延迟性肌肉酸痛与骨骼肌卫星细胞：骨骼肌损伤的修复

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.37.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：长时间或高强度运动出现的骨骼肌纤维损伤是导致骨骼肌损伤直接原因。

目的：文章从修复骨骼肌损伤的客观实际出发，提出骨骼肌损伤后产生的延迟性肌肉酸痛与骨骼肌卫星细胞之间存在某种关系。

方法：检索1961年2月至2015年2月中国知网和PubMed 数据库中相关文献资料，中文检索词：延迟性肌肉酸痛；骨骼肌损伤；骨骼肌卫星细胞；调节因子；英文检索词：Delayed Onset Muscle Soreness；Satellite Cells, Skeletal Muscle；Myogenic Regulatory Factors。纳入59篇国内外文献，对骨骼肌损伤伴随的延迟性肌肉疼痛的发生机制做一探讨。

结果与结论：骨骼肌微损伤主要涉及肌细胞生物膜、细胞骨架、肌小节、线粒体等超微结构的破坏和细胞代谢功能紊乱，进而导致骨骼肌收缩功能下降，期间常伴有延迟性肌肉酸痛，其中以离心运动对骨骼肌纤维的微细损伤最为显著；延迟性酸痛的骨骼肌特殊微环境一定程度上刺激骨骼肌卫星细胞生长因子的分泌，持续大强度离心运动引发的延迟性肌肉酸痛的发生时序与骨骼肌卫星细胞增殖时序存在一定的相关性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 延迟性肌肉酸痛, 骨骼肌损伤, 骨骼肌卫星细胞, 调节因子

Abstract:

BACKGROUND: Skeletal muscle fiber damage that is induced by prolonged or high-intensity exercise directly cause muscle injury.
OBJECTIVE: To propose the existence of a relationship between delayed onset muscle soreness and muscle satellite cells after skeletal muscle injury from the objective reality.
METHODS: A retrieval of CNKI and PubMed databases was done for relevant literature published from February 1961 to February 2015 using the keywords of “delayed onset muscle soreness; skeletal muscle injury; satellite cells, skeletal muscle; myogenic regulatory factors” in Chinese and English, respectively. Finally, 59 articles were included to explore the mechanism of skeletal muscle injury accompanied by delayed onset muscle pain.
RESULTS AND CONCLUSION: Skeletal muscle micro-injury mainly refers to ultrastructural destroy and metabolic disorders, involving muscle cell membrane, cytoskeleton, sarcomere and mitochondria, thereby leading to skeletal muscle contraction dysfunction that is often accompanied with delayed onset muscle soreness. Eccentric exercise can cause the severest microdamage to the skeletal muscle fibers. The occurrence of delayed
onset muscle soreness can stimulate the secretion of growth factors from skeletal muscle satellite cells to a certain extent, and the time series of delayed onset muscle soreness triggered by sustained high-intensity eccentric exercise has a certain correlation with the time series of the proliferation of skeletal muscle satellite cells.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Muscles, Pain, Satellite Cells, Skeletal Muscle, Myogenic Regulatory Factors

中图分类号:

R318

张翔，柴志铭，赵丽. 延迟性肌肉酸痛与骨骼肌卫星细胞：骨骼肌损伤的修复[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(37): 6031-6036.

Zhang Xiang, Chai Zhi-ming, Zhao Li. Delayed onset muscle soreness and muscle satellite cells: repair of skeletal muscle injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(37): 6031-6036.

