胰岛素样生长因子在正畸牙牙周组织改建中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.42.019

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (42): 6826-6831.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.42.019

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胰岛素样生长因子在正畸牙牙周组织改建中的作用

郎遥玲¹，管晓燕^1，2，刘建国^1，2

1遵义医学院口腔学院，贵州省遵义市 563000；2贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，遵义市口腔疾病研究重点实验室，贵州省遵义市 563000

出版日期:2015-10-08 发布日期:2015-10-08
通讯作者: 刘建国，博士，教授，硕士生导师，遵义医学院口腔学院，贵州省遵义市 563000；贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，遵义市口腔疾病研究重点实验室，贵州省遵义市 563000
作者简介:郎遥玲，女，1990年生，贵州省兴义市人，布依族，遵义医学院在读硕士，医师，主要从事正畸矫治的基础与临床研究。
基金资助:
贵州省科技创新人才团队建设项目(黔科合人才团队[2013]4026号)；贵州省高等学校重点学科建设项目(SZXK-201207-04)；贵州省高等学校特色重点实验室建设项目(黔教合KY字[2013]109号)；省市科技合作专项资金项目(省市科合[2014]41号)

Role of insulin-like growth factor in the orthodontic periodontal tissue remodeling

Lang Yao-ling¹, Guan Xiao-yan^{1, 2}, Liu Jian-guo^{1, 2}

1School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 2Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Institutions of Higher Learning in Guizhou Province, Key Laboratory of Oral Diseases Research in Zunyi City, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Online:2015-10-08 Published:2015-10-08
Contact: Liu Jian-guo, M.D., Professor, Master’s supervisor, School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Institutions of Higher Learning in Guizhou Province, Key Laboratory of Oral Diseases Research in Zunyi City, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Lang Yao-ling, Studying for master’s degree, Physician, School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the Innovative Talent Team Project of Guizhou Province, No. [2013]4026; the Key Subject Construction in Higher Education of Guizhou Province, No. SZXK-201207-04; Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Institutions of Higher Learning in Guizhou Province, No. KY[2013]109; the Provincial-Municipal Scientific and Technological Cooperation Project, No. [2014]41

摘要/Abstract

摘要：

背景：正畸牙牙周组织改建主要是牙槽骨的改建。胰岛素样生长因子是牙周组织改建的重要因子，它在细胞的增殖、分化及个体的生长发育中发挥着重要的促进作用。
目的：综述胰岛素样生长因子在牙周组织改建中的作用。
方法：运用计算机检索PubMed，中国知网以及贵州省数字图书馆等数据库，查阅至今有关胰岛素样生长因子在牙周组织改建中作用的中英文文献。关键词“胰岛素样生长因子；牙周组织；改建；insulin-like growth factor；Periodontal tissue；remodeling”。纳入胰岛素样生长因子与牙周组织改建中作用相关的文献进行归纳分析。
结果与结论：胰岛素样生长因子属于胰岛素家族的一类多肽，对牙周膜中的成骨细胞、成纤维细胞以及诱导间充质细胞等，有促进其细胞迁移、增殖、分化、胶原和基质合成、增强碱性磷酸酶活性及在损伤修复中发挥着重要作用。在正畸治疗中，使用适宜矫治力的同时可适当运用能促进牙周组织改建的胰岛素样生长因子，加快正畸牙齿的移动，缩短患者的矫治时间。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 胰岛素样生长因子, 牙周组织, 改建, 牙周膜成纤维细胞, 成骨细胞, 破骨细胞, 碱性磷酸酶

Abstract:

BACKGROUND: Orthodontic treatment is a mechanical force for tooth to cause the remodeling of periodontal tissue, produced by the tooth movement. The main aspect of orthodontic periodontal tissue remodeling is the alveolar bone. Insulin-like growth factor is an important factor in the remodeling of periodontal tissue, which plays an important role in the growth, differentiation and growth of the cells.
OBJECTIVE: To review the role of insulin-like growth factors in periodontal tissue remodeling.
METHODS: A computer-based retrieval of PubMed, CNKI and Guizhou Province Digital Library Database was
performed to search articles related to the role of insulin-like growth factors in periodontal tissue remodeling. The keywords were “insulin-like growth factor; periodontal tissue; remodeling” in English and Chinese, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: Insulin like growth factor belongs to the insulin family, a kind of peptides, which can promote the migration, proliferation, differentiation, collagen and matrix synthesis and alkaline phosphatase activity of osteoblasts, fibroblasts and mesenchymal cells in the periodontal ligament. It also plays an important role in the repair of injury. During orthodontic treatment, the use of suitable orthodontic force combined with insulin-like growth factor can promote periodontal tissue remodeling, accelerate the orthodontic tooth movement and shorten the treatment time for patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Insulin-Like Growth Factor I, Periodontium, Fibroblasts, Tissue Engineering

郎遥玲，管晓燕，刘建国. 胰岛素样生长因子在正畸牙牙周组织改建中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(42): 6826-6831.

