过敏性紫癜患儿外周血单核细胞TLR2、TLR4、TLR6及与Treg相关细胞因子的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.38.027

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (38): 6222-6227.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.38.027

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过敏性紫癜患儿外周血单核细胞TLR2、TLR4、TLR6及与Treg相关细胞因子的表达

高辉香，田玲玲，常红，朱海燕，张秋业

青岛大学附属医院心肾免疫儿科，山东省青岛市 266071

收稿日期:2014-08-20 出版日期:2014-09-10 发布日期:2014-09-10
通讯作者: 张秋业，教授，青岛大学附属医院心肾免疫儿科，山东省青岛市 266071
作者简介:高辉香，女，1991年生，山东省临沂市人，汉族，青岛大学医学院在读硕士，主要从事儿童肾脏与免疫系统疾病的研究。
基金资助:
山东省优秀中青年科学家科研奖励基金(BS2011SW006)

Expression of Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4 and Toll-like receptor 6 in peripheral blood mononuclear cells and their relationship with Treg immune response in children with Henoch-Schonlein purpura

Gao Hui-xiang, Tian Ling-ling, Chang Hong, Zhu Hai-yan, Zhang Qiu-ye

Department of Cardiorenal Immune for Pediatrics, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong Province, China

Received:2014-08-20 Online:2014-09-10 Published:2014-09-10
Contact: Zhang Qiu-ye, Professor, Department of Cardiorenal Immune for Pediatrics, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong Province, China
About author:Gao Hui-xiang, Studying for master’s degree, Department of Cardiorenal Immune for Pediatrics, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong Province, China
Supported by:
the Research Award Fund for Outstanding Young Scientists in Shandong Province, No. BS2011SW006

摘要/Abstract

摘要：

背景：Toll样受体介导的信号通路转导及调节性T细胞异常活化在过敏性紫癜发病中的作用不清楚。
目的：研究Toll样受体TLR2、TLR4、TLR6在过敏性紫癜患儿外周血单核细胞的表达及调节性T细胞(Treg)的免疫应答，探讨TLR及Treg活化在敏性紫癜发病机制中的作用。
方法：选择处于过敏性紫癜急性期的患儿42例为观察对象，另选取15名门诊健康查体儿童为正常对照组。采用流式细胞术检测外周血单核细胞的TLR2、TLR4、TLR6的蛋白表达量；应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及实时荧光定量PCR检测外周血单核细胞TLR信号途径分子MyD88 mRNA的基因相对表达量；ELISA法测Treg细胞分泌的转化生长因子β、白细胞介素10的血浆水平；两组间比较采用独立样本t或t’检验，相关性分析采用Pearson相关检验。
结果与结论：过敏性紫癜患儿外周血单核细胞的TLR2、TLR4、TLR6蛋白的表达及MyD88 mRNA基因的相对表达量均显著高于对照组(P < 0.01)；过敏性紫癜患儿血浆中转化生长因子β、白细胞介素10均高于对照组(P < 0.05)；过敏性紫癜患儿TLR2、TLR4、TLR6的蛋白表达量与Myd88 mRNA的基因相对表达量呈正相关(P < 0.01)，与血浆白细胞介素10、转化生长因子β水平无明显相关(P > 0.05)。提示TLR2、TLR4、TLR6活化后可能通过MyD88依赖的途径参与敏性紫癜的发病，而过敏性紫癜急性期Treg代偿性活化可能为机体的保护性免疫应答。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 过敏性紫癜, 单核细胞, Toll样受体, MyD88, 调节性T细胞, 白细胞介素10, 转化生长因子β

Abstract:

BACKGROUND: The influence of Toll-like receptor 2 (TLR2), Toll-like receptor 4 (TLR4), Toll-like receptor 6 (TLR6) signal transduction pathway and active Treg in children with Henoch-Schonlein purpura has been unknown.
OBJECTIVE: To investigate the expression of TLR2, TLR4 and TLR6 in peripheral blood mononuclear cells and Treg immune response in patients with Henoch-Schonlein purpura, and to explore the role of TLR2, TLR4, TLR6 and Treg activation in the pathogenesis of Henoch-Schonlein purpura.
METHODS: Forty-two hospitalized children with Henoch-Schonlein purpura were enrolled in this study. Another 15 healthy children were selected as controls. TLR2, TLR4 and TLR6 at protein level in peripheral blood mononuclear cells were detected by flow cytometey; reverse-transcription PCR and real-time PCR were used to evaluate the level of MyD88; the levels of transforming growth factor-β and interleukin-10 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. t-test or t’-test was used to compare the levels of these genes and proteins. Pearson’s correlation test was done for correlation analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, the protein levels of TLR2, TLR4, TLR6 and the relative expression level of MyD88 mRNA were significantly up-regulated (P < 0.01). The serum levels of transforming growth factor-β and interleukin-10 were higher in the Henoch-Schonlein purpura children than the healthy children (P < 0.05). There was a significant correlation between the protein levels of TLR2, TLR4, TLR6 and mRNA level of MyD88 (P < 0.01), but no relationship was found between TLRs and interleukin-10, transforming growth factor-β (P > 0.05). The excessive activation of TLR2, TLR4, TLR6 may be involved in the process of Henoch-Schonlein purpura via MyD88-dependent pathway, and the compensatory activation of Treg may participate in protective immunity.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: purpura, child, Toll-like receptors, T-lymphocytes

中图分类号:

R318

高辉香，田玲玲，常红，朱海燕，张秋业. 过敏性紫癜患儿外周血单核细胞TLR2、TLR4、TLR6及与Treg相关细胞因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(38): 6222-6227.