图/表（结果） 1

2.1 骨骼肌损伤后延迟性肌肉酸痛与离心运动延迟性肌肉酸痛的发生率很高，严重影响人的生活和运动能力，妨碍了大部分运动员的运动能力发挥。目前，虽然对延迟性肌肉酸痛发生的确切机制仍未定论，尚未完全清晰，并没有一致认同的结论，但现在几乎所有的理论都认为离心运动是延迟性肌肉酸痛最主要的诱发因素，特别是肌肉从事反复离心收缩运动所造成的延迟性肌肉酸痛现象^[11-12]。
Dannecker^[13]和Yu等^[14]的研究证实，离心运动或离心工作为主的运动会导致骨骼肌延迟性肌肉酸痛，由于离心收缩产生的张力最大，离心收缩产生的张力比向心收缩大50%，因此产生更明显的延迟性肌肉酸痛，降低运动者的运动能力。大强度、持久的离心运动后，骨骼肌组织微细结构易发生损伤性变化，进而引起骨骼肌微环境的变化，引发延迟性肌肉酸痛^[15]。近几年来的研究发现延迟性肌肉酸痛和运动性肌肉结构损伤有密切关系，并且大都倾向于支持从事反复离心肌肉收缩运动更容易发生延迟性肌肉酸痛的现象^[16]。事实上，延迟性肌肉酸痛及其伴随改变常发生在许多运动项目中，是抗阻训练最大化反应的最重要部分，特别是大强度离心运动结束一段时间后^[17]。肌肉有延迟性肌肉酸痛的情形出现时，常伴有肌力下降及肌肉僵硬等症状。
2.2 骨骼肌卫星细胞的分离和培养骨骼肌卫星细胞是小的单核梭形细胞，是源于胚胎中胚层的干细胞，负责骨骼肌的生长和损伤修复^[18]。因此，建立体外培养条件下骨骼肌卫星细胞分离、培养体系，能加速消除延迟性肌肉酸痛，促其恢复。骨骼肌卫星细胞虽然取材方便，但是骨骼肌卫星细胞所占的比例较少，但只占成年个体的肌细胞总量的1 %-5 %，因此在体外如何获得足够量的骨骼肌卫星细胞是首要问题^[19]。国内研究主要采用酶消化法结合差速贴壁技术，可以分离得到较高纯度的骨骼肌卫星细胞^[20]。常采用胶原酶+胰蛋白酶二步消化法结合差速贴壁法的分离方法分离培养肌卫星细胞，以去除混杂的成纤维细胞^[21]。因此，为了更好的分离骨骼肌卫星细胞，不同的学者做出了不同的改良。
陈从波等^[22]采用差速贴壁的方法成功纯化骨骼肌卫星细胞，建立了一种骨骼骨骼肌卫星细胞纯化及培养方法。赵燕等^[23]做了进一步改进，用0.1%Ⅱ型胶原酶消化法从18日龄SD大鼠后腿部肌肉分离出骨骼肌细胞并培养5 d，再利用差速贴壁法分离得到高纯度的骨骼肌卫星细胞。夏家红等^[24]采用成年Wistar大鼠，将两步消化法加以改进，采用Ficoll分离和差速贴壁法两步纯化得到更高纯度的骨骼肌卫星细胞。汪茜等^[25]法不仅能够获得足量的细胞，也推动了对于骨骼肌卫星细胞增殖、分化机制和临床应用的研究。
2.3 骨骼肌卫星细胞增殖、分化的影响因素研究人员分离出了足量的骨骼肌卫星细胞后，便遇到了另一个问题：处于静止状态的骨骼肌卫星细胞在一定刺激下可分裂、增生形成新的肌纤维，是骨骼肌再生的储备力量^[26]。如何才能让骨骼骨骼肌卫星细胞向人们希望的那样，在特定的时间特定的环境增殖、分化。深入研究骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响因素及机制，对探讨骨骼肌卫星细胞与延迟性肌肉酸痛的潜在联系具有重大意义^[27]。因此，学者们对于骨骼骨骼肌卫星细胞增殖、分化的影响因素和分子机制做了大量的研究^[28]。
