory of Oral Diseases, Department of Orthodontics, West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
About author:Wang Zheng, Studying for master’s degree, State Key Laboratory of Oral Diseases, Department of Orthodontics, West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81371172

摘要/Abstract

摘要：

背景：Notch信号通路是一条在进化过程中高度保守的的近距离细胞间转导机制系统，广泛地参与各种组织细胞的分化、增殖和凋亡过程，在血管新生过程中参与协调血管内皮细胞的多方面功能，对血管网的形成和重塑起着关键作用。

目的：对Notch信号通路的组成以及对血管新生的影响作一综述。

方法：电子检索CBM和PubMed数据库，中英文检索词分别为“Notch信号通路；血管形成；调控机制”和“Notch signaling pathway; angiogenesis; regulation mechanism”。选择性地纳入有关Notch信号通路调控血管形成方面的高质量的文献，排除重复发表文献。

结果与结论：共纳入31篇文献。血管形成是复杂的，多阶段性的生物学事件并有着精密复杂的调控方式。Notch信号通过与血管内皮生长因子，BMP-SMAD信号通路、细胞外基质分子等交互对话，直接或间接地参与调控血管新生的各个阶段，而且持续的Notch信号是维持成体血管系统结构与功能的稳定所必需。文章阐明Notch通路调控血管形成的最新进展，且为针对血管疾病设计调控血管新生的治疗方法提供理论基础和治疗靶点。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, Notch信号通路, 血管形成, 调控机制, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The Notch signaling pathway is evolutionarily highly conserved and mediated by cell-cell interactions, which is widely involved in cell differentiation, proliferation and apoptosis. This critical transduction system participates in coordinating various functions of vascular endothelial cells, thus playing a vital role in the formation and remodeling of vascular network.

OBJECTIVE: To elucidate the components of Notch signaling pathway and its impact on angiogenesis.

METHODS: A computer-based online search of PubMed and CBM databases was performed. High-quality articles related to mechanism of angiogenesis regulated by Notch signaling were included, and repetitive studies were excluded.

RESULTS AND CONCLUSION: Totally 31 literatures were selectively included in this review. Angiogenesis is a complicated and muti-stage biological event and has been delicately regulated. Notch signaling participates in the regulation of every stage of angiogenesis directly or indirectly via the crosstalk with vascular endothelial growth factor, BMP-SMAD signaling and extracellular matrix molecules. Furthermore, consistent output of Notch signaling is essential for maintaining the stability and integrity of adult vascular system. This review will thoroughly clarify the latest progress on angiogenesis regulated by Notch signaling and provide theoretical basis and a potential target for designing therapeutic methods against vascular disease.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Receptors, Notch, Signal Transduction, Neovascularization, Physiologic

王拯，张莛蔚，韩向龙. Notch信号通路调控下的血管形成[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(46): 7498-7503.

Wang Zheng, Zhang Ting-wei, Han Xiang-long. Regulation of angiogenesis by Notch signaling[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(46): 7498-7503.

图/表（结果） 1

2.1 血管形成血管形成是微血管以出芽或分裂的方式，从已存在的血管床长出，并形成新的血管分支及毛细血管丛，是分化成熟的血管内皮细胞增殖、迁移和重塑的结果^[1]。血管新生主要包括出芽性血管形成(sprouting angiogenesis，SA)和套叠性血管形成(intussusceptive angiogenesis，IA)。出芽性血管形成的过程包括：血管内皮细胞促血管形成的生长因子受体被激活，活化的内皮细胞开始释放蛋白酶以降解基底膜，内皮细胞迁移后，繁衍形成周围基质及萌芽状机构，芽状机构扩大形成环形，形成完整的血管腔，最后基底膜再生，形成新生血管^[2]。套叠式血管生成是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成和重塑^[3]。

