微管蛋白和微管作用物质研究及其在神经退行性疾病中的机制探讨

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.51.028

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (51): 8353-8357.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.51.028

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微管蛋白和微管作用物质研究及其在神经退行性疾病中的机制探讨

王鹏^1，2，安思训¹，温玉新¹，于顺²，何欣¹

¹北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林省吉林市 132013；²首都医科大学宣武医院老年病研究所神经生物学研究室，北京市 100053

出版日期:2014-12-10 发布日期:2014-12-10
通讯作者: 何欣，教授，北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林省吉林市 132013
作者简介:王鹏，男，1977年生，吉林省吉林市人，汉族，首都医科大学宣武医院在读博士，讲师，主要从事人体解剖学理论和神经退行性疾病神经生物学机制研究。
基金资助:
吉林省教育厅“十二五”科学技术研究项目(吉教科合字[2012]第137号、第392号)

Tubulin and microtubule-associated substance in neurodegenerative diseases

Wang Peng^{1, 2}, An Si-xun¹, Wen Yu-xin¹, Yu Shun², He Xin¹

¹Department of Human Anatomy, School of Basic Medicine, Beihua University, Jilin 132013, Jilin Province, China; ²Laboratory of Neurobiology, Institute of Senile Diseases, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China

Online:2014-12-10 Published:2014-12-10
Contact: He Xin, Professor, Department of Human Anatomy, School of Basic Medicine, Beihua University, Jilin 132013, Jilin Province, China
About author:Wang Peng, Studying for doctorate, Lecturer, Department of Human Anatomy, School of Basic Medicine, Beihua University, Jilin 132013, Jilin Province, China; Laboratory of Neurobiology, Institute of Senile Diseases, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China
Supported by:
the Science and Technology Research Project of Jilin Provincial Education Bureau during the Twelfth Five-Year Period, No. [2012]137, [2012]392

摘要/Abstract

摘要：

背景：tau蛋白是一种微管相关蛋白。研究表明，变异的tau蛋白被认为是阿尔茨海默病患者产生老年斑的关键；人突触核蛋白(Syn)是参与形成帕金森病患者淀粉样变性的主要成分。
目的：总结近年来微管相关作用物质的研究进展及其与神经退行性疾病的相关性。
方法：以“tubulin；Alzheimer Disease；Parkinson Disease；Neurodegeneration：微管蛋白；神经退行性疾病；阿尔茨海默病；帕金森病”为检索词，检索1975年3月至2014年3月PubMed数据库及万方医学网相关文献。纳入微管结构与功能、微管与神经退行性疾病相关蛋白、微管蛋白相关物质及其与神经退行性疾病相关研究的文献26篇进行分析探讨。
结果与结论：微管由微管蛋白组成，在细胞中起重要的细胞骨架作用。在神经系统，微管系统的稳定性也是维持胞体和突起间营养转运的基础。已证实微管蛋白与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关键蛋白密切相关。tau蛋白异常聚积导致的轴突转运障碍不仅影响神经元的形态，而且影响其功能。Syn可以促进生长初期原代培养神经元轴突内微管的组装。当细胞受到不良刺激时，发生微管相关物质的不良代谢，导致微管系统产生结构的紊乱和功能的障碍，胞内物质异常堆积，并通过一系列目前尚待阐明的调控机制使细胞逃逸凋亡，从而进入退行性变性。目前的神经退行性疾病的临床治疗也多以替代法治疗为主，尚无特效药物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 组织工程, 微管蛋白, 神经退行性疾病, 微管, 阿尔茨海默病, 帕金森病

Abstract:

BACKGROUND: Tau is a microtubule-associated protein, and variant tau protein is considered to be the key to produce age pigments in Alzheimer’s disease patients. Human synuclein is a main component involved in the formation of amyloidosis in patients with Parkinson’s disease.
OBJECTIVE: To summarize the research progress of microtubule-associated substance and its correlation with neurodegenerative diseases.
METHODS: A computer-based search of PubMed and Wanfang databases was performed for articles related to microtubule structure and function, microtubule and neurodegenerative diseases associated protein, microtubule-associated substances and their correlation with neurodegenerative diseases published from March 1975 to March 2014. The keywords were “tubulin; Alzheimer disease; Parkinson disease; neurodegeneration” in English and Chinese, respectively. Finally 26 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Microtubule is composed of tubulin and plays an important role as cytoskeleton in cells. In the nervous system, the stability of microtubule system is the foundation of maintaining the nutrient transport between cell bodies and processes. Some researches have confirmed that tubulin is closely related to the key proteins of Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and other neurodegenerative diseases. The aggregation of tau impairs the axonal transport and further influences the morphology and function of neurons. Synuclein can facilitate the polymerization of tubulin into microtubules in early stage of primary cultured neurons. When cells are subject to bad stimulation, abnormal metabolism of microtubule, and its associated substances will lead to the disorder of microtubule system and abnormal accumulation of intracellular substances. The neurons will be eventually degeneration but not apoptosis through unclarified mechanism. Replacement therapy is mainly used in the clinical treatment of neurodegenerative diseases, and there is no patent medicine or treatment method.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: Alzheimer disease, Parkinson disease

中图分类号:

R318

王鹏，安思训，温玉新，于顺，何欣. 微管蛋白和微管作用物质研究及其在神经退行性疾病中的机制探讨[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(51): 8353-8357.

Wang Peng, An Si-xun, Wen Yu-xin, Yu Shun, He Xin. Tubulin and microtubule-associated substance in neurodegenerative diseases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(51): 8353-8357.

图/表（结果） 1

2.1 微管结构与功能微管(microtubule)是中空管状结构，直径22-25 nm，在胞质中形成网络结构。微管广泛存在于各种细胞中，对细胞有明显的支持和定形作用，被认为是主要的“细胞骨骼”(cytoskeleton)。微管蛋白(tubulin)是微管的化学成分，相对分子质量11 000-12 000，20 ℃时其沉淀系数为4.8 S。每个微管蛋白分子解聚后可产生2个亚基，分别称α2微管蛋白和β2微管蛋白。两个亚基以化学键相连，形成双球菌样、长度为8 nm的微管蛋白。许多微管蛋白分子彼此首尾相接形成微管蛋白原丝，再由13条原丝环列组成圆筒状的微管。

微管具有支架作用，维持细胞正常形态。微管起细胞内物质运输的路轨作用，破坏微管会抑制细胞内的物质运输。在细胞分裂中期，微管蛋白可聚合形成纺锤体，在分裂细胞中牵引染色体到达分裂极。在神经细胞中，微管除具有在其他细胞中的一些功能外，还有一些特定功能。在神经细胞的轴突和树突中，微管束沿长轴排列，起支撑作用。在胚胎发育阶段微管帮助轴突生长，突入周围组织；在成熟的轴突中，微管是物质运输的路轨，参与神经递质的传递。微管的聚集和稳定性的增加是轴突成熟和维持形状所必须的，微管的暂时解聚可使轴突改变形状。定向的轴突延伸可能基于微管的稳定和聚集成束。在神经系统，微管系统的稳定性也是维持胞体和突起间营养转运的基础。

2.2 微管与神经退行性疾病相关蛋白

2.2.1 tau蛋白 tau蛋白是一种微管结合蛋白，属于微管相关蛋白(microtubule associated proteins, MAPs)家族，是其中含量最高的一种。tau蛋白作为一种与微管聚集和解聚共循环的蛋白而首次被发现^[2]，在成人脑中已发现6种蛋白异构体^[3]。tau蛋白在中枢神经系统和外周神经系统中都很丰富，在大脑中，它们主要位于神经细胞中，而在阿尔茨海默病神经元纤维损伤时，则可出现在神经元、轴突和树突中，其作用是促进微管的形成以及提高微管的稳定性。大部分的研究表明tau蛋白可能没有严格的二级结构，分子的肽骨架处于随机弯曲状态。tau蛋白经过煮沸或溶于稀酸并不失去促进微管组装的功能^[4]。tau蛋白异常聚积导致的轴突转运障碍不仅影响神经元的形态，而且影响其功能。Mandelkow研究小组^[5]报道了有关tau蛋白过度表达导致神经细胞轴突转运障碍的直接证据，并提示这与微管蛋白的紊乱相关。