2.3.1 骨骼肌卫星细胞增殖与分化相关的生长因子目前大量的体外研究已证实，按照对骨骼肌卫星细胞活性的促进或抑制作用，骨骼肌卫星细胞的生长是由一些正向调控因子和负向调控因子进行双向调节的^[29]。骨骼肌卫星细胞正向调控因子在一定程度上激活骨骼肌卫星细胞的生长活性，加速其增殖、迁移、分化及融合到邻近的肌纤维，调节骨骼肌生长^[30]。骨骼肌卫星细胞负向调控因子在一定程度上对骨骼肌卫星细胞的增殖和分化进行着调控^[31]。
生长激素/岛素样生长因子：生长激素胰岛素样生长因子I轴是肌肉组织生长发育的重要调节器，可有效刺激骨骼肌卫星细胞的增殖^[32]。胰岛素样生长因子I可激活细胞内的两条信号途径分别作用于肌肉损伤和正常情况。研究人员在成年大鼠损伤肌肉的肌膜下直接注射外源性胰岛素样生长因子，最终发现可以刺激成肌细胞增生，引起卫肌星细胞增殖的提高、骨骼肌纤维肥大、肌肉数量的增加及促进肌管形成，提示胰岛素样生长因子可通过激活骨骼肌卫星细胞启动肌肉肥大和促进骨骼肌损伤修复^[33-34]。
肝细胞生长因子/分散因子：肝细胞生长因子是目前发现的唯一能激活静止的骨骼肌卫星细胞的细胞因子，存在于肌肉中，位于骨骼肌纤维的基底膜，当肌肉受到损伤后释放出来，缩短安静骨骼肌卫星细胞进入分裂周期的时间^[35]。无论在体外还是体内肝细胞生长因子都可以激活静止状态的骨骼肌卫星细胞，修复受损肌肉，这是其对肌纤维生成的显著特点之一。
Marshall^[36]和Tatsumi等^[37]发现肝细胞生长因子仅在骨骼肌卫星细胞及其邻近的肌纤维表达，而在成纤维细胞上未见有表达，其表达量与肌肉的受伤程度成正比。肝细胞生长因子是一种多功能的生长因子，对骨骼肌卫星细胞增殖和分化有一定的调控作用，与其受体结合后，具有强促分裂、组织成形的能力，是骨骼肌卫星细胞有力的促分裂剂和趋化剂。研究结果发现，在再生肌肉中肝细胞生长因子高度表达，提示肝细胞生长因子是骨骼肌卫星细胞激活的一个关键因子。
生肌调节因子：生肌调节因子存在于静止期的骨骼肌卫星细胞中，但它只在激活的卫星细胞中表达。延迟性肌肉酸痛可使骨骼肌卫星细胞大量增殖，生肌调控因子的表达增加。生肌调节因子分为初级生肌调节因子和次级生肌调节因^[38]。初级生肌调节因子包括成肌调节因子和肌分化因子，它们在生肌细胞系的定向完成中起到作用，是肌肉生成过程中参与分子调节控制作用的一个重要的基因家族^[39-40]。肌分化因子是成肌细胞增殖的标志物，只在激活的骨骼骨骼肌卫星细胞中表达，在静息状态下的卫星细胞中没有表达，能调节骨骼肌卫星细胞终末分化为肌管肌纤维，肌细胞生成素还可作为细胞分化的标志^[41]。生肌调节因子在成肌细胞增殖与分化过程中的重要作用已被肯定，但它们在体内的信号途径还不十分清楚。生肌调节因子是调节肌细胞生成最重要、最关键的调节因子，其分子调控机制仍是今后研究的重点。
血小板源性生长因子：血小板源性生长因子存在于肌肉组织的微循环系统，它是血清中一种主要的有丝分裂原，能促进骨骼肌卫星细胞的分化，也是成纤维细胞、平滑肌细胞以及其他间充质来源细胞的强有丝分裂原和化学诱导剂^[42-43]。胚胎骨骼肌成肌细胞和肌源性细胞系也能产生血小板源性生长因子。总之，血小板源性生长因子对骨骼肌再生及损伤修复起促进作用。成纤维生长因子：成纤维生长因子是一个多功能性生长因子，由发育中的组织细胞自身表达的，在缺血或损伤组织中表达增加^[44]。它对骨骼肌卫星细胞的增殖、分化具有重要的调控作用，可调节骨骼肌成肌细胞功能，见图1，2。研究表明成纤维生长因子能促进骨骼肌成肌细胞的增殖和抑制其分化^[45]。