Lang Yao-ling, Guan Xiao-yan, Liu Jian-guo. Role of insulin-like growth factor in the orthodontic periodontal tissue remodeling[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(42): 6826-6831.

图/表（结果） 1

2.1 胰岛素样生长因子家族胰岛素样生长因子包括胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素样生长因子Ⅱ，属于胰岛素家族的一类多肽^[1]。胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素样生长因子Ⅱ主要由肝脏合成，分别由定位于12q23基因和11p15.5基因编码，通过自分泌和旁分泌的方式进入血液循环到达靶细胞，分别与IGF-IR、IGF-IIR结合，通过丝裂原活性蛋白激酶(Ras/MAPK)及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)通路转导信号作用于细胞，促进细胞增殖、分化等^[2]。
2.1.1 胰岛素样生长因子Ⅰ 胰岛素样生长因子Ⅰ是一条由70个氨基酸及3对二硫键连接形成的单链多肽，其相对分子质量为7 649。胰岛素样生长因子1除了与胰岛素原共同包含A、B、C区域外,其羧基末端多一个D区域，因此二者的同源性为49%^[3]。胰岛素样生长因子Ⅰ主要存在于血液中^[4]，通过自分泌或旁分泌的形式，多种组织能为细胞提供胰岛素样生长因子Ⅰ，但血液循环中的胰岛素样生长因子Ⅰ主要是由肝脏分泌^[5]，受生长激素的调节，受生长激素与相应的受体结合后激活胰岛素样生长因子Ⅰ基因，生成的胰岛素样生长因子Ⅰ作用于靶组织产生生理效应。此外，胰岛素样生长因子Ⅰ能够激活RNA聚合酶活性，促进非组蛋白磷酸化并增加mRNA水平，刺激DNA和RNA的合成，从而促进细胞分化。因此，在进行体外研究中可以通过在培育液中加入胰岛素样生长因子Ⅰ来加速细胞生长。生长激素的合成与代谢主要是由胰岛素样生长因子Ⅰ介导，这也决定了胰岛素样生长因子Ⅰ在体细胞的生长过程中成为重要的生长因子。

2.1.2 胰岛素样生长因子Ⅱ 胰岛素样生长因子Ⅱ又称为生长调节素A，是胰岛素样生长因子家族成员之一。它是一种能促进细胞有丝分裂和分化，参与基因组修饰的生长调控因子。

胰岛素样生长因子Ⅱ是由Dechiara等发现的第一个内源性印记基因表达产生的。其氨基酸序列有62%和47%分别与胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素相同。胰岛素样生长因子Ⅱ基因包括9个外显子(E1-E9)和8个内含子，在E1、E4、E5、E6前分别有4个组织(P1、P2、P3、P4)和发育依赖的启动子，分别编码5种不同的成熟mRNA。刚转录的原始胰岛素样生长因子Ⅱ由156个氨基酸残基组成，经后续的剪切加工成熟的胰岛素样生长因子Ⅱ由67个氨基酸残基组成，是相对分子质量为747的小分子弱酸性多肽。婴儿出生后胰岛素样生长因子Ⅱ可能通过自分泌和旁分泌的方式作用于胰岛素样生长因子受体^[6]。与胰岛素样生长因子Ⅰ相比胰岛素样生长因子Ⅱ刺激个体生长方面的作用较弱，但在成人胰岛素样生长因子中胰岛素样生长因子Ⅱ却其主导作用。胰岛素样生长因子Ⅱ基因的启动子活性在人体的生长发育过程中具有组织特异性，它与发育的阶段相关。有关于印记作用的描述是指通过其基因片段的甲基化修饰，实现大部分母源等位基因的沉默而父源的等位基因表达。有研究显示：胰岛素样生长因子Ⅱ主要是通过胰岛素样生长因子Ⅱ基因的印记作用发挥功能，使胰岛素样生长因子Ⅱ维持适当的表达水平，发挥其正常的生物学功能^[7]。胰岛素样生长因子Ⅱ是目前所知功能最复杂多样的生长因子，人们对胰岛素样生长因子Ⅱ调控机制的研究还不是很完善，需要进一步探索。

