磷酸钙材料在骨软骨缺损修复支架中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.024

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (43): 7017-7022.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.024

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磷酸钙材料在骨软骨缺损修复支架中的应用

蔡筑韵，彭帆，訾云鹏，吴海山，钱齐荣

解放军第二军医大学附属长征医院骨科，上海市 200003

收稿日期:2015-08-14 出版日期:2015-10-15 发布日期:2015-10-15
通讯作者: 钱齐荣，主任医师，教授，博士生导师，解放军第二军医大学附属长征医院骨科，上海市 200003
作者简介:蔡筑韵，男，1989年生，江苏省启东市人，汉族，解放军第二军医大学在读硕士，主要从事骨软骨修复医用材料方面的研究。
基金资助:
上海市自然科学基金项目(09ZR1410100)；国家自然科学基金面上项目(81171727)

Calcium phosphate as a scaffold for repair of osteochondral defects

Cai Zhu-yun, Peng Fan, Zi Yun-peng, Wu Hai-shan, Qian Qi-rong

Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200003, China

Received:2015-08-14 Online:2015-10-15 Published:2015-10-15
Contact: Qian Qi-rong, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200003, China
About author:Cai Zhu-yun, Studying for master’s degree, Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200003, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Shanghai, No. 09ZR1410100; the National Natural Science Foundation of China, No. 81171727

摘要/Abstract

摘要：

背景：磷酸钙材料与天然骨矿物质相似，具有良好的生物活性、骨传导性和可降解性，在金属植入物涂层及骨缺损修复材料中已有大量研究与应用。
目的：综述不同物相磷酸钙材料的特点及在骨软骨支架中的应用。
方法：应用计算机检索PubMed数据库、中国学术期刊网络出版总库、维普数据库2000年1月至2015年2月的有关文章，中文检索词为“骨软骨，磷酸钙(包括羟基磷灰石、磷酸三钙、聚磷酸钙等)，组织工程”，英文检索词为“osteochondral；calcium phosphate；tissue engineering”。
结果与结论：由于磷酸钙具有多种物相和晶型，通过不同工艺方法调控磷酸钙的结构尺寸可以得到丰富的材料体系，如羟基磷灰石、磷酸三钙、聚磷酸钙、无定形磷酸钙等，其生物学性能和力学性能均有所差异，其中以羟基磷灰石的应用最为广泛。将磷酸钙与其他材料复合制备多层的复合支架是骨软骨组织工程研究的一个趋势。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 磷酸钙, 骨软骨损伤, 关节损伤, 无机材料, 修复, 组织构建, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Calcium phosphate has the similar mineral component of natural bones with good bioactivity, osteoconductivity and degradability. It has been widely used in bone defect repair and coatings of implants.

OBJECTIVE: To review the major properties of different-phase calcium phosphate and to summarize the application of calcium phosphate in scaffolds for osteochondral tissue engineering.

METHODS: A computer-based search of PubMed, CNKI and VIP database was performed for relevant articles published from January 2000 to February 2015 with the key words of “osteochondral; calcium phosphate (including hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium polyphosphate); tissue engineering” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Since the calcium phosphate has a variety of phases and crystalline types, a variety of materials with different structure and size can be obtained using different techniques, such as hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium polyphosphate, amorphous calcium phosphate. These materials have some differences in their biological and mechanical properties, and hydroxyapatite is the most widely used. Biocomposite scaffolds with calcium phosphates appeared to have promising potential in osteochondral tissue engineering.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Calcium Phosphates, Tissue Engineering, Review

蔡筑韵，彭帆，訾云鹏，吴海山，钱齐荣. 磷酸钙材料在骨软骨缺损修复支架中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(43): 7017-7022.

Cai Zhu-yun, Peng Fan, Zi Yun-peng, Wu Hai-shan, Qian Qi-rong . Calcium phosphate as a scaffold for repair of osteochondral defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(43): 7017-7022.

