阿伦和达珠单抗与抗胸腺蛋白对肾移植的有效性及安全性比较

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：免疫抑制剂是通过影响机体的体液免疫和细胞免疫抑制机体的免疫功能来完成抗急性排斥反应，提高人/肾存活率。
目的：比较3种免疫抑制诱导剂阿伦单抗、达珠单抗和抗胸腺蛋白在肾移植免疫诱导中的有效性与安全性。
方法：运用Cochrane系统评价法，检索1966年至2011年PUBMED，EMBASE等数据库。纳入阿伦单抗、达珠单抗和抗胸腺蛋白3种药物在肾移植中的随机对照试验(RCT)进行Meta分析。
结果与结论：9个RCT的777例患者纳入分析，3种药物24个月的人/肾存活率和急性排斥发生率差异无显著性意义(均P > 0.05)。随访36个月时，阿伦单抗感染率显著低于抗胸腺蛋白(P < 0.05)。分析结果表明，3种药物的免疫诱导效果相近；随访36个月时，阿伦单抗较抗胸腺蛋白的感染率低。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 阿伦单抗, 达珠单抗, 肾移植, 器官移植, 抗胸腺蛋白, Meta 分析

Abstract:

BACKGROUND: Immunosuppressants fight against acute rejections by influencing humoral and cellular immune to suppress the immune function, and then improve patient/renal graft survival.
OBJECTIVE:To evaluate the effectiveness and safety of alemtuzumab, daclizumab and antithymocyte globulin in inducing immunosuppression in kidney transplantation.
METHODS:The randomized controlled trials of alemtuzumab or daclizumab versus ATG in kidney tranplantation published from 1966 to 2011 were enrolled by searching PubMed and EMBASE using Cochrane systematic review. We collected data and major outcomes. And a meta-analysis was conducted on homogeneous studies.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 9 randomized controlled trials (777 patients) about kidney transplantation were included. The meta-analysis results showed that the safety items including patient/renal graft survival and acute rejection at a follow-up of 24 months had no statistical differences among the three drugs (all P > 0.05). But there was a significant difference between the infection rates of alemtuzumab and antithymocyte globulin at 36 months of follow-up (P < 0.05). The results indicate that alemtuzumab, daclizumab and antithymocyte globulin are equally effective in inducing immunosuppression at a follow-up of 24 months in kidney transplantation. However, compared to antithymocyte globulin, alemtuzumab has a lower rate of infection at a follow-up of 36 months.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Immunosuppressive Agents, Kidney Transplantation, Organ Transplantation

中图分类号:

R318

王涛，郝文静，宗焕涛，张勇. 阿伦和达珠单抗与抗胸腺蛋白对肾移植的有效性及安全性比较[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 305-309.

Wang Tao, Hao Wen-jing, Zong Huan-tao, Zhang Yong. Efficacy and safety of alemtuzumab, daclizumab and antithymocyte globulin in kidney transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 305-309.

图/表（结果） 2

2.1 文献检索初步检索共482篇相关文献。初筛共有22篇文献符合标准，进一步阅读全文，13篇文献被排除，最终有777例研究对象，9个RCT研究纳入本研究。

2.2 文献质量及发表偏倚评估纳入本研究的9项RCT中5项研究的样本量大于90例^[1^，²^，⁴^，⁶^，^8]。纳入分析的研究中有 3项研究为单盲研究^[4^，⁸^，^9]，1项研究对分类隐藏做了描述^[8]， 9项研究均对随机方法做了描述^[1-9]。 1项包含计算样本量^[8]，1项采用意向性分析^[8]。根据文献质量评估标准，有1项RCT研究质量级别为A8，3项RCT研究质量级别为B^[4^，⁶^，^9]，其他RCT研究质量均为C级^[1-3^，⁵^，^7]。“倒漏斗图”分析未见显著发表偏倚。纳入的RCT研究具体情况见表1。

2.3 阿伦单抗和抗胸腺蛋白的比较共有7项RCT研究^[1-7]，包括578例肾移植患者(阿伦单抗组296例，抗胸腺蛋白组291例)，对阿伦单抗和抗胸腺蛋白诱导免疫抑制的有效性和安全性做了比较。根据不同随访时间进行Meta分析结果，人/肾存活率以及随访24和36个月的急性排斥反应发生率研究间无显著的统计学差异(分别为P=0.62， P，P=0.08，P=0.41，图1)，采用固定效应模型。阿伦单抗与抗胸腺蛋白相比，随访时间为24个月的感染率比较无统计=0.55

