2.1 转化生长因子β/Smad信号转导通路 转化生长因子β是属于一组可调节结缔组织重塑和细胞外基质合成的多效能生长因子。在哺乳类动物中仅表达3种亚型，即转化生长因子β1、转化生长因子β2和转化生长因子β3。
转化生长因子β信号通路主要是活化的转化生长因子β与丝氨酸/苏氨酸激酶受体Ⅰ和Ⅱ形成稳定配体-受体复合物，作用于下游的smads蛋白，将其受体激活的信号从胞浆传递到细胞核内，调节靶基因转录，最终调控成纤维细胞增殖、分化及细胞外基质的合成。
Samd蛋白家族根据结构和功能的不同可被分为3种类型：受体调节型Smads( receptor regulatory smads，R-Smads)，包括Smad1，2，3，5 和8；通用型Smads(common mediator smads，Co-Smads)，仅有Smad4；抑制型Smads ( inhibitory smads，I-Smads)，包括Smad6 和7，是转化生长因子β/Smad途径的抑制分子[2]。其中smad2和smad3是转化生长因子β中激酶受体的作用底物，而smad1、5和8则在骨形态发生蛋白、生长分化因子激活的通路中发挥调节作用[3]。
转化生长因子β/Smad途径的信号转导起始于配体对受体复合物的激活，然后TβRI磷酸化smad2及smad3分子C-末端MH2区域，磷酸化的smad2及smad3与Smad4形成多聚复合物，进而从胞质进入胞核，调控胶原等靶基因的转录[4]。
研究证实，转化生长因子β/Smad信号通路与瘢痕疙瘩的发生和发展有着密切关系。而转化生长因子β通过力学信号传导途径诱导适应性内部细胞行为，密切参与纤维增生过程。
研究表明，瘢痕疙瘩成纤维细胞受到机械刺激后可诱发转化生长因子β mRNA表达和转化生长因子β蛋白合成及分泌。
Wang等[5]的研究也证实了这一点，进一步提出转化生长因子β响应于机械刺激这一过程是促进瘢痕疙瘩发展的分子机制之一。
不仅如此，Wipff等[6]将肌成纤维细胞产生的细胞外基质置于机械刺激的应力纤维下，结果表明其能快速激活潜在的转化生长因子β1和提高活化的smad2和samd3水平。
除此之外，转化生长因子β/Smad信号通路还与其他信号通路相互影响，对瘢痕疙瘩的发生及发展均有明显的作用。例如，转化生长因子β/Smad信号通路通过smad4与Wnt/β-catenin相互作用，参与瘢痕疙瘩的形成与发展。
因此，抑制转化生长因子β/Smad信号通路能够抑制瘢痕增生，达到防治瘢痕疙瘩的目的。
研究表明，沙利度胺能抑制转化生长因子β1诱导的p38MAPK和Smad3蛋白信号途径，进而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖及胶原合成[7]。
2.2 促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路 目前在哺乳动物中已发现4种不同的MAPKs通路，它们分别是细胞外信号调控激酶( ERK)通路、 JNK/SAPK通路、P38 /MAPK通路、ERK5通路。
MAPK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号：胞外刺激通过某些环节使MAPK激酶的激酶( MAPKinase kinase kinase，MKKK) 激活，转而激活MAPK 激酶( MAPKinase kinase，MKK)，然后通过对苏氨酸和酪氨酸双位点磷酸化从而激活MAPK。转化生长因子β活化的MAPK通路有很强的致纤维化效应。其中，ERK、JNK及P38/MAPK通路可通过机械力刺激瘢痕纤维化的发展[8-9]。
Xia等[10]通过体外血清刺激瘢痕疙瘩成纤维细胞与正常皮肤成纤维细胞后发现，前者p38 MAPK磷酸化而后者并未出现p38 MAPK的磷酸化，并且p38 MAPK级联正调节转化生长因子β2的表达。其次，He等[11]的实验表明ERK、JNK及P38 MAPK抑制剂都可抑制smad2/smad3复合体形成，并且能下调转化生长因子β1的表达。
2.3 整合素信号转导通路 整合素是细胞表面受体的主要家族，由α亚基和β亚基组成。哺乳动物中目前已发现18种α亚基和8种β亚基，共可结合成24种不同的整合素受体。其中，α1β1、α2β1、α11β1主要结合胶原，有利于细胞增殖及分化。
众所周知，整合素是一种机械感受器，可横跨胞膜桥接细胞骨架与细胞外基质，介导胞内与胞外的双向信息传递[12]。这就意味着这些分子激活后可将其机械信号传入细胞内，参与细胞内反应，如调节瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、分化及胶原收缩等。