图/表（结果） 1

2.1 磷酸钙材料的应用原理包括创伤性关节炎、剥脱性骨软骨炎在内的许多关节损伤同时包含着软骨和软骨下骨的病变，单纯修复软骨难以得到理想的效果。越来越多的学者认识到软骨下骨在力学性能上的支撑对修复关节软骨有着巨大作用^[7]。理想的支架材料不但需要具有诱导软骨和骨再生的能力，而且还要保证合适的软骨下支撑力。使用磷酸钙材料可在保证早期支架强度的同时加快软骨下骨的再生，其基本原理是磷酸钙强大的骨整合性能^[5]。磷酸钙在修复早期就能与骨原细胞紧密结合，形成强大的骨-磷酸钙生物界面。之后骨原细胞附着伸展，逐步替代支架，可以较快恢复软骨下骨的正常结构，为上层的软骨再生提供力学支撑。此外，天然材料的机械强度问题及合成高分子材料的酸性代谢产物问题常为人所诟病，将磷酸钙材料与这些材料进行复合，可在结构和功能上进行互补，提高复合支架的强度，同时也减低脆度^[8]。由此可见磷酸钙材料在骨软骨缺损的修复中大有用武之地。

2.2 不同种类磷酸钙材料的应用

2.2.1 羟基磷灰石羟基磷灰石的化学式为[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]，钙磷比为1.67，25 ℃时的溶解度为0.000 3 g/L。单纯羟基磷灰石材料脆性大，抗张强度低，弹性低，也较难塑形成理想的支架形状^[5]。所以学者普遍采用复合材料技术来提高支架的应用性能。

与天然材料复合：胶原是一种常见的天然材料，是细胞外基质的重要组成部分，具有较好的生物相容性和降解性，但力学性能不佳。将羟基磷灰石与胶原进行复合后，可改善其机械性能，同时增强骨传导性。Wu等^[9]采用冷冻干燥法制备了一个上层为胶原、下层逐渐过渡到以羟基磷灰石为主的复合一体化支架。该支架通过下层与周围骨组织快速结合，达到固定上部软骨的目的。Zhou等^[10]对同一种支架进行了体外实验，发现该支架的上层和下层分别有促进人骨髓间充质干细胞向软骨和骨分化的能力。动物实验证实，该支架具有良好的生物安全性，并且可促进软骨与软骨下骨协同修复。作者认为该支架可有效抑制炎症因子基质金属蛋白酶的活化表达，从而减少细胞外基质的降解，有利于软骨细胞的增殖分化^[11-12]。Wang等^[13]将猪软骨细胞种植到胶原-羟基磷灰石复合支架材料上，通过体外闭合静态生物反应器培养，结果证实骨软骨复合体的细胞活力、支架形态及细胞融合度均优于聚乳酸支架。

在临床上，国外已有一种名为MaioRegen^®的商品化支架，结构上仿生天然骨软骨的构造，见图1。上层采用Ⅰ型胶原模拟软骨层，中层为Ⅰ型胶原(60%)和羟基磷灰石(40%)模拟潮线，下层为Ⅰ型胶原(30%)和羟基磷灰石(70%)的矿化混合。临床应用之前，Kon等^[14]就以羊软骨损伤为模型进行了动物实验，无论是引入自体软骨细胞还是单独使用此种支架进行修复，大体、组织学及影像学都提示有较好的骨软骨修复效果，作者认为该支架具有募集周围骨髓中干细胞来进行原位修复的生物学作用。临床初步研究表明该支架具有较好的稳定性，与周围骨软骨组织结合良好，但在植入时如果与血液接触将引起支架膨胀，影响其固定^[15-16]。术后6个月IKDC评分表明患者可恢复正常日常活动，且较术前改善明显。但年龄较大或存在髌骨损伤的患者恢复较慢。5年随访结果显示，在MRI上患者的软骨修复效果显著，78.3%的患者软骨缺损处都被完整填充，69.6%的患者支架与周围组织完全整合，60.9%的患者再生组织表面平整^[17]。

近期，Ding等^[18]研制了上层为丝素蛋白、中层和下层为不同混合比例丝素蛋白和纳米级羟基磷灰石的复合支架，3层具有不同的孔隙率。通过调整羟基磷灰石所占的比例使中间层变得致密。作者认为致密的中间层可以模拟软骨钙化层，使上下两层可以分开诱导脂肪间充质干细胞向着软骨细胞和成骨细胞分化，防止成骨和成软骨活动相互干扰，引起骨软骨再生紊乱。除了以上2种天然材料外，也有学者将壳聚糖和羟基磷灰石制成双相支架，复合骨髓间充质干细胞修复兔骨软骨缺损^[19-20]。