肌肉生长抑制素：肌肉生长抑制素是骨骼肌生长、分化的负调控因子，又称生长/分化因子8，其生物活性的丧失或降低，会引起肌肉的过度发育、失去控制而显著增殖，所以它的肌肉直接毫无限制的生长。目前的研究人员倾向于认为肌肉生长抑制素主要是通过调控细胞周期进程来抑制成肌细胞增殖的数量、大小及增殖的速度，影响肌纤维的生长^[46]。肌肉生长抑制素是一种细胞外的糖蛋白，主要在骨骼肌中表达，在负向调控哺乳动物的骨骼肌生长和分化过程中起关键作用^[47]。肌肉生长抑制素的结构及调节途径均已确定，其转录调控受到多个基因的影响，通过抑制转录调节因子家族的转录活性而抑制骨骼肌卫星细胞的增生、分化及肌细胞生长发育^[48-49]。
2.3.2 理化因素对骨骼肌卫星细胞增殖、分化的影响Macaluso等^[50]的体内研究表明，当受到外界刺激，在应激状态下骨骼肌卫星细胞可以分裂、增生，形成新的肌纤维。此外外部的机械刺激、机械张力刺激也可影响骨骼肌卫星细胞的增殖、分化，且刺激的负荷大小可以影响细胞增殖的数目^[51]。电刺激能够对骨骼肌卫星细胞分化起到促进作用。有研究显示，脉冲电磁场可诱导基质金属蛋白酶在成骨细胞中的表达活性，从而促进成骨细胞的增殖分化、生长因子的分泌、细胞外基质的合成，启动骨的重建。由此推测，脉冲电磁场可能促进骨骼肌卫星细胞增殖和分化。但目前对该过程所涉及的各个环节仍缺乏深入的了解。
2.3.3 离心运动对骨骼肌卫星细胞生长因子的影响
离心运动对骨骼肌卫星细胞正向调控因子的影响：陈霓等^[52]通过动物实验探讨成肌调节因子在肌肉损伤修复过程中的动态表达，研究发现采用持续大强度的离心运动模型后骨骼肌卫星细胞正向调控因子成肌调节因子的表达水平开始上升。李稚等^[53]研究显示持续大强度离心运动后，骨骼肌中胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素样生长因子Ⅱ的含量显著上升。李世成等^[54]研究持续离心运动对大鼠骨骼肌肝细胞生长因子表达的影响，结果认为离心运动可刺激骨骼肌卫星细胞的激活和肝细胞生长因子的表达，肝细胞生长因子的表达上调。因此，持续大强度的离心运动后正向调控因子的浓度及表达水平均呈现增高的趋势。
离心运动对骨骼肌卫星细胞负向调控因子的影响：于新凯等^[55]通过观察运动性损伤后大鼠骨骼肌转化生长因子β变化，研究转化生长因子β在运动性骨骼肌损伤修复过程不同时刻的变化特征，结果采用持续大强度的离心运动模型转化生长因子β表达水平明显降低。潘同斌等^[56]研究力竭运动及钝挫伤对大鼠骨骼骨骼肌卫星细胞及血小板衍生生长因子和转化生长因子β的影响。研究发现，持续大强度离心运动后，大鼠的转化生长因子β的表达水平呈现下降的趋势。
2.4 骨骼肌卫星细胞与延迟性肌肉酸痛的潜在联系骨骼肌卫星细胞只在适当的条件如延迟性肌肉酸痛这种特定的应激过程中会被激活，然后肌星细胞开始进行增殖、分化并与损伤部位的骨骼肌纤维融合，或迁移到受损的肌管处，从而最后形成新的肌纤维或修复受损的骨骼肌纤维^[57]。董学亮等^[58]研究表明影响骨骼肌卫星细胞激活的一个主要因素是细胞环境中的生长因子。赵新娟等^[59]研究发现持续大强度离心运动后，骨骼肌卫星细胞正向调控因子表达水平上升，骨骼肌卫星细胞负向调控因子的表达水平下降，表明持续大强度离心运动可能对与骨骼肌损伤修复密切相关的骨骼肌卫星细胞生长因子具有一定的调节作用。因此，持续大强度离心运动引发的延迟性肌肉酸痛的发生时序与骨骼肌卫星细胞增殖时序存在一定的相关性；延迟性酸痛的骨骼肌特殊微环境一定程度上刺激骨骼肌卫星细胞生长因子的分泌，促进骨骼肌肌节重塑。