2.2 Notch信号通路概述 Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官，哺乳动物拥有4个Notch基因，编码4种Notch受体(Notch1，2，3，4)。Notch前体蛋白经内质网O-岩藻糖基转移酶(POFUT1)作用后，在高尔基体中被 Furin蛋白酶裂解成两部分，二者通过非共价键相连，形成的异二聚体锚定于细胞表面，由胞外域，跨膜区和胞内域组成。胞外结构域(NECD)含29-36个表皮生长因子样重复序列和独特的负性调节域(NRR)，后者由3个富含半胱氨酸的Notch/LIN-12重复序列(Notch/LIN-12 repeats，LNR)和异二聚体结构域(HD)组成。表皮生长因子样重复序列是配体结合所必需的，其中，重复序列11-12介导与周围细胞表面配体的结合，而Notch/LIN-12重复序列与抑制配体非依赖的Notch信号活化有关。胞内结构域(NICD)主要由核定位信号序列(NLS)，7个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列(ANK 结构域)和羧基端的PEST序列组成，其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合，PEST序列有助于加速蛋白水解酶对胞内结构域的降解。

目前在哺乳动物发现5种Notch配体，分别为Delta-like1、3、4(Dll1，3，4)和Jagged1、2(与果蝇Serrate/Lag-2蛋白同源)，合称为DSL(Delta/ Serrate/Lag-2)，均是表达于细胞表面的I型跨膜蛋白，由3个相关的模体组成：氨基端DSL结构域、特化的串联表皮生长因子样重复序列又称DOS结构域以及表皮生长因子样重复序列，其中，DSL结构域主要介导与受体的结合，该结构域的泛素化是Notch配体活化的关键步骤，这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb(Mib)和Neuralized的催化；不仅如此，泛素结合蛋白Epsin的活性是泛素化DSL发生胞吞作用，进而激活Notch所必需的。

Notch信号的活化需要细胞间的直接接触，当配体与受体结合后，激活金属蛋白酶家族的ADAM金属蛋白酶(A Disintegrin and Metalloprotease，ADAM)，ADAM切去受体的大部分胞外结构域，由此引发胞内结构域构象变化，使之易受γ-secretase/Presenilins作用发生第二次剪切，最终释放胞内结构域，胞内结构域随即转移至核内，与DNA结合蛋白CSL(CBF1/RBPjκ/Su(H)/ Lag-1，CSL)结合。CSL与胞内结构域结合之前为转录抑制因子，结合胞内结构域之后，CSL募集共激活分子Mastermind/Lag-3，进而Mastermind招募转录中间复合体最终上调Notch下游靶基因(HERP、bHLH、Hes、Hey等)的转录。目前已知的Notch靶基因多为编码碱性螺旋-环-螺旋家族转录因子(Basic Helix-Loop- Helix Transcription Factors)的基因，包括Hes(Hairy/ Enhancer of Split)和Hey(Hes-related protein)。这些转录因子能够进一步调控下游分子的表达。此外，Notch信号通路还存在一条不依赖CSL的途径，这可能与细胞膜上另一类Notch受体，即由未经剪切的完整Notch前体蛋白组成的受体有关^[4]。

2.3 Notch信号通路调控血管形成机制

2.3.1 Notch信号通路与动静脉分化既往认为，内皮细胞的动静脉分化依赖血流物理学特性的调节。最近研究却表明，血管内皮细胞的分化主要受Notch信号调控，内皮细胞在有血流灌注之前即已形成其动静脉分化特征。有确凿证据表明Notch信号通路是决定动脉表型的重要因素。在所有高表达Notch信号的小鼠内皮细胞，都存在动脉化的静脉，从而导致严重的动静脉畸形和致死性。在斑马鱼的研究中发现在成血管细胞聚集到背大动脉之前，那些将要向动脉内皮细胞分化的成血管细胞中Notch信号十分活跃，并在动脉内皮细胞内始终保持着高水平。

沉默mindbomb1(mib1)可减弱斑马鱼胚胎动脉分化而增强静脉分化，这与动静脉畸形的发生相关。同样，敲除小鼠胚胎和成体血管内皮Rbpjk基因，可导致动脉分化缺陷，动静脉畸形和胚胎致死。在Notch受体中，Notch1和Notch4特异性地表达与小鼠动脉内皮而Notch1a、Notch1b和Notch3存在于斑马鱼动脉。敲除Notch4并不致死，Notch1功能丧失却会引起血管重塑障碍包括背大动脉的塌陷，而且Notch1/4双重缺失会引起更为严重的畸形，提示潜在的功能冗余。近来对斑马鱼的研究表明Notch1a、Notch1b、Notch3功能丧失会引起动脉分化障碍，提示斑马鱼也存在功能冗余。