与合成材料复合：Lee等^[21]采用聚己酸内酯和羟基磷灰石混合制备一体化双层支架，上下层的孔径不同，植入兔肩关节缺损处，4个月后关节面得到重建，再生软骨与周围组织整合良好。国内，苏保等^[22]将羟基磷灰石和聚酰胺66复合制成犬股骨髁形状，然后在髁表面喷涂聚氨酯，构成复合体修复犬骨软骨缺损。结构显示该材料体现了较好的骨长入特性，软骨的功能主要由髁面的聚氨酯承担。

经过比较，羟基磷灰石在骨软骨修复实验中的应用明显多于其他磷酸钙材料，并且已有成熟的商品应用于临床，作者认为有以下几点原因：羟基磷灰石与生物磷灰石具有高度的相似性；羟基磷灰石在体内比较稳定，不会很快降解；羟基磷灰石合成方法丰富，能与多种材料进行复合加工；羟基磷灰石的骨传导性能优异，并具有一定的骨诱导性，能够促进新骨生成。由于这些优势，羟基磷灰石在核酸及蛋白质的色谱分析、药物释放及骨、牙的填充等领域均有广泛应用^[5-6]。

2.2.2 磷酸三钙磷酸三钙的分子式为[Ca₃(PO₄)₂]，分为α和β两种晶型，钙磷比均为1.5。磷酸三钙的降解性要强于羟基磷灰石，其中由于α-磷酸三钙降解过快较少使用，所以在组织工程领域主要使用的是β-磷酸三钙，其25 ℃下溶解度为0.000 5 g/L。β-磷酸三钙应用于复合材料后，不但可以提高材料的降解速率，在力学强度和组织相容性上也有所提升。与羟基磷灰石一样，磷酸三钙也有较强的骨诱导性能。

与天然材料复合：Tanaka等^[23]先在胶原凝胶上植入软骨细胞，然后将凝胶覆盖在多孔的β-磷酸三钙上制成复合支架，植入兔膝关节缺损进行实验。8周时组织学检查提示透明软骨形成良好，12周时观察到大部分的β-磷酸三钙被骨组织取代，30周时β-磷酸三钙被完全吸收，并且在某些区域出现潮线。Zou等^[24]研究表明胶原和磷酸三钙能够牢固结合，是因为钙离子与胶原多肽链的羧基发生反应，而磷酸三钙颗粒之间也能形成紧密连接，可能是由于小部分磷酸三钙溶解后的再沉淀。陈竹生等^[25]用纳米β-磷酸三钙/Ⅰ、Ⅱ型胶原层状支架复合骨髓间充质干细胞修复犬膝关节骨软骨缺损，6个月后观察软骨修复效果良好，支架材料降解吸收。査国庆等^[26]采用分层沉淀法制备胶原与磷酸三钙梯度复合支架，动物实验证实植入支架处的软骨及软骨下骨均修复良好，并且有潮线形成。

与合成材料复合：Liu等^[27]先将聚左旋乳酸、聚己酸内酯和Ⅰ型胶原采用静电方式技术制成纳米纤维丝软骨骨架，填入冻干的Ⅰ型胶原/透明质酸，再与下层β-磷酸三钙整合制成复合支架，结合骨髓间充质干细胞成功修复了兔膝关节骨软骨缺损，支架的弹性模量及修复评分均较好。Shao等^[28]采用熔融沉积技术将聚己酸内酯作为上层支架、聚己酸内酯与磷酸三钙复合体作为下层支架，接种骨髓间充质干细胞后打压植入4 mm直径、5.5 mm深的兔骨软骨缺损处，6个月后发现新生骨软骨与周围组织牢固整合，显示出较好的修复效果。Zhang等^[29]以β-磷酸三钙作为下层支架，采用3D打印技术在β-磷酸三钙的上界面制成众多直径为0.4 mm的孔洞，然后用立体平版印刷技术在上层覆盖聚乙二醇制成复合支架。实验证实该支架的骨软骨界面抗剪切力是非孔洞设计支架的50倍，并且兔骨髓间充质干细胞在此支架上增殖良好。近期，Otani等^[30]研究发现，采用明胶海绵负载活性因子碱性成纤维细胞生长因子，通过化学交联的方法与β-磷酸三钙结合，植入软骨细胞的4周后形成适宜的组织工程支架。实验证实β-磷酸三钙可以提高明胶海绵的压缩模量而不改变其孔隙结构。