2.2 胰岛素样生长因子在牙周组织改建中的作用

2.2.1 对成骨细胞的作用成骨细胞是由骨髓基质干细胞在体内各种调节因子的诱导下生成的，它具有产生黏多糖和细胞间质纤维的作用，其增殖分化受到多种因子调节^[8]。骨细胞来源的胰岛素样生长因子Ⅰ在骨细胞和成骨细胞之间信号转导的分子模式图见图1：胰岛素样生长因子Ⅰ作为自分泌效应迅速上调环氧合酶2和Wnt10b的表达，并同时抑制人骨硬化蛋白(SOST)基因表达，分泌细胞衍生的胰岛素样生长因子Ⅰ和前列腺素E2(PGE2)分别作用于骨表面的成骨细胞激活胰岛素样生长因子Ⅰ信号和前列腺素E2途径，Wnt10b产生增加和硬骨素释放减少能在成骨细胞中激活经典Wnt信号，这些行动导致骨形成的协同作用增加。因此，骨细胞来源的胰岛素样生长因子Ⅰ可能是正常激活成骨细胞激活反应的重要组成部分。成骨细胞是骨形成的前提条件，是骨形成和骨改建中重要的功能细胞。成骨细胞的增殖分化能力直接影响了牙槽骨与牙周膜的改建速度，进而影响正畸矫治的时间。

胰岛素样生长因子Ⅰ促进牙周膜细胞向成骨细胞方向分化，并能促进成骨细胞增殖、分化以及功能表达, 使之在牙周组织改建过程中发挥作用。胰岛素样生长因子Ⅰ促进成骨细胞增殖分化、募集以及刺激骨胶原转录、DNA合成，骨基质沉积增加等作用。体外研究也证实胰岛素样生长因子Ⅰ能刺激骨细胞的增殖，加速成骨细胞的分化，从而产生骨基质的成分。此外，胰岛素样生长因子Ⅰ还有抑制成骨细胞凋亡的作用，使有丝分裂时间从48 h降至24 h，刺激成骨细胞RNA和DNA的合成。胰岛素样生长因子Ⅰ虽然是增强牙周韧带细胞成骨分化的一种强效的有丝分裂蛋白，但目前还不清楚是否胰岛素样生长因子Ⅰ可以刺激人类牙周膜干细胞的成骨细胞分化和骨生成^[10]。牙周膜干细胞是具有强大的增殖及自我更新和多向分化能力的牙周组织形成的干细胞^[11]。

外胚间充质细胞是一种具有多向分化潜能的干细胞，它在胚胎发育过程中，由颅神经嵴向腹外侧迁移致颌突中胚层后形成，能进一步分化为成骨细胞并参与上下颌骨的形成。2014年，孙吏聪等^[12]运用胰酶消化法分离间充质细胞，后经反复贴壁法获纯化外胚间充质细胞，建立了SD胎鼠颌突外胚间充质细胞模型，经胰岛素样生长因子Ⅰ诱导培养下发现其向成骨细胞分化。2013年，宋静等^[13]首次探讨了胰岛素样生长因子Ⅰ以及成纤维细胞生长因子Ⅱ能否影响牙周膜干细胞在体外的成骨能力，结果表明胰岛素样生长因子Ⅰ以及成纤维细胞生长因子Ⅱ能诱导牙周膜干细胞有更强的成骨能力。2012年，孙海钰等^[14]报道胰岛素样生长因子Ⅰ能促进成纤维细胞在成骨过程中的增殖，并增加其成骨能力。

骨量的调控不仅取决于激素水平、营养状态、物理因素、免疫功能和遗传基因。研究发现交感神经系也对骨量的调控发挥重要的作用。2014年，彭莉等^[15]报道交感神经递质可以通过ADRβ2R调节成骨细胞胰岛素样生长因子Ⅰ受体 mRNA的表达，影响胰岛素样生长因子Ⅰ对成骨细胞活动的调控，进而调节骨代谢。

