2.1  慢性创面
2.1.1  慢性创面的常见病因  通常，包括血液灌注不良、糖尿病、持续受压、感染以及营养不良、免疫抑制等因素在内的多种病因均可引起创面愈合障碍，从而导致慢性创面的发生^[2]。其中，临床上以静脉性溃疡、糖尿病溃疡和压疮最为常见^[16]。
糖尿病溃疡是由周围神经病变和继发于神经病变的局部缺血所引起的皮肤溃疡。导致其发生的其内在因素主要包括神经病变、血管病变和其他由于糖尿病引起的系统病变，外在因素则包括创面感染、胼胝体形成、局部受压等。糖尿病创面主要以糖尿病足为主。目前研究认为，糖尿病局部组织中代谢产物的聚集及代谢紊乱导致皮肤组织中糖含量的增高进而引起皮肤微环境的改变。有学者据此提出“微环境污染”的概念，这也是导致糖尿病创面愈合延迟或不愈的原因之一^[17-18]。
压疮：常见于手术时间过长、静止卧床过久或并发脊髓损伤等患者。多发生在受压部位，以跟部和骶部发生较多。从组织学观察，骶部皮肤组织和肌肉稀少，表皮有指状乳突，其下有许多微血管攀，弹性纤维含量较少，故易发生压迫性溃疡。
静脉、动脉性溃疡经常称为血管性溃疡，其中静脉性溃疡主要是由于下肢穿支静脉瓣膜受损，并发静脉曲张、静脉炎或栓塞等，导致静脉回流障碍，发生创伤而形成溃疡^[19]。而动脉性溃疡主要在动脉供血障碍的基础上轻微外伤或感染后发生的皮肤溃疡，好发于四肢末端，尤其是下肢，动脉粥样硬化是其主要原因^[20]。
2.1.2  慢性创面的发病机制  慢性创面的发病机制尚不清楚，不同病因所导致的慢性创面在机制上亦有所不同。在各种致病因素的影响下，创面愈合的有序过程被破坏，进而导致慢性创面的发生。简单地讲，造成这种破坏的因素可归纳为以下几点：①营养不良：创伤后或发生疾病后机体对于营养和能量的需求增加，若同时伴有低血容量和(或)低蛋白血症时，易发生组织水肿引起组织的灌注不足和各种微量元素、维生素、机体必需氨基酸等的缺乏，从而导致创面愈合延迟。据Harris等^[21]统计，在制动和营养不良作用下，压疮的发生率增加了74%。②组织灌注不足和缺血-再灌注损伤：组织灌注不良是影响创面愈合重要因素之一。缺血再灌注损伤发生后炎症细胞在趋化因子的作用下进入组织并释放促炎细胞因子、氧自由基等，同时一氧化氮的含量也会降低，造成血管收缩和组织无灌流现象，加重组织损伤，使创面难以愈合^[16，22]。③细菌负荷、感染和坏死组织存留：细菌负荷、感染和坏死组织存留互为因果。创面渗液和坏死组织充当细菌良好的培养基，构成细菌逃避宿主免疫反应的屏障，增加感染机率。慢性创面渗出液和坏死组织的存在加剧了细菌释放蛋白酶类和毒素降解生长因子，侵害创周相邻正常组织，形成阻止参与创面修复细胞移动和再上皮化的物理屏障^[23]。④糖尿病：糖尿病患者常伴有创面血管发生迟滞、神经病变和感染，易形成难愈创面。糖尿病患者创面血管发生迟滞导致创面难愈的观点已被广泛接受^[24]。可能机制，包括一氧化氮含量失调, 血管内皮生长因子、神经生长因子以及碱性成纤维细胞生长因子等各种促血管生成因子含量下降。此外糖尿病患者晚期糖基化终末产物使炎症持续、成纤维细胞胶原沉积减少等都会导致创面不愈^[23，25]。⑤细胞衰老：细胞衰老不仅包括机体正常老化的细胞，还包括持续暴露于慢性难愈性创面渗液中衰老的细胞。有文献认为慢性创面中的成纤维细胞表现出衰老的特征^[26]。衰老的细胞对创面愈合刺激反应不敏感, 并且占据创面空间，使新生组织因无空间而无法生长，延长了创面愈合的时间。