也有研究单独使用β-磷酸三钙，植入间充质干细胞后分别诱导分化成软骨和骨细胞，然后把两个支架依次植入犬的骨软骨缺损中，中间用纤维蛋白胶固定^[31]。总的来说，β-磷酸三钙的生物相容性和骨诱导性良好，体内降解速率强于羟基磷灰石，制成的复合支架能够有效修复骨软骨缺损。不足是β-磷酸三钙制备方法比羟基磷灰石少，而且晶粒控制上也比羟基磷灰石难，在烧结过程中晶粒容易变大。所以纳米级别的β-磷酸三钙不易制备。此外，β-磷酸三钙的烧结温度较高，超过1 050 ℃时物象将发生改变，因此分散剂和黏结剂的如何添加及烧结温度的控制也是需要继续探索的内容。近来，β-磷酸三钙和羟基磷灰石复合成的双相磷酸钙成为了研究的热点^[5-6]。

2.2.3 聚磷酸钙聚磷酸钙的分子式是[Ca(PO₃)₂]，密度2.85 g/cm³，钙磷比为0.5，其主链结构不是由简单的共价键连接而成，而是通过四面体结构的[PO₃]连接^[32]。研究表明，聚磷酸钙煅烧至600 ℃时其物相为结晶型而非无定型，具有足够的力学强度，所以可以作为骨软骨修复支架材料的原料。

Waldman等^[33]将牛软骨细胞种植到聚磷酸钙支架上方，在体外培养骨软骨复合体。培养8周后发现软骨层与聚磷酸钙层结合良好，且与天然软骨厚度相似。不足的是，虽然体外培养的软骨其蛋白多糖含量与天然软骨相近，但Ⅱ型胶原偏少。机械压力试验测定其负重能力也只有天然软骨的3%，作者分析可能是胶原含量不足所致。Kandel等^[34]用聚磷酸钙构建类似的骨软骨复合体，体外培养8周后植入羊股骨髁间窝远端骨软骨缺损，9个月时其生物力学性能及愈合状况均良好。St-Pierre等^[35-36]将软骨细胞种植于聚磷酸钙支架上方进行体外实验。实验中发现骨软骨界面上存在软骨钙化现象，形成的钙化软骨层由于能够增强骨软骨界面的抗剪切力，具有较好的仿生性。但软骨细胞释放的多磷酸盐水解酶会水解聚磷酸钙，释放出正磷酸盐，抑制钙化软骨层的形成。所以后期实验中作者采用溶胶法在聚磷酸钙表面覆盖一层生物膜，从而有效防止了正磷酸盐对钙化软骨层的影响，增加了该支架的稳定性。

聚磷酸钙的钙磷比在同类材料中偏低。研究表明，钙磷比在决定磷酸钙材料降解和吸收趋势上起重要作用。钙磷比越小，其原子结构越趋向于直链排列，化合键较其他三维结构的磷酸盐更易断裂，因而聚磷酸钙的可降解性更好。另外，聚磷酸钙可通过加入微量元素制备聚磷酸钙纤维，也可与其他材料复合来改善性能，使其具有高分子物质的特性。

2.2.4 其他磷酸钙材料的应用 Gao等^[37]先在兔股骨髁骨软骨损伤的下层注入可注射磷酸钙，这种材料可在20-37 ℃之间固化，待其坚固后在上方嵌入可吸收性透明质酸海绵。4周和12周时组织学检查显示缺损处填充良好，可注射磷酸钙的边缘有新骨形成且与周围骨组织整合良好，起到了较好的软骨下支撑作用。Huang等^[38]采用无定形磷酸钙和左旋聚乳酸制成混合支架并加载活性因碱性成纤维细胞生长因子，修复兔骨软骨缺损的效果优于对照组单纯的左旋聚乳酸支架。实验组不但在软骨下有大量的成骨活动，软骨层也有丰富的软骨细胞外基质沉积及大量的Ⅱ型胶原形成。作者同样认为加入无定形磷酸钙后支架可以通过增强骨传导性形成稳定的软骨下骨结构，为上层的软骨再生奠定基础。此外，诸如缺钙磷酸钙、氟磷酸钙等在骨软骨缺损修复领域也可见少量研究^[39-40]。