2.2.2 Synuclein 人突触核蛋白，是一个具有140个氨基酸的蛋白质，主要分布在脑组织。正常情况存在于突触前膜和核膜，并因此被命名。在人巨噬细胞的胞浆和胞核中经免疫染色发现也有分布。在亚细胞结构中主要存在于：肌浆网、胞浆、胞核、囊泡部分。在帕金森病中，是Lewy Body和Lewy neurite的主要成分。此外帕金森病和阿尔茨海默病病理中，在存活多巴胺能神经元的胞体和轴突中分布，尤以轴突中分布较胞体密集。目前研究认为，Syn参与细胞的信号转导，并对突触可塑性起到一定的作用，这些功能的阐述尚停留在假说中。

Alim等^[6]利用特异吸附Syn的亲和层析柱，滤过人脑组织匀浆。经westernblot法和免疫共沉淀鉴定发现：在脑组织中微管蛋白和Syn在结构上存在着分子伴侣关系，并证实微管蛋白对Syn的纤维化聚合有启动和促进的作用，并且它们之间的相互作用不受tau蛋白的调节。Alim等^[7]发现，Syn可以促进微管蛋白组聚合组装成微管。Jensen等^[8]研究揭示Syn、tau蛋白和微管蛋白之间存在结合竞争关系，三者之间的结合强度关系为tubulin-Syn＞tubulin-tau＞Syn-tau。另据最新的研究^[9]，向原代培养的神经元培养基添加一定浓度的Syn，在神经元的生长初期，轴突的生长速度明显加快。可以推断，Syn可以促进生长初期原代培养神经元的轴突内微观的组装，这也为Syn促进微管蛋白的组装成微管提供了体内实验的证据。

2.3 与微管蛋白相关物质的一些研究

2.3.1 MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium， MPP+)，是由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)在脑内转变而来。由于神经元错将MPP+当成是多巴胺，MPP+可由脑内的多巴胺能神经元选择性地吸收。在通过转运机制进入细胞后，它可以毁坏线粒体的能量转运体系，使ATP的合成受阻，导致dopamine神经元的供能障碍而死亡，并随之导致一系列的帕金森病症状。最新研究表明MPP+在体外，可以使纯化的微管蛋白在组装成的微管长度缩短，并使纯化的微管形成的中心体减少。进一步研究证实在微管合成中，MPP+特异性的针对微管合成的动力系统，致使其合成发生障碍。这一研究提示，正是由于MPP+的影响，使得微管合成中的动态稳定性发生变化，在帕金森病患者的多巴胺能神经元凋亡中起到重要作用^[10]。

2.3.2 癌蛋白家族 Stathmin又名癌蛋白18，是一个磷酸化蛋白，对调节细胞增殖和分化的信号有协调和后延作用，在肿瘤细胞分裂时，可以稳定纺锤体，使染色体移动放缓甚至停滞，这一原理被应用于肿瘤药物的开发中。Clement等^[11]发现一种结构与Stathmin相似的蛋白的N末端可以与微管蛋白结合，调节微管形成过程中的动力系统，促使微管蛋白形成异常的三聚体，阻碍微管的合成。这一功能短肽为Ⅰ19 L，NMR(Nuclear magnetic resonance)研究证明，形成发卡样结构与微管蛋白结合，磷酸化可以使其功能活性降低。