动脉内皮Notch信号配体主要由Jagged1、Jagged2a和Dll4组成。Jag1敲除小鼠死于血管缺陷，但特异性地敲除血管内皮的Jag1并不妨碍动脉分化。相反，只敲除Dll4的一个等位基因也会影响动脉分化导致胚胎死亡。斑马鱼缺失Dll4不影响动脉分化，然而在deltaC突变的遗传背景下敲除dll4会导致动脉标记物减少和动静脉分化障碍，提示Dll4/Notch在促进前体细胞向动脉内皮分化方面具有不可或缺的作用。

除了Notch配体和受体突变会造成动脉缺陷外，敲除Notch所调控的下游转录因子也会引起动脉分化障碍。例如Hey1和Hey2双重缺失的小鼠具有动静脉分化障碍，斑马鱼gridlock(与小鼠的Hey2同源)突变也会造成动脉标记物表达减少和静脉标记物表达增多，导致动静脉畸形。尽管Notch信号通路在促进动脉分化上具有重要意义，但其所调控的下游基因功能却鲜为人知，因此Notch通路下游转录调控网络还有待后续研究来阐明。

此外研究表明血管内皮生长因子与Notch信号通路交互对话对动静脉分化起着举足轻重的调控作用。在缺少血管内皮生长因子信号的斑马鱼胚胎，背大动脉内皮Notch信号通路不会激活，但是在这些胚胎中过表达胞内结构域，可以维持动脉表型，提示Notch信号通路处于血管内皮生长因子下游介导动脉分化行为^[5]。

研究发现，内皮细胞动脉表型分化与血管内皮生长因子的浓度相关，高浓度的血管内皮生长因子可诱导动脉标记基因ephrinB2，Dll4和Notch4的表达，并下调静脉标记基因ephB4和COUP-TFII(chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II)的表达，相反低浓度的血管内皮生长因子作用下静脉标记基因的表达会上调^[6]。但这种血管内皮生长因子浓度依赖性的表达诱导可被Notch信号通路抑制剂阻断，使动脉化转为静脉化。这些似乎表明，静脉表型是默认的选择，而动脉表型则是靠激活Notch信号通路得到的。然而又有研究表明孤立细胞核受体COUP-TFII似乎可以抑制动脉标志物Neuropilin-1(Nrp-1)和Notch信号通路，而抑制Notch信号通路又增加了COUP-TFII的表达，这可能是通过血管内皮生长因子触发的一个反馈回路。COUP-TFII的缺失可以导致小鼠胚胎早期发育过程中的更多的内皮细胞动脉化，改变了静脉表型默认选择的观点^[7]。

近来研究表明在将要向动脉分化的成血管细胞(也称动脉前体细胞)，血管内皮生长因子配体与血管内皮生长因子受体复合体(血管内皮生长因子受体2和NP-1)相结合，诱导磷脂酶Cγ-1(PLCγ-1)的活化，激活MEK/ERK激酶通路，ERK信号可诱导Notch通路的多个基因表达，包括Dll4和Notch4。VEGF-MAPK激活似乎依赖于ETS转录因子(TFs)的活化，比如ERG。血管内皮生长因子信号导致Dll4介导的Notch受体激活。胞内结构域与DNA结合蛋白RBPJk结合后通过正向反馈增强Dll4的表达。另外，胞内结构域/RBPjk也诱导了其他动脉标记基因的表达，例如ephrin B2(efnb2)和Hes/Hey转录因子，抑制静脉标记因子EphB4。经典的Wnt信号通路可间接地调控Sox17和FoxC1/C2，进而调节动脉内皮Dll4和Notch表达。总而言之，这些通路通过调控Notch信号的活化确保动脉正常分化^[8-9]。

2.3.2 Notch信号调控尖端细胞/柄细胞分化出芽性血管形成需要内皮细胞的出芽与维持现有的血管数量二者之间的协调与平衡。在新生血管出芽过程中，尖端细胞被称作内皮细胞的“开路先锋”，长而灵活的丝状伪足赋予了它迁移能力，尖端细胞通过整合环境中的分子信号确定出芽生长的方向和路径^[10]。不仅如此，尖端细胞还负责建立新生血管间错综复杂的交通网络^[11]。紧随其后的柄细胞，其伪足少却有强大的增殖能力，负责与母血管间建立紧密的附着联系，维持新生出芽的稳定并初步形成血管腔^[10^，^12-14]。除了形态和功能差异，尖端细胞和柄细胞也有不同的基因表型。相比柄细胞，尖端细胞更高水平地表达血管内皮生长因子受体2和Dll4等基因^[15]。