2.1.3  慢性创面的主要治疗方法  慢性创面的防治关键是以预防为主，首先要明确导致慢性创面的直接病因，找出影响创面愈合的因素，才能给予针对性的治疗。目前，在包括清创、外科换药、局部应用抗生素和基础疾病的治疗等传统治疗措施外，临床上针对可能的发病机制也提出了一些促进慢性创面愈合的方法，如：①高压氧疗：创面愈合所需氧分压是6.85-13.3 kPa，但是，慢性创面氧分压仅能达到1.33-3.99 kPa。组织缺氧是导致创面不愈合的重要因素之一，它影响创面愈合过程中的多个方面，如血管生成、成纤维细胞增殖、炎症反应等。所以，有效改善组织氧供对创面愈合有重要作用^[27]。②新型敷料的应用：新型敷料是指相对于创伤敷料而言具有保湿和促愈合作用的功能性敷料。通过对创面的保湿，有利于坏死组织的溶解，对细菌具有屏障作用，防止感染，促进肉芽组织的生长，加速创面愈合^[28-29]。③负压吸引治疗：能明显促进创面愈合，增加伤口内的氧张力，减少细菌数目，加速肉芽生长，能快速完成创面床的准备而缩短创面愈合时间^[23，28-30]。④生物工程类药物：各种生长因子的应用可显著促进创面愈合。张兆新等^[31]研究表明应用基因重组人表皮生长因子凝胶可促进慢性难愈性创面肉芽生长，进而加速创面上皮化，促进创面愈合。陈千益等^[31-32]报道，基因重组人表皮生长因子联合藻酸盐敷料对减少创面渗液量、促进肉芽组织生长、加速再上皮化具有明显协同作用。⑤基因治疗技术：基因治疗是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷或异常引起的疾病，以达到治疗的目的。Yamasaki等^[33]在研究中发现，一氧化氮合成酶基因剔除小鼠的创面难以愈合，证实一氧化氮含量失调在慢性创面的重要作用，而这种难愈性创面可因应用含一氧化氮合成酶cDNA的腺病毒所完全纠正^[23]。⑥细胞治疗：细胞治疗慢性难愈性创面是目前研究的重点和热点之一，目前发现能促进创面愈合的细胞很多，包括骨髓间充质干细胞、脂肪来源干细胞、成纤维细胞、血小板等，通过外源性应用生长因子和内源性的释放生长因子的相互作用，达到修复创面的作用。细胞治疗能改善伤口愈合而不产生手术和供皮区的并发症。细胞治疗可应用于急性和慢性伤口。而循环纤维细胞是一种多能干细胞，能参与、协助及合成上述多种生长因子从而促进急慢性创面的愈合而备受中外学关注，并以成为一热点话题及研究方向^[15，26]。
2.2  循环纤维细胞及其对慢性难愈性创面愈合的可能影响
2.2.1  循环纤维细胞的发现、来源、表型及生物学作  用  在创伤愈合中成纤维细胞扮演着重要作用。早在1863年，Paget就提出迁移到创面的白细胞可以转变为成纤维细胞的观点。此后，很多学者也观察到外周血液单核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)可分化为成纤维细胞样细胞。1994年，Bucala等^[34]发现并命名了一个存在于外周循环血液中的特殊的白细胞亚群——循环纤维细胞。它们在创伤后迅速由外周血液进入创伤组织局部，以表达造血系标记(如CD45等)和间充质细胞标记(如Ⅰ型胶原等)为特征。在此后的研究中，进一步证实其除表达造血系细胞膜表面标志(CD34、CD45、CD13、CD11b、CD105和CD29)外，还分泌合成多种间充质细胞特征性蛋白(如Ⅰ、Ⅲ型胶原，纤维连接蛋白，波形蛋白等)。越来越多的研究显示，循环纤维细胞除具有表达多种与创伤修复相关的生长因子外，还可分泌多种细胞外基质蛋白，并在进入创面后进一步分化为成纤维细胞、肌成纤维细胞，分泌-平滑肌动蛋白而直接参与创面收缩，从而促进创伤修复^{[15，26，35]}。基于此，有学者认为循环纤维细胞可能在慢性创面修复中发挥积极的作用^[15，36]。