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引言

骨骼肌结构和功能变化与肌肉工作负荷、运动形式有密切的关系。长时间或高强度运动出现的骨骼肌纤维损伤是导致骨骼肌损伤直接原因，其中以离心运动对骨骼肌纤维的微细损伤最为显著。
延迟性肌肉酸痛是经过较大负荷运动量训练后的几天内出现的局部肌肉酸痛现象，持续较久，常在运动后8-24 h出现^[1]。因为这种疼痛并不是运动后即刻发生的，所以被称为延迟性肌肉酸痛^[2]。
田野等^[3]采用人体和动物实验观察后发现高强度运动后24 h出现延迟性肌肉酸痛，在24-48 h达到疼痛的高峰，以后逐渐恢复，5-7 d或更长时间后疼痛缓解至消失，表明运动引起的延迟性肌肉酸痛是由于肌肉损伤导致，引起了一连串事件的发生，包括细胞内蛋白质的释放和肌肉蛋白质周转的增加，这一损伤是可修复的，修复时间至少需要7 d。延迟性肌肉酸痛具有酸痛出现的延迟性、发展过程的相对独立性及好发于离心运动后，特别是在大强度、持久的离心运动之后这3个显著特征^[4]。
骨骼肌卫星细胞是一种静止的、无活性、未分化的成肌前体细胞。具有增殖和自我更新能力的成肌前体细胞被认为是骨骼肌修复中不可或缺的细胞^[5]。1961年，骨骼肌卫星细胞被美国纽约洛克菲勒研究院的科学家Mauro利用电子显微镜首先从青蛙胫前肌的肌膜和基膜之间分离出来，因其与肌细胞位置关系密切而命名^[6]。
在骨骼肌损伤后的修复期中，骨骼肌卫星细胞决定着骨骼肌的生长和再生^[7]。从形态学的形态特征角度讲，骨骼肌卫星细胞在肌纤维的基底膜处，存在于成年动物骨骼肌纤维的表面肌膜与基膜之间，就像肌纤维的卫星，通常处于静息的非增殖状态，静息状态下的骨骼肌卫星细胞的细胞器较少，细胞核比相邻的肌质的量较高，高核质比率，细胞核体积较小，胞浆一端含少量细胞器，未见核仁^[8-10]。上述骨骼肌卫星细胞的来源及形态特征与骨骼肌卫星细胞自身相对静止和缺乏转录活性等特征相符合。当受到外界刺激，骨骼肌卫星细胞可以分裂、增殖。文章通过对国内外相关文献的归纳、分析和综合，对延迟性肌肉酸痛的表现和产生机制、骨骼肌卫星细胞的特性及其增殖与分化的影响因素进行了综述，对延迟性肌肉酸痛与骨骼肌卫星细胞之间的关系进行了探讨，骨骼肌卫星细胞在骨骼肌损伤中的作用，具有很重要的临床和现实意义。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程