2.3.3 海洋天然产物一些研究发现海洋中的化合物具有微管聚合的活性，并应用于抗肿瘤药物的开发。Eleutherobin和Sarcodictyins是从澳大利亚西海岸的软珊瑚Eleutherobia sp中分离得到促微管聚合的二萜苷类化合物^[12]。Eleutherobin诱导微管蛋白的反应与紫杉醇驱动的反应相似^[13]，随MAPs、GTP 及反应温度的升高而加强，形成长而稳固无畸变的微管。Discodermolide，是Gunasekera等^[14]从加勒比海海绵Discodermia dissolute中分离得到多羟基化合物。Ernst等研究发现该化合物具有极好的促微管聚合活性^[15]，在存在MAPs和0 ℃条件下，Discodermolide几乎可以使微管蛋白全部聚合；在不加入MAPs和GTP条件下，促微管组装作用更强；体外诱导微管蛋白聚合形成较短的聚合体，并且聚合物在0 ℃和高Ca²⁺条件下完全稳定。Laulimalide，是从海绵Cacospongia mycofijiensis， Fasciospongia rimosa 和Hyatella sp.中分离得到^[16]，该化合物具有促微管聚合活性。

2.4 微管蛋白和相关蛋白与神经退行性疾病目前，神经退行性疾病作为一种常见病、多发病，成为当前研究热点。多个方向的研究在各自的领域在积极开展。围绕着微管相关物质，一些研究取得了不同程度的进展。其中以tau蛋白的研究最有代表性，至今已经阐明的相当一部分的阿尔茨海默病机制是从这一方向入手。

异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau是神经原纤维缠结的主要成分。这些异常过度磷酸化的tau蛋白聚积在退变神经元的胞体并与阿尔茨海默病患者临床痴呆程度正相关^[17]，tau蛋白的病理改变出现在痴呆症状之前并独立于A异常^[18]，这些强烈提示tau蛋白过度磷酸化在促进神经细胞退行性变性中起重要作用。神经递质是在神经元的胞体产生，如多巴胺能神经元的囊泡运输等，都是依靠在轴浆中的微管系统来完成的。能够影响微管特性的物质，也就能够影响轴突中微管系统轴浆转运功能。过度磷酸化的tau蛋白不仅自身与微管蛋白的结合能力下降，而且这种异常的tau蛋白还与微管蛋白竞争性地结合正常的微管结合蛋白等，从而使微管解聚，微管系统的解聚影响了轴浆的运输，进而造成神经元的变性，最终引起痴呆的发生。在人野生型Syn和帕金森病的研究中，也可以发现，Syn与微管蛋白之间的共同作用关系，在其他方向的研究进展停滞的情况下，正在成为解开帕金森病病因的新的研究热点，进展快速并不断有新发现^[14-16]。

在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，神经细胞的退行性变性可能是一种新的、神经元特有的细胞死亡形式^[19]，即神经退行性变性死亡。过度表达全长tau蛋白的小脑颗粒细胞甚至可对抗凋亡^[20]。这种细胞慢性死亡可能与细胞凋亡一样，也是在一系列分子的有序调控下进行的。

微管系统的紊乱并导致胞内物质运输失调，可能是在细胞接受不良刺激后不同时段使神经细胞逃逸凋亡和进入退行性变性机制的重要环节。当细胞受到不良刺激时，发生微管相关物质的不良代谢，导致微管系统产生结构的紊乱和功能的障碍，胞内物质异常堆积，并通过一系列目前尚待阐明的调控机制使细胞逃逸凋亡，从而进入退行性变性(图1)^[21-25]；如果及时清除不良刺激，细胞可以恢复正常生存和代谢。

根据最新研究，作者认为当处于细胞环境中的微管受到某种直接的诱因发生紊乱时，也会影响和微管存在密切关系的物质，导致其发生转运失调堆积等代谢紊乱，并引起胞内一系列代谢失常，最终也会导致退行性病变的发生。发生这种慢性退行性变性的细胞尚保存部分细胞功能，因而不能充分调动具分化潜能的神经祖细胞或其他补救机制发挥代偿作用。可见，这种退行性变性对细胞的损害可能比凋亡的后果更严重，呈弥散性病变。因此探讨这一过程的调节机制和关键性调节分子，设法在阻止细胞凋亡的同时，遏制微管和微管相关代谢物质的代谢紊乱，对预防和延缓神经细胞的退行性变性具有重要意义。

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