2.2.2  循环纤维细胞的功能及其对慢性难愈性创面愈合的可能影响  慢性创面愈合的基本病理生理过程同样包括炎症反应期、细胞增殖期和组织重塑期等阶段，而急性创面还往往伴随出血期及止血期，这几个阶段相互重叠又按一定顺序递进进行^[37-38]。其中炎症反应期阶段是一个各种炎性因子、细胞因子以及细胞相互影响、相互作用的复杂过程，在创伤修复中具有重要的意义。在这个阶段中，中性粒细胞和巨噬细胞的渗出和吞噬作用是炎症反应的重要特点。中性粒细胞及巨噬细胞具有发挥清除异物、细胞碎片及细菌的作用，并合成和分泌细胞因子参与创面修复；巨噬细胞及内皮细胞合成成纤维细胞生长因子、角质,形成细胞合成血管内皮生长因子参与血管新生^[39]。然而，创面愈合并不是由一种细胞或细胞因子单独完成的过程，而是多种细胞及细胞因子共同参与的复杂的生物学过程，是炎性细胞、角质形成、成纤维细胞和内皮细胞等及其所合成的各种生长因子协同作用完成的^[34，38-39]。作为来源于外周血单核细胞的循环纤维细胞在创伤后早期随炎性细胞的浸润而进入损伤局部，通过分泌多种创伤修复相关的生长因子、炎症介质等参与创面修复进程的调节，在创伤修复过程中发挥了积极的作用。
这些作用在慢性创面的修复过程中亦具有重要的意义：
(1)循环纤维细胞在创伤后迅速聚集于创伤部位。通过小鼠创面修复模型的研究发现，存在于CD14+单核细胞中的循环纤维细胞前体细胞在创伤后早期即进入到损伤局部。Abe等^[39]将培养的小鼠循环纤维细胞以PKH-26进行标记后经尾静脉注入小鼠体内，然后在受体小鼠背部即刻复制全层皮肤缺损创面，伤后4 d可发现PKH-26标记的循环纤维细胞富集于创面组织^[33，38]。而这种靶向趋化作用亦被证实与循环纤维细胞膜表面高表达趋化因子受体CCR7以及趋化因子CXCR4有关^[28]。由此提示，创伤后局部组织表达的相关炎症递质(如基质细胞衍生因子等)可诱导趋化外周血液中的CD14+的循环纤维细胞祖细胞及循环纤维细胞进入创面参与创面修复的调控。2011年，Kao等通过动物实验证实，经过尾静脉注射体外培养的正常小鼠循环纤维细胞可靶向进入糖尿病小鼠创面^[23]。
(2)循环纤维细胞能产生多种与创伤愈合相关的细胞因子及生长因子。体外研究证实，循环纤维细胞可合成和产生丰富的蛋白产物，包括细胞外基质蛋白(Ⅰ、Ⅲ型胶原、波形蛋白等)、细胞因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素6等)、炎症递质(巨噬细胞炎症蛋白、单核细胞趋化蛋白等)和生长因子(转化生长因子β1、血小板源性生长因子等)^{[26, 35]}。Chesney^[40]观察到从小鼠创面中分离的循环纤维细胞表达多种细胞因子mRNA，包括促炎因子白细胞介素1、肿瘤坏死因子α和抗炎因子白细胞介素10。循环纤维细胞还可表达高水平的巨噬细胞炎症蛋白1和巨噬细胞炎症蛋白2、血小板源性生长因子、转化生长因子1以及集落刺激因子。而纯化的人循环纤维细胞也分泌巨噬细胞炎症蛋白1、巨噬细胞炎症蛋白1β、单核细胞趋化蛋白1等趋化因子。这些产物可诱导炎症细胞、血管内皮细胞等向创伤部位的聚集，上调细胞外基质的合成、促进新生血管形成等，并对其他创伤修复细胞起到一定的调控作用，从而促进创伤修复^[15，28-31]。有研究表明，在分别用单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎症蛋白1α、基质细胞衍生因子1和用成纤维细胞和磷酸盐缓冲液分别处理慢性创面伤口时，循环纤维下拨伤口治愈率显著提高，同时血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子mRNA的表达水平也显著提高。慢性创面各种生长因子的水平低下也是导致创面不愈的原因，其过程中包括转化生长因子β1、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子等创伤修复相关生长因子表达低下已被大量研究所证实。这些生长因子的表达低下影响的了创面的愈合，是导致慢性创面形成的原因之一^[41-45]。而循环纤维细胞具有高表达创伤修复相关因子的特性，由此提示循环纤维细胞对慢性创面的愈合可能起着重要作用。