血管内皮生长因子和Notch信号通路均是血管新生的重要调控途径，协同参与出芽性血管形成过程中尖端细胞和柄细胞表型的分化。血管内皮生长因子A是诱导内皮细胞向尖端细胞分化的必要信号分子，而Dll4/Notch信号通过细胞间短距离对话抑制相邻细胞向尖端细胞分化，进而维持尖端细胞与柄细胞比例的动态平衡。诸多证据表明Notch信号作为血管内皮生长因子信号下游中介体控制着该分化过程。

体外实验发现血管内皮生长因子A能持续地刺激人脐静脉内皮细胞高表达Dll4蛋白。对肿瘤标本的检测也发现Dll4 mRNA随着局部血管内皮生长因子A的高表达而升高，是周围健康组织的9倍。相反地在阻断血管内皮生长因子A的表达后，Dll4的表达也随之骤减。血管内皮生长因子A诱导Dll4表达的过程包括PI3K激活和Forkhead家族转录因子FoxC1和FoxC2。最近研究发现Dll4启动子的转录抑制复合体，包括Tel和CtBP，在血管内皮生长因子A作用下该复合体解体，从而解除其对Dll4转录过程的抑制。然而血管内皮生长因子A对Dll4的具体调控过程尚不清楚。除了血管内皮生长因子A可作用于Dll4上游，Notch信号反过来也能调控血管内皮生长因子信号。所有实验均证实Dll4/Notch信号主要通过负性反馈调控血管内皮生长因子介导的血管新生过程。脐静脉内皮细胞内Notch信号激活导致血管内皮生长因子受体1 mRNA生成增加，却抑制了血管内皮生长因子受体2和Nrp1 mRNA的产生，提示Notch信号能调控内皮细胞对血管内皮生长因子的反应。这暗示着血管内皮生长因子受体2和Nrp1表达下降可能是过表达Dll4的内皮细胞迁移、增殖能力降低的原因。因此Notch通路似乎可以通过上调假受体血管内皮生长因子受体1并下调功能活性受体血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3影响内皮细胞对血管内皮生长因子A的敏感性^[16]，Notch 信号通路调控模式图见图1。

2.3.3 Notch信号调控尖端细胞/柄细胞分化的动态性与稳定性近年来研究表明尖端细胞和柄细胞在出芽过程中常交换角色，说明尖端细胞和柄细胞显型是处于动态改变的而非固定的细胞形态^[17]。许多研究表明，Dll4的高水平表达限制着尖端细胞分化。基因灭活或者药理学抑制Dll4或Notch1信号均可导致尖端细胞数量的增加以及内皮细胞数量的增加，导致有功能缺陷的高密度的血管网络形成。反过来，Notch信号的激活会导致尖端细胞数量减少及更低密度的血管网络^[18]。与Dll4相反，Jagged1通过下调Dll4-Notch信号通路在血管生成中起作用。在柄细胞中更高地表达Jagged1，可以有效地拮抗Dll4配体。同时，Jagged1可以抵消相邻的柄细胞间的Dll4-Notch信号通路的作用，提高了血管内皮生长因子受体的表达，因此，这个区域的细胞依然可以对血管内皮生长因子起反应，这反过来也促进了新的尖端细胞的产生^[19]。以上研究提示尖端细胞和柄细胞分化的动态改变可能与Dll4和Jagged1配体拮抗作用相关，但调控该行为的具体分子机制和生物学功能尚需进一步探索。