学差异，但随访时间为36个月的感染率比较有显著差异，阿伦单抗组患者感染率较低(P=0.03)(图2)。

2.4 达珠单抗和抗胸腺蛋白的比较有4项RCT研究对达珠单抗和抗胸腺蛋白诱导免疫抑制的安全性和有效性做了比较^[6-9]。共有233例患者(达珠单抗组116例，抗胸腺蛋白组117例)纳入Meta分析。比较发现使用达珠单抗和抗胸腺蛋白诱导免疫抑制的患者人/肾存活率、急性排斥反应发生率及感染率无明显差异。

参考文献

[1] Farney A, Sundberg A, Moore P, et al.A randomized trial of alemtuzumab vs. anti- thymocyte globulin induction in renal and pancreas transplantation. Clin Transplant. 2008: 22: 41.
[2] Farney AC, Doares W, Rogers J, et al. A randomized trial of alemtuzumab versus antithymocyte globulin induction in renal and pancreas transplantation. Transplantation. 2009;88(6): 810.
[3] Thomas PG, Woodside KJ, Lappin JA, et al. Alemtuzumab (Campath 1H) induction with tacrolimus monotherapy is safe for high immunological risk renal transplantation. Transplantation. 2007;83(11):1509.
[4] Hanaway MJ, Woodle ES, Mulgaonkar S, et al. Alemtuzumab induction in renal transplantation. N Engl J Med. 2011;364(20): 1909.
[5] Lü TM, Yang SL, Wu WZ, Tan JM. Alemtuzumab induction therapy in highly sensitized kidney transplant recipients. Chin Med J (Engl). 2011;124(5):664.
[6] Ciancio G, Burke GW, Gaynor JJ, et al. A randomized trial of thymoglobulin vs. alemtuzumab (with lower dose maintenance immunosuppression) vs. daclizumab inrenal transplantation at 24 months of follow-up. Clin Transplant. 2008;22(2):200.
[7] Ciancio G, Gaynor JJ, Roth D, et al. Randomized trial of thymoglobulin versus alemtuzumab (with lower dose maintenance immunosuppression) versusdaclizumab in living donor renal transplantation. Transplant Proc. 2010;42(9): 3503.
[8] Abou-Ayache R, Büchler M, Lepogamp P, et al. CMV infections after two doses of daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving mycophenolatemofetil, steroids and delayed cyclosporine A. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(6):2024.
[9] Huurman VA, Kalpoe JS, van de Linde P, et al. Choice of antibody immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous pancreas-kidney transplant recipients. Diabetes Care. 2006;29(4):842.
[10] Nashan B. Antibody induction therapy in renal transplant patients receiving calcineurin- inhibitor immunosuppressive regimens: a comparative review. BioDrugs. 2005;19(1):39.
[11] 王思义,张雷.免疫抑制剂在移植领域中的应用进展[J]. 中国医师进修杂志,外科版,2006,29(9):70.
[12] 田普训,薛武军,丁小明,等.肾移植后不同免疫抑制方案的效果及不良反应的临床分析[J].中华器官移植杂志,2011,32(4): 201-204.
[13] 吴斌,柳汝明,唐尧,等.肾移植术后低剂量与常规剂量环孢素A比较进行免疫抑制治疗有效性及安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2010,10(6):683-687.
[14] 陈建中,裴继云,李景勤,等.肾移植后不同免疫抑制剂的应用研究[J].海军医学杂志,2003,24(3): 1906-198..
[15] 潘萌,孔蕴,晨畅,等. 单克隆抗体药物的研究进展[J].中国生化药物杂志, 2008,29(1): 62
[16] 吴建永,陈江华,王逸民,等.完全逆转的急性排斥反应对移植肾长期生存率的影响[J].中华泌尿外科杂志,1996,17(11):663-665.
[17] 傅耀文,周洪澜,王伟刚,等.抗CD3单克隆抗体在预防肾移植术后急性排斥反应中的作用[J]. 中国免疫医学杂志,2004,20(12): 867-872.
[18] 方针强.达珠单抗和OKT3预防肾移植术后急性排斥反应的比较[J].中国器官移植杂志,2005,25(3):155-156.
[19] 安富荣,刘刚. 抗肾移植排斥药-达利珠单抗[J]. 中国药学杂志, 2001,36(10): 713.
[20] 任吉忠,闵志廉,朱有华,等.肾移植术后应用抗胸腺细胞球蛋白的价值与前景[J].肾脏病与透析肾移植杂志, 1997,6(4):01.
[21] Park SH, Choi SM, Lee DG, et al. Infectious complications associated with alemtuzumab use for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: comparison with anti-thymocyte globulin. Transpl Infect Dis. 2009;11(5):413.