(3)迁移进入创伤部位的循环纤维细胞可进一步分化为肌成纤维细胞而直接促进创面收缩而促进愈合^[20]。肌成纤维细胞在创伤后结缔组织的生理性重建和病理性纤维化形成过程中具有极其重要的作用。皮肤创伤修复包括3个环节，即上皮形成、细胞外基质沉积和伤口收缩^[46]。其中伤口收缩主要依赖于成纤维细胞及肌成纤维细胞，它们产生的收缩力可以使创面缩小而有利于伤口愈合。在皮肤创伤修复过程中的肌成纤维细胞除主要来源于伤口相邻真皮的成纤维细胞外，伤口局部血管内皮细胞与基膜之间的周细胞也可能是肌成纤维细胞的另一来源^[37，47]。而对循环纤维细胞的研究也证实，体外培养的循环纤维细胞可自发分化为α-平滑肌动蛋白+的肌成纤维细胞，从而提示循环血液来源的循环纤维细胞也是创伤修复过程中肌成纤维细胞的一个重要来源^[15，20-22]。而转化生长因子β1可显著促进循环纤维细胞进一步分化为肌成纤维细胞。Abe等^[39]证体外培养的循环纤维细胞可以合成α-平滑肌动蛋白，而当在培养基中添加10 ng/mL剂量的转化生长因子β1后，其表达水平可增加4倍。同时，给予转化生长因子β1刺激后，循环纤维细胞收缩胶原凝胶的能力也显著增强。慢性创面愈合中上皮形成和伤口收缩也是愈合的重要方式，循环纤维细胞进一步分化为肌成纤维细胞可直接促进创面收缩、减小创面而加速愈合。
(4)循环纤维细胞可促进新生血管形成。新生血管形成减少是慢性创面愈合延迟的核心问题^[48]。循环纤维细胞合成并分泌多种细胞因子及生长因子，其中不少已证实与新生血管形成有关，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、基质金属蛋白酶9和巨噬细胞集落刺激因子等。研究证实，无论体外实验还是动物模型，循环纤维细胞均具有显著的促血管形成能力，从而促进创伤后早期血管形成，加速创伤修复^{[26, 40]}。将循环纤维细胞条件培养基加入体外培养的血管内皮细胞后，可发现血管内皮细胞的增殖、迁移及形成管形的能力明显增加^[49]。
(5)循环纤维细胞可通过旁分泌作用促进创面成纤维细胞的增殖与分泌。虽然循环纤维细胞在体内外研究中均证实可自发分化为成纤维细胞、肌成纤维细胞，但其合成、分泌基质蛋白的能力低于成纤维细胞^[50-52]。因此，相较于其本身直接作为基质蛋白或有利于创面组织收缩的α-平滑肌动蛋白的产生者而言，循环纤维细胞对创伤局部成纤维细胞的功能是否存在调控作用则更为有意义。Wang等^[53]观察了循环纤维细胞条件培养基对体外培养的皮肤成纤维细胞的影响，结果发现，循环纤维细胞条件培养基显著上调了皮肤成纤维细胞羟脯氨酸合成能力，并可促进其增殖及向肌成纤维细胞分化^[50-52]。治疗糖尿病慢性创面的细胞要有能够生成胶原、较强的复制能力、募集其他细胞和生长因子进入受损组织，还具有表达间质细胞标记(如Ⅰ型胶原、α-平滑肌动蛋白)的能力,且使用后无明显并发症发生。而循环纤维细胞具有这些特性，并在转化生长因子β等的作用下可进一步分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，对慢性创面的治疗有着重要作用^[36]。

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[15]	刘利永, 周 雷. 组织工程用水凝胶研发现状和发展趋势：基于专利信息的分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3527-3533.