2.2.2 对破骨细胞的作用目前国内外有关胰岛素样生长因子Ⅰ对成骨细胞作用的研究多为胰岛素样生长因子Ⅰ干预体外单独培养的成骨细胞，却忽略了体内成骨细胞和破骨细胞之间存在的复杂联系，因此很难真实反映机体内环境中胰岛素样生长因子Ⅰ对成骨细胞的作用^[16]。2013年，赵荣兰等^[17]的研究结果表明破骨细胞存在时，胰岛素样生长因子Ⅰ对成骨细胞活性有明显的影响，能够显著促进胰岛素样生长因子Ⅰ所诱导的成骨细胞骨同化作用。体外研究显示：破骨细胞的骨吸收上清液能够影响成骨细胞的活性^[18]。因此，破骨细胞的存在与否也会影响到胰岛素样生长因子Ⅰ对成骨细胞的作用同样值得关注。

破骨细胞是骨组织成分的一种，它参与牙槽骨的改建，是骨吸收的效应细胞，对正畸牙牙齿的移动起着关键的作用^[19]。胰岛素样生长因子Ⅰ不仅参与张力侧成骨细胞的成骨作用，而且参与压力侧破骨细胞的活性，促进牙周组织改建^[20]。整合素属于细胞表面受体的主要家族，由α(120 000-185 000)和β(90 000-110 000)两个亚单位形成的异二聚体，参与牙周组织改建的成骨细胞、破骨细胞等重要细胞表面均有整合素αv、β3的表达。有研究显示，破骨细胞上高表达细胞外基质黏附受体是整合素αv、β3，它能够调节破骨细胞的黏附及细胞骨架重组，对骨吸收起到关键作用^[21-22]。一定浓度的外源性重组人胰岛素样生长因子能使破骨细胞的整合素αv、β3增强表达，使正畸牙牙齿移动速度加快^[23]。Martin等^[24-26]报道RANKL是肿瘤坏死因子受体的配体，它能够使破骨细胞的前体细胞分化并活化，形成骨吸收功能的破骨细胞，此外RANKL能与破骨细胞表面受体RANK 相结合促使破骨细胞中的胰岛素样生长因子表达，骨保护素(OPG)是肿瘤坏死因子受体之一，骨保护素和肿瘤坏死因子受体的配体是破骨细胞分化成熟过程中重要的调节因子，OPG/RANKL/RANK 系统作为调控破骨细胞的生理基础。梁颖^[27]通过建立SD大鼠正畸牙移动模型，分别在局部注射外源性重组人胰岛素样生长因子Ⅰ和抗鼠胰岛素样生长因子Ⅰ抗体，观察牙周组织中整合素αv、β3表达的变化情况，结果显示：整合素αv、β3蛋白以及mRNA水平增强，提示外源性胰岛素样生长因子Ⅰ对调节牙周膜细胞的功能与整合素αv、β3的表达水平密切相关，而外源性的anti-I抗体未产生明显影响。因此，胰岛素样生长因子Ⅰ能促进破骨细胞的分化、增殖，加速正畸牙齿的移动。

2.2.3 对牙周膜成纤维细胞的作用牙周膜是位于牙槽骨与牙骨质之间的纤维连接组织，牙周膜成纤维细胞是牙周膜中数量最多的细胞成分。牙周膜成纤维细胞具多种多样的生物学功能，不仅能合成胶原、基质、糖蛋白及弹力纤维，而且能分化为成牙骨质细胞和成骨细胞，形成牙骨质、牙槽骨等，牙周膜成纤维细胞的形态、数量以及增殖，是其生物学活性如黏附、生物合成、分化等的必要保证^[28]。

胰岛素样生长因子Ⅰ具有促进牙周膜成纤维细胞有丝分裂的作用，同时还能促进牙周细胞生长、分化以及合成细胞外基质^[29]。2014年，赵博等^[30]研究发现负载胰岛素样生长因子Ⅰ的壳聚糖胶原支架能够显著促进牙周膜细胞的增殖，并且作用较为持久。2013年，梁颖等^[23]报道对外源性重组人胰岛素样生长因子Ⅰ通过增强牙周膜细胞整合素αv、β3的表达，能促进组织细胞功能以及加速牙周组织的改建。此外，胰岛素样生长因子Ⅰ还可以通过增加牙周膜细胞骨钙素的分泌，来促进人牙周膜细胞的成骨活性，同时还能促进其纤维结合蛋白的合成^[31-32]。

有研究报道，在一定浓度时，胰岛素样生长因子Ⅱ对牙周膜成纤维细胞的生物学活性有一定影响，提示胰岛素样生长因子Ⅱ可能通过牙周膜成纤维细胞来发挥其调节牙周组织改建的作用。