引言

材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源通过计算机检索1966至2011年国内外有关阿伦单抗、达珠单抗和抗胸腺蛋白诱导肾移植的免疫抑制的RCT研究。

1.2 文献检索

1.2.1 计算机检索包括PUBMED(1966年1月至2011年 9月)、EMBASE(1974年1月至2011年9月)、万方(1982年 1月至2011年9月)、中国期刊全文数据库(CNKI，1979年 1月至2011年9月)数据库。

1.2.2 检索词英文检索词包括：alemzutumab，daclizumab，ATG，meta-analysis。中文检索词包括：阿伦单抗、达珠单抗、抗胸腺蛋白、随机对照研究。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①研究类型：国内外已经发表的阿伦单抗、达珠单抗和抗胸腺蛋白诱导肾移植的免疫抑制的RCT研究，追踪已纳入文献及其参考文献，主要研究英文和中文文献。②研究对象：经阿伦单抗、达珠单抗或抗胸腺蛋白治疗的患者。③干预措施：实验组为阿伦单抗或达珠单抗治疗的患者，对照组为抗胸腺蛋白治疗的患者。④观察指标: 肾移植后的有效性(人/肾存活率、急性排斥反应发生率)和安全性(感染率)，随访时间6个月以上。

1.3.2 排除标准本研究排除标准包括：无对照组；非随机对照实验；随访时间不足6个月；非英、中文研究；无法获取全文的研究；试验提供数据不全，无法行Meta分析。

1.4 研究方法

1.4.1 文献检索和数据提取根据纳入/排除标准检索文献。分别对相关文献进行检索和数据提取，并交叉核对结果，存在分歧意见时由第三者裁决或通过讨论解决。

1.4.2 文献质量评价采用Cochrane协作网系统评价网手册指定的文献评价标准，主要从随机方法(随机方法正确；随机方法不清楚；随机方法不充分)、盲法的应用(盲法正确；盲法不清楚；盲法不充分)、分配隐藏(隐藏方法正确；隐藏方法不清楚；隐藏方法不充分)、失访(随访正确；随访未描述；随访不充分)、是否应用意向处理分析(ITT)等方面评价各项纳入的研究的质量，并将纳入的RCT的质量分为A、B、C 3个等级。A级：随机方法、盲法、分配隐藏等质量评估标准均符合，发生偏倚的风险较低；B级：一个或多个质量评估标准部分符合，发生偏倚的风险居中；C级：一个或多个质量评估标准不符合，发生偏倚的风险较高。

1.5 统计学分析 采用国际Cochrane协作网推荐使用的统计软件RevMan(Version 5.1.0)完成统计分析。计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为疗效分析统计量；计数资料采用相对危险度(RR)作为疗效分析统计量，各效应量均以95%的可信区间(CI)表示。研究间一致性检验采用χ²检验(α=0.05)，有异质性者采用随机效应模型；无异质性者采用固定效应模型，并且分析异质性产生的原因。不能纳入Meta分析者仅作描述性研究。Meta分析结果以森林图表示。潜在发表偏倚以“倒漏斗图”作定性评估。

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讨论

文章共纳入9项RCT研究，包括777例移植者，结果表明：3种药物的诱导免疫抑制效果相近，人/肾存活率和急性排斥反应发生率无显著的统计学差异。与抗胸腺蛋白相比，阿伦单抗在随访时间为36个月的研究中显示感染率较低。

抗胸腺蛋白抑制经抗原识别后的T细胞的激活过程，早期摧毁可破坏移植物的细胞毒性细胞。其去除T淋巴细胞的途径是：直接的淋巴细胞毒性-补体依赖性溶解；调理素作用，再通过网状内皮系统破坏；抑制免疫应答反应中的酶链以灭活细胞^[20]。从本次Meta分析的结果看：3种免疫抑制剂虽作用机制不同，但免疫诱导的效果相近。

移植的免疫诱导过程中，免疫抑制剂不仅抑制排斥反应，促进移植物存活，同时也增加感染危险，影响受者和移植物的存活。阿伦单抗较抗胸腺蛋白有较低感染率可能是由于阿伦单抗为单克隆抗体(IgG1)，只针对具有CD52抗原的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，不作用于造血干细胞，使用后患者体内可检测到CD4⁺T细胞，可引起迟发型T细胞恢复^[21]。相反，抗胸腺蛋白则为直接抑制T细胞的多克隆抗体，使机体不能发挥免疫功能。虽然达珠单抗为对杀伤表达白细胞介素2受体的细胞具有高度的选择性，但与抗胸腺蛋白相比，感染率并未降低，可能由于其作用较为持久。

纳入的研究由于疗程较短，未充分报告分配隐藏方案，样本量偏小，个别研究未详细说明随机分组方法，可能造成选择性和测量性偏倚，存在异质性，影响系统评价结果。因此还需更多高质量、大规模、前瞻性RCT研究，比较阿伦单抗、达珠单抗与抗胸腺蛋白的有效性和安全性。

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