创面愈合是一个由多种细胞、细胞外基质及细胞因子等共同参与并高度协调的动态、有序的复杂病理生理过程。通常可以划分为4个相互联系、重叠的过程：出血、炎症、肉芽组织形成和组织塑形^[1]。但在某些全身或局部因素作用下, 这种有序的过程被破坏，从而导致愈合进程受阻而引发创面愈合延迟甚至迁延不愈，导致慢性创面的发生。慢性创面通常指无法通过正常有序的修复过程及时覆盖创面，达到解剖和功能完整修复的伤口。临床上多指经3个月以上治疗未能愈合，也无愈合倾向的各种原因形成的创面^[1-2]。
随人口老龄化加剧以及生活方式、饮食习惯的改变，各类慢性创面的发病率逐年增高，严重威胁着人类的健康。据报道，在美国有(300-600)万慢性创面患者，每年需花费(50-100)亿美元用于慢性创面的治疗，给社会和个人带来沉重的经济负担^[3]。随研究的深入，越来越多的学者认为细胞治疗具有较高的安全性且能够实现创面功能和外观的良好修复^[4-6]。迄今为止，用于创面愈合研究的细胞主要有骨髓间充质干细胞、脐血干细胞、外周血干细胞、表皮干细胞、皮肤源干细胞、脂肪干细胞、成纤维细胞、血小板等^[7-12]。而来源于外周血液的循环纤维细胞与创伤修复具有密切关系，其在创面治疗中的潜在作用也受到越来越多的关注和重视^[13-15]。本文对慢性创面愈合及循环纤维细胞促进慢性创面愈合的可能作用进行文献回顾。

 

1.1  资料来源
检索人相关内容：由第一作者在2015年3月分别以“循环纤维细胞、慢性创面、糖尿病足、创面愈合、细胞治疗”和“circulating fibrocytes、An-healing wounds、diabetic foot ulcer、wound healing、cell therapy”为关键词进行检索，CNKI数据库的检索时限为2000至2015年，PubMed数据库的检索时限为1994至2015年，西文生物医学期刊文献数据的检索时限为2000至2015年。
检索文献量：保留符合纳入标准的54篇文献进行总结分析。
1.2  检索方法
纳入标准：文章所述内容与循环纤维细胞在慢性创面治疗有关。
排除标准：重复性研究。
质量评估：计算机初检得到104篇文献，排除因研究目的与本文无关及内容重复的研究45篇，并从文献中引用文献二次检索出15篇文献，共保留54篇文献归纳总结。

细胞治疗是慢性创面治疗的新方法，而现有研究已证实循环纤维细胞可加速糖尿病实验动物皮肤全层缺损创面的愈合，由此揭示循环纤维细胞应用于慢性创面的细胞治疗是可行的。此外，循环纤维细胞可从外周循环血液分离，并可经体外培养获得大量扩增，因此有理由相信循环纤维细胞可能会在治疗慢性创面的临床治疗中发挥积极的作用。但诸如糖尿病等疾病状态下循环纤维细胞的功能活性变化、安全、稳定的体外培养扩增方法以及恰当的细胞治疗导入途径仍是需要持续探索的重要方向。
 

1 此问题的已知信息：目前细胞治疗已开始应用于创面修复，因其具有较高安全性和治疗效果优于其他治疗方法，已成为治疗慢性创面的优选方案。
2 文章增加的新信息：对循环纤维细胞的生物学特性及其在慢性创面修复中的潜在作用进行文献综述。循环纤维细胞是在外周血发现的具有成纤维细胞特性的一个新型白细胞亚群，具有合成多种细胞外基质蛋白、细胞因子以及递呈抗原、收缩创面、促进新生血管形成的能力并在伤后早期进入损伤部位，在创伤修复过程中发挥着积极作用。
3 临床应用的意义：细胞治疗是慢性创面治疗的新方法，而现有研究已证实循环纤维细胞可加速糖尿病实验动物皮肤全层缺损创面的愈合，由此揭示循环纤维细胞应用于慢性创面的细胞治疗是可行的。

 

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