研究表明，α1β1及α2β1在瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达，α1β1具有促进细胞增殖抑制胶原合成作用，而α2β1的作用却刚好相反，并且进一步揭示整合素的表达直接由转化生长因子β1调节[13-14]。其次，整合素的表达可调节瘢痕疙瘩成纤维中的细胞外基质沉积，结果提示因此可改变瘢痕疙瘩表型，促进瘢痕疙瘩的发展[4]。因此，调节整合素信号通路可能是瘢痕疙瘩治疗的潜在靶点。
2.4 Wnt/β-catenin 信号转导通路 Wnt/β-catenin信号通路直接参与胞外信号，调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移等过程。分泌的Wnt配体与细胞表面受体Fzd家族或LRP5/LRP6受体结合形成复合物，受体复合物通过磷酸化GSK3-β引起β-catenin在细胞质的积累，易位进入细胞核，最终调控靶基因的转录[15]。
Igota等[16]的研究发现Wnt家族成员Wnt5a mRNA及β-catenin水平在瘢痕疙瘩成纤维细胞中较在正常成纤维细胞中表达增加，Fzd4受体在两种成纤维细胞中未见表达，用重组Wnt5a多肽作用于瘢痕疙瘩成纤维细胞，可导致总β-catenin水平及磷酸化GSK3-β蛋白的表达增加，这些变化意味着可激活Wnt5a/β-catenin信号通路，参与瘢痕疙瘩的形成。因此，靶向Wnt5a/β-catenin信号通路将可能为瘢痕疙瘩的防治提供一种新思路。
2.5 RhoA/ROCK信号转导通路 Rho是一种小分子G蛋白，RhoGTP酶存在GDP、GTP两种结合形式，在失活与激活状态之间转化而扮演着多条信号通路的分子开关角色[17]。
Rho超家族由RhoA、RhoB、RhoC3种亚型组成，其中RhoA与病理性瘢痕形成有关[12]。而ROCK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，含有两种异构体ROCK1及ROCK2，也是最早发现的RhoA下游效应分子。ROCK接受RhoA传递的机械刺激引起的活化信号，发生多个氨基酸位点的磷酸化而激活，并介导其下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应。
研究表明，RhoA/ROCK信号通路除了调节细胞骨架功能、应力纤维及黏着斑的形成，还参与细胞的收缩、黏附、迁移、增殖及分化等活动的调控[18-19]。
Bond等[20]运用免疫组织化学技术分别检测人皮肤瘢痕组织及正常皮肤组织的RhoA，ROCK1及ROCK2表达，结果发现前者在瘢痕修复重塑阶段的表达量较后者高。进一步建立大鼠皮肤伤口模型及培养人瘢痕成纤维细胞，利用ROCK抑制剂法舒地尔作用于伤口模型及细胞，结果发现法舒地尔不仅能抑制瘢痕收缩，还能在体内外抑制胶原收缩及肌成纤维细胞形成，表明RhoA/ROCK信号通路在伤口愈合及瘢痕挛缩中扮演着重要的作用。因此，抑制RhoA/ROCK信号通路有望成为瘢痕疙瘩防治的潜在靶点之一。
2.6 肿瘤坏死因子α/核因子κB信号转导通路 肿瘤坏死因子α属于Ⅱ型膜蛋白，以三聚体的形式存在，是免疫炎症反应的调节因子。而核转录因子κB是一类能特异性地识别结合DNA的Rel类蛋白质二聚体转录因子。核因子κB家族有5个成员，最常见的形式是由p65和p50组成的异源二聚体。
肿瘤坏死因子α可以通过和细胞表面受体TNFR1或者TNFR2相互作用，活化下游一系列蛋白激酶，激活核因子κB、JNK及p38 MAPK信号通路，调控靶基因的转录，最终参与细胞增殖、分化、凋亡等反应。
研究表明，肿瘤坏死因子α及核因子κB在瘢痕疙瘩组织及其成纤维细胞中的表达显著增高，这提示着持续存在的肿瘤坏死因子α激活核因子κB信号通路，很可能导致瘢痕疙瘩的持久性炎症反应及破坏成纤维细胞凋亡，导致瘢痕疙瘩的形成[21-22]。
虽然肿瘤坏死因子α/核因子κB信号通路积极参与瘢痕疙瘩的发生及发展，但对其在瘢痕疙瘩的机械信号机制仍不明确。
有文献报道，当增生性瘢痕组织在体外受到机械压缩刺激时，肿瘤坏死因子α的分泌将会减少，但其并不能改变瘢痕组织中肿瘤坏死因子α的释放[23]。因此，肿瘤坏死因子α/核因子κB信号通路参与瘢痕疙瘩的机械信号机制仍需更进一步深入研究，这将有助于了解机械信号在瘢痕疙瘩发病机制中的作用, 有助于针对这些机制、过程采取更新、更有效的防治策略。
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