BMP-SMAD与Notch信号的相互作用可增加尖端细胞分化的稳定性，内皮细胞内Notch信号和BMP-SMAD相互协作动态调节各自下游通路的靶基因，使之表达增强或减弱。BMP-SMAD和Notch信号效应分子非同步振荡式表达使每个内皮细胞在不同的时相具备了向尖端细胞或柄细胞分化的潜力。在缺少促血管新生因子刺激时，内皮细胞总是周期性地重复各个时相，时相间隔确保有充足的处于静态的内皮细胞，而另一组细胞则能接受血管内皮生长因子的刺激。唯有处于尖端细胞分化时相的细胞，因其转录抑制因子Hes1很低而Dll4较高，故可迅速地响应促血管新生因子刺激继而促使Dll4进一步升高并维持低水平的Hes1，后者保障促尖端细胞基因的表达。紧邻新形成尖端细胞的其他细胞，因其胞内ID蛋白(SMADs的一种抑制蛋白)处于最高水平而引发Notch信号的高输出，进而使Hes1出现反相振荡式表达。Hes1持续高表达不仅抑制Dll4和促尖端细胞基因，而且活化柄细胞基因，尖端细胞与柄细胞分化的界限由此而来。然而柄细胞中Hey水平上调可增强对ID蛋白的抑制，加之Hes1蛋白不稳定的表达会引起Dll4水平逐步回复进而促发尖端细胞的侧向抑制(当某一细胞获得特定表型后阻止其他相邻细胞获得相同表型)，最终恢复振荡回路^[20]。

2.3.4 Notch信号调控新生血管的增殖在向尖端细胞分化之后，新生血管还需要内皮细胞的增殖来延长出芽血管的长度和直径，许多研究表明抑制Notch信号可以增强出芽过程中内皮细胞的增殖，相反，增强Notch信号将抑制内皮细胞的增殖。Jonathan D. Leslie等研究证明，Dll4-Notch信号通路通过降低内皮细胞对血管内皮生长因子的反应灵敏性来“关闭”增殖过程^[21]。此外，许多研究发现NRARP(Notch调控的锚蛋白重复蛋白)也在内皮细胞增殖过程中起重要作用，NRARP通过模仿Notch翻译协同因子复合体促进胞内结构域的降解负向调节Notch信号通路，从而促进柄细胞的增殖^[22] 。

2.3.5 Notch信号通路与血管周围基质血管外基质通过影响Notch通路潜在地调控新生血管形成。 MAPG-2被发现可直接与Jagged1、Jagged2、Dll1以及Notch1结合，可促进胞外域的脱落，诱导胞内片段的产生，激活CSL依赖的Notch信号^[23]。不过，MAPG-2还被发现可以通过拮抗Notch信号通路来促进内皮细胞的出芽^[24]。细胞外基质还可以通过调节EGFL7(一种血管特异性分泌因子又称表皮生长因子样结构域7)间接地调控Notch信号通路。EGFL7 具有DLS结构域，可与Notch1和Notch4受体结合，阻断内源性的Dll/Jagged配体与Notch受体相互作用而抑制该信号的产生。细胞外基质中的纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原蛋白促进EGFL7的沉积，而层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白抑制它的沉积，这样纤维连接蛋白和层粘连蛋白可通过调节EGFL7分别抑制和诱导Notch信号输出^[25]。

此外，有研究发现Notch信号通路可调节细胞外基质分子，在过表达Dll4的小鼠胚胎中分离出的内皮细胞会表达更多的纤维连接蛋白、基板糖蛋白和胶原蛋白^[26]。相反，Dll4基因敲除的小鼠胚胎发现IV型胶原蛋白和基板糖蛋白表达的减少和不规则沉积^[27]。Harris还发现在内皮细胞中Notch信号通路有效地调控整联蛋白的表达^[28]。而在非经典的Notch信号通路中，1型Notch胞内片段可特异性地激活R-Ras，从而拮抗H-Ras介导的对整合素的抑制作用，从而增加整合素的亲和性^[29]。以上研究表明，Notch信号通路可以通过调控整合素受体表达的方式来影响胞外基质的产生和黏着特性。不过这些研究在机体内的意义仍值得探究。综上，尽管血管周围基质与Notch信号相互作用还处于探索阶段，并且它们相互作用对血管新生的生物学意义也并不明确，但解开这背后的谜团对于理解血管新生过程是很有必要的。

2.3.6 Notch信号通路与新生血管的稳态新出芽血管的稳定成熟并形成功能性的血管网是血管新生的重要过程。一旦血管网络正式建立，内皮细胞便进入静止状态以防止过多的血管出芽形成。研究发现柄细胞中表达的NRARP可以协调Notch信号通路和Wnt信号通路共同控制新形成血管连接的稳定性，在小鼠体内敲除NRARP可导致血管网的衰退^[30]。最近，Pedrosa等^[31]研究报道内皮细胞的Jagged1可能作用于Dll4/Notch1下游激活Notch4受体并调节血管成熟，因此Jagged1不仅拮抗Dll4/Notch1作用，而且还维持体内血管生成与成熟之间的平衡。

参考文献

[1] Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med. 2000;6(4):389-395.