2.3 磷酸钙材料复合支架的进展如何将磷酸钙更好地应用到骨软骨修复支架中去，这是医学和材料学工作者共同关心的问题。人体骨骼中的羟基磷灰石主要是纳米级针状和柱状单晶体结构，晶体与胶原纤维复合成纳米级粒子，从而发挥生理功能。纳米级别的磷酸钙材料在支架中的研究越来越多^[41]。较一般的微米级磷酸钙而言，纳米级别磷酸钙材料的骨传导性能、溶解性能和力学性能都有所提高，细胞的黏附性也得到提高。由于较小的晶格尺寸，较大的表面区域和强大的界面相互作用，纳米级材料具有出色的扭转强度和拉伸强度。同时，纳米结构也使磷酸钙具有更好的药物加载和缓释性能，从而能够促进生长因子更好地在支架上使用。目前，包括纳米级羟基磷灰石等各类磷酸钙纳米材料已被广泛用于假体涂层、骨缺损修复、药物/基因载体、生物成像等领域^[4-5]。

快速成型技术将医学与工程学结合，基于离散堆积原理，同时依靠计算机辅助技术，可有效控制支架的孔隙率、孔径大小及孔的贯通性等参数。3D打印技术作为快速成型技术的一种，能够对复杂结构的物体进行层层组装，是目前研究的热点^[42]。部分磷酸钙材料适合作为3D打印的原材料。有研究采用该技术制备磷酸钙/高分子材料复合支架用于骨软骨缺损修复，结果表明其性能要优于传统技术制作的支架^[43-44]。

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引言

关节的急性损伤或退行性变都会引起骨软骨受损，虽然骨部分一般可以自行修复，但由于软骨部分缺乏血管、神经和淋巴，仅靠关节滑液获取营养，导致其再生能力极为有限。目前针对骨软骨缺损治疗的方法有很多，但均存在明显的缺点：关节清理暂时缓解了症状却没有阻止病程发展；微骨折治疗后形成的是纤维软骨修复，而不是正常的透明软骨；自体骨软骨移植只能修复较小的缺损，并且对供区造成了损伤；自体软骨细胞移植不但对供区造成损伤，而且需要二次手术，增加了患者的经济负担。以上这些方法并没有使患者获得较好的远期疗效，许多患者最终只能接受人工关节置换手术^[1-2]。组织工程技术治疗骨软骨损伤是当今研究的热点，其原理是将种子细胞种植于支架材料，植入骨软骨缺损处，细胞在支架材料降解过程中于细胞因子作用下分化增殖，从而修复骨软骨缺损。支架材料的研制是组织工程技术的一个关键点。支架的生化特性、力学及结构特性决定了其修复骨软骨损伤的能力^[1，3]。目前用于骨软骨修复的支架材料主要有天然材料和合成高分子材料两类。天然高分子材料由生物组织中提取，生物相容性好，降解产物可被机体代谢吸收，但大部分天然材料降解速率较难控制，力学强度低；合成高分子材料具有良好的力学强度，可控的降解速率，但与细胞的亲和力较差，部分高分子材料的代谢产物可引起组织炎症。除上述两类材料外，无机材料作为支架材料的研究也在迅速发展。磷酸钙作为无机材料中的一种，其相关研究日益增多。磷酸钙材料与天然骨矿物质相似，具有良好的生物活性、骨传导性和可降解性，易与正常组织相结合，降解产物钙、磷也能被机体吸收利用，在金属植入物涂层及骨缺损修复材料中已有大量的研究与应用^[4-5]，近年来，研究人员逐渐将其应用到骨软骨修复材料的研究领域中。由于磷酸钙具有多种物相和晶型，通过不同工艺方法调控磷酸钙的结构尺寸，可以得到丰富的材料体系，如羟基磷灰石、磷酸三钙、聚磷酸钙、无定形磷酸钙、缺钙磷灰石等^[6]。这些不同物相的磷酸钙材料，其生物学性能和力学性能均有所差异，这样就为支架的研制提供了多种选择。文章根据磷酸钙的不同物象进行分类综述，试图从磷酸钙材料的角度分析骨软骨支架的构建思路。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

磷酸钙材料在骨软骨缺损修复支架中的应用

Calcium phosphate as a scaffold for repair of osteochondral defects

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