2.2.4 对碱性磷酸酶的影响碱性磷酸酶是由成骨细胞合成分泌的酶，它一部分参与成骨细胞的骨矿化过程，另一部分释放入血液使其含量增加。血清中的碱性磷酸酶活性能够反映成骨细胞的钙化能力。胰岛素样生长因子Ⅰ不仅能够促进成骨细胞增殖，还能够刺激成骨细胞分泌碱性磷酸酶^[33]。2014年，孙吏聪等^[12]报道外胚间充质细胞经过胰岛素样生长因子Ⅰ诱导培养后，各实验组碱性磷酸酶活性增高，与对照组比较差异有显著性。碱性磷酸酶是主要分布于细胞膜的钙结合转运蛋白，与牙周组织的初期改建密切相关，参与矿物质的形成，在矿化过程中发挥着重要的作用。因此，碱性磷酸酶活性常作为成骨细胞分化程度、功能状态的评价指标之一^[34-35]。碱性磷酸酶的活性越高，提示细胞的成骨能力就越强。

牙髓细胞和牙周膜细胞具有较强的分化成骨倾向及较高的碱性磷酸酶活性。在牙髓细胞中碱性磷酸酶活性与未分化间充质牙髓细胞向牙本质细胞的分化有关。2014年，徐皑等^[36]研究胰岛素样生长因子Ⅰ和转化生长因子β1对人牙髓干细胞增殖分化的影响，结果显示胰岛素样生长因子Ⅰ和转化生长因子β1最大效应浓度分别为：100 μg/L和5 μg/L，胰岛素样生长因子Ⅰ和转化生长因子β1单独作用，均能在一定程度促进人牙髓干细胞的增殖分化，二者联合作用对人牙髓干细胞的增殖分化具有显著的协同作用。在牙周膜胰岛素样生长因子Ⅰ对成纤维细胞中碱性磷酸酶活性有较强的促进作用，提示胰岛素样生长因子Ⅰ促进牙周膜细胞向成骨细胞方向分化, 促进成骨细胞功能的表达, 并使之在牙周组织改建过程中发挥作用。

2.2.5 在胶原合成方面的作用 Ⅰ型胶原是成骨细胞最具特征的生物学特性之一，与细胞的进一步分化有很大的关系。Ⅰ型胶原是成骨细胞分泌的一种基质蛋白，是骨胶原的重要组成部分，它经矿化后能为骨骼提供支架。Ⅰ型胶原能促进间充质细胞向成骨细胞转化，成骨细胞合成分泌的Ⅰ型胶原能极大地增加细胞的多层，表明钙盐结晶沉积的形成，是有机基质演变为骨组织的重要步骤。研究发现间充质细胞经胰岛素样生长因子Ⅰ诱导第10天，Ⅰ型胶原染色阳性^[12]。因此，Ⅰ型胶原成为体外培养成骨细胞的一个具有特征性的标志物。

2.2.6 在损伤修复中的作用胰岛素样生长因子具有诱导牙周膜干细胞分化形成牙周膜、牙槽骨以及牙骨质，在牙周组织损伤修复及再生中发挥极其重要的作用^[37-39]。牙周膜成纤维细胞对牙周组织的损伤修复，主要是通过促进牙周膜干细胞的趋化、增殖以及蛋白合成^[40]。已有报道显示：胰岛素样生长因子Ⅰ和血小板衍生生长因子BB 联合使用能刺激牙周膜成纤维细胞增生。此外，在牙周组织损伤修复中，胰岛素样生长因子Ⅰ刺激骨形成发挥着重要作

注：在桡骨远端骨折患者CT断层中选择感兴趣部分，如图中蓝色所示。

图1 计算机规划组将患者的CT断层扫描数据导入MIMICS软件三维建模

Figure 1 CT data was introduced into MIMICS software for three-dimensional models in computer simulation group

用。2014年，落全祥等^[41]运用明胶微球(GMs)药物控释系统将胰岛素样生长因子Ⅰ同明胶微球复合，利用明胶微球缓释的特性在缺损内持续高表达胰岛素样生长因子Ⅰ，持续刺激成骨细胞分裂，在不同时间段血清碱性磷酸酶、钙值和磷值均存在差异性变化，可以反映不同时期各组缺损处的成骨情况，结果表明:胰岛素样生长因子Ⅰ/明胶微球能够促进颌骨缺损的早期愈合。因此，胰岛素样生长因子通过刺激胶原、骨及牙骨质等间充质组织的形成，促进牙周组织的再生，为牙周组织修复提供了良好的基础。

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胰岛素样生长因子在正畸牙牙周组织改建中的作用

Role of insulin-like growth factor in the orthodontic periodontal tissue remodeling

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