[2] Hillen F, Griffioen AW. Tumour vascularization: sprouting angiogenesis and beyond. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26(3-4): 489-502.

[3] Makanya AN, Hlushchuk R, Djonov VG. Intussusceptive angiogenesis and its role in vascular morphogenesis, patterning, and remodeling. Angiogenesis.2009;12(2):113-123.

[4] Kopan R, Ilagan MX. The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell,2009, 137(2):216-233.

[5] Fish JE, Wythe JD.The molecular regulation of arteriovenous specification and maintenance. Dev Dyn.2015;244(3):391-409.

[6] Zhang G, Zhou J, Fan Q, et al. Arterial-venous endothelial cell fate is related to vascular endothelial growth factor and Notch status during human bone mesenchymal stem cell differentiation. FEBS Lett.2008; 582(19):2957-2964.

[7] Lanner F, Sohl M, Farnebo F. Functional Arterial and Venous Fate Is Determined by Graded VEGF Signaling and Notch Status During Embryonic Stem Cell Differentiation. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007;27(3):487-493.

[8] Lamont RE,Childs S.Mapping out arteries and veins.Sci STKE.2006;355:pe39.

[9] Lin FJ, Tsai MJ, Tsai SY. Artery and vein formation: a tug of war between different forces. EMBO Reports. 2007;8(10): 920-924.

[10] Gerhardt H, Golding M, Fruttiger M, et al.VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol. 2003;161(6):1163-1177.

[11] Isogai S, Lawson ND, Torrealday S, et al. Angiogenic network formation in the developing vertebrate trunk. Development. 2003;130(21):5281-5290.

[12] Dejana E, Tournier-Lasserve E, Weinstein BM. The Control of Vascular Integrity by Endothelial Cell Junctions: Molecular Basis and Pathological Implications.Developmental Cell. 2009;16(2):209-221.

[13] Iruela-Arispe ML, Davis GE. Cellular and Molecular Mechanisms of Vascular Lumen Formation. Developmental Cell.2009;16(2):222-231.

[14] Phng LK, Gerhardt H. Angiogenesis: a team effort coordinated by notch. Dev Cell.2009;16(2):196-208.

[15] Benedito R,Hellstrom M.Notch as a hub for signaling in angiogenesis. Exp Cell Res.2013;319(9):1281-1288.

[16] Blanco R,Gerhardt H. VEGF and Notch in Tip and Stalk Cell Selection. Cold Spring Harb Perspect Med.2013;3(1):a006569.

[17] Jakobsson L, Franco CA, Bentley K, et al. Endothelial cells dynamically compete for the tip cell position during angiogenic sprouting. Nature Cell Biology.20.10;12(10), 943-953.

[18] Hellstrom M, Phng LK, Hofmann JJ,et al. Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis.Nature. 2007;445(7129):776-780.

[19] Benedito R, Roca C, Sorensen I,et al. The Notch Ligands Dll4 and Jagged1 Have Opposing Effects on Angiogenesis. Cell. 2009;137(6):1124-1135.

[20] Beets K, Huylebroeck D, Moya IM, et al. Robustness in angiogenesis: Notch and BMP shaping waves. Trends In Genetics, 2013,29(3): 140-149.

[21] Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL,et al. Endothelial signalling by the Notch ligand Delta-like 4 restricts angiogenesis.Development. 2007;134(5), 839-844.

[22] Potente M, Gerhardt H, Carmeliet P. Basic and Therapeutic Aspects of Angiogenesis. Cell.2011;146(6): 873-887.

[23] Miyamoto A, Lau R, Hein PW, et al. Microfibrillar proteins MAGP-1 and MAGP-2 induce Notch1 extracellular domain dissociation and receptor activation.J Biol Chem.2006；281(15):10089-10097.

[24] Albig AR, Becenti DJ, Roy TG,et al. Microfibril-associate glycoprotein-2 (MAGP-2) promotes angiogenic cell sprouting by blocking notch signaling in endothelial cells. Microvasc Res.2008;76(1):7-14.

[25] Mettouchi A. The role of extracellular matrix in vascular branching morphogenesis. Cell Adh Migr.2012;6(6):528-534.

[26] Trindade A, Kumar SR, Scehnet JS,etal. Overexpression of delta-like 4 induces arterialization and attenuates vessel formation in developing mouse embryos. Blood.2008; 112(5): 1720-1729.

[27] Benedito R, Trindade A, Hirashima M, et al. Loss of Notch signalling induced by Dll4 causes arterial calibre reduction by increasing endothelial cell response to angiogenic stimuli. BMC Dev Biol.2008;8:117.

[28] Harrington LS, Sainson RC, Williams CK, et al.Regulation of multiple angiogenic pathways by Dll4 and Notch in human umbilical vein endothelial cells. Microvasc Res.2008; n75(2): 144-154.

[29] Hodkinson PS, Elliott PA, Lad Y, et al. Mammalian NOTCH-1 activates beta1 integrins via the small GTPase R-Ras. J Biol Chem.2007;282(39):28991-29001.

[30] Phng LK, Potente M, Leslie JD, et al. Nrarp coordinates endothelial Notch and Wnt signaling to control vessel density in angiogenesis.Dev Cell. 2009;16(1):70-82.

[31] Pedrosa AR,Trindade A,Fernandes AC,et al.Endothelial Jagged1 antagonizes Dll4 regulation of endothelial branching and promotes vascular maturation downstream of Dll4/Notch1. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2015; 35(5): 1134-1146.

Notch信号通路调控下的血管形成

Regulation of angiogenesis by Notch signaling

PDF

可视化

被引次数

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 1

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[2]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[3]	徐东紫, 张婷, 欧阳昭连. 心脏组织工程领域全球专利竞争态势分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 807-812.
[4]	吴子健, 胡昭端, 谢有琼, 王峰, 李佳, 李柏村, 蔡国伟, 彭锐. 3D打印技术与骨组织工程研究文献计量及研究热点可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 564-569.
[5]	常文辽, 赵杰, 孙晓亮, 王锟, 吴国锋, 周剑, 李树祥, 孙晗. 人工骨膜的材料选择、理论设计及生物仿生功能[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 600-606.
[6]	刘旒, 周箐竹, 龚桌, 刘博言, 杨斌, 赵娴. 胶原/无机材料构建组织工程骨的特点及制造技术[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 607-613.
[7]	刘飞, 崔宇韬, 刘贺. 局部抗生素递送系统治疗骨髓炎的优势与问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 614-620.
[8]	李晓壮, 段浩, 王伟舟, 唐志宏, 王旸昊, 何飞. 骨组织工程材料治疗骨缺损疾病在体内实验中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 626-631.
[9]	张振坤, 李喆, 李亚, 王莹莹, 王亚苹, 周馨魁, 马珊珊, 关方霞. 海藻酸盐基水凝胶/敷料在创面愈合中的应用：持续、动态与顺序释放[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 638-643.
[10]	陈佳娜, 邱燕玲, 聂敏海, 刘旭倩. 组织工程支架材料修复口腔颌面部软组织缺损[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 644-650.
[11]	邢浩, 张永红, 王栋. 长骨大段骨缺损修复方法的优势与不足[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(3): 426-430.
[12]	陈思奇, 先德彬, 徐荣胜, 覃中杰, 张磊, 夏德林. 羟基磷灰石-磷酸三钙支架复合骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞对大鼠颅骨缺损修复早期成血管的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3458-3465.
[13]	刘鋆, 杨龙, 王伟宇, 周玉虎, 吴颖, 卢涛, 舒莉萍, 马敏先, 叶川. 聚3-羟基丁酸酯4-羟基丁酸酯/聚乙二醇/氧化石墨烯组织工程支架的制备和性能评价[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3466-3472.
[14]	王皓, 陈明学, 李俊康, 罗旭江, 彭礼庆, 李获, 黄波, 田广招, 刘舒云, 眭翔, 黄靖香, 郭全义, 鲁晓波. 脱细胞猪皮基质构建组织工程半月板支架[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3473-3478.
[15]	莫剑玲, 何少茹, 冯博文, 简敏桥, 张晓晖, 刘财盛, 梁一晶, 刘玉梅, 陈亮, 周海榆, 刘艳辉. 构建预血管化细胞膜片及血管形成相关因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3479-3486.