Gao Hui-xiang, Tian Ling-ling, Chang Hong, Zhu Hai-yan, Zhang Qiu-ye. Expression of Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4 and Toll-like receptor 6 in peripheral blood mononuclear cells and their relationship with Treg immune response in children with Henoch-Schonlein purpura[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(38): 6222-6227.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：病例-对照分析。

时间及地点：于2013年9月至2014年1月在青岛大学附属医院儿研所和中心实验室完成。

对象：选取同期青岛大学附属医院心肾免疫儿科住院治疗处于急性期的过敏性紫癜患儿42例，其中男22例，女20例，男女比例为1∶1，年龄4-13岁，平均年龄为(7.5±2.5)岁。另选取同期健康体检儿童共15例，男性8例，女性7例；年龄5-13岁，平均(7.0±2.6)岁。两组儿童年龄、性别比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。

诊断标准：所有病例均符合2006年EULAR/PReS过敏性紫癜诊断标准^[12]。

纳入标准：①所有患儿均为初次发病。②近2周内未应用糖皮质激素及免疫抑制剂。③所有研究程序均遵循青大附院医学伦理委员会所制定的伦理学标准并得到该委员会的批准，且均取得受试对象及其监护人的知情同意。

排除标准：其他免疫系统疾病及血液系统疾病。

过敏性紫癜患儿外周血单核细胞TLR2、TLR4、TLR6表达及与Treg细胞功能的相关性观察实验所用试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
淋巴细胞分离液	Solarbio公司
RNAiso Plus	大连宝生物公司
ABI7000 型荧光定量PCR仪	Applied Biosystems公司
IgG2a	ebioscience公司
ELISA 试剂盒	RD公司
550型酶标仪	BIO-RAD公司

实验方法：

分离外周血单核细胞：无菌采取肝素钠抗凝静脉血2.0-3.0 mL，运用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离外周血单核细胞，加入1 mL RNAiso Plus裂解，放置-80 ℃冰箱保存备用。

外周血单核细胞总RNA的提取及定量：在含有RNAiso Plus的外周血单核细胞中先后加入氯仿、异丙醇及体积分数75%乙醇，逐步提取总RNA，紫外分光光度计测量其浓度及纯度。

反转录-聚合酶链反应：按试剂盒说明，在50 μL反应体系中，经反转录合成互补DNA(cDNA)。取1 μL cDNA为模板，进行PCR扩增，目的基因mRNA合成所需引物均参照Nucleotide GenBank中MyD88 mRNA的基因序列设计(见表1)。

反转录-聚合酶链反应产物鉴定：取MyD88扩增产物 5 μL在2%琼脂糖凝胶中，120 V电泳30 min，回收纯化，并送交上海生工生物工程有限公司测序。测序结果均与Nucleotide GenBank中MyD88 mRNA基因序列完全一致。

实时荧光定量聚合酶链反应(real-time PCR)：采用PrimeScript RT-PCR Kit(DRR061A)试剂盒，在实时荧光定量PCR仪(ABI7000型)上，应用Rotor gene 6软件收集荧光信号并分析结果，以目的基因的Ct值减去内参基因的Ct 值为ΔCt，以2^-^2ΔΔCt值表示目的基因的相对表达量。

流式细胞术测TLR2、TLR4、TLR6蛋白表达：采集肝素抗凝的新鲜的外周静脉血1.5 mL，分别取100 μL置入6个流式试管中，编号1-6号，各加入10 μL CD14-FITC抗体。1，3，5号分别加入10 μL抗人TLR2-PE抗体，TLR4-PE抗体，TLR6-PE抗体；2，4，6号管中分别加入10 μL PE标记的Mouse IgG2a。室温下静置染色15 min，各加入溶血素3 mL，再次混匀静置15 min，以2 000 r/min离心5 min，弃上清液，PBS洗涤后加入PBS 500 μL混匀，在Cytomics FC500型流式细胞上测定外周血单核细胞中抗人CDl4-FITC抗体和抗人TLR3/抗人TLR4/抗人TLR6-PE抗体染色双阳性细胞百分率。　　　　　　　　

酶联免疫吸附试验(ELISA)测外周血血浆中白细胞介素10、转化生长因子β的水平：按照白细胞介素10、转化生长因子β ELISA试剂盒说明操作，在550型酶标仪测以上因子在550 nm处吸光度值，并由计算机处理得到相应浓度值。

主要观察指标：TLR2、TLR4、TLR6蛋白在单核细胞表面的表达率；MyD88 mRNA相对表达量：血浆白细胞介素10、转化生长因子β水平。

统计学分析：所有数据均采用SPSS 17.0软件处理，检测结果以x(_)±s表示；经S-W检验两组数据符合正态分布；两组间数据比较采用独立样本t 检验(满足方差齐性)或t’检验(不满足方差齐性)；相关分析采用Pearson分析；P < 0.05为差异有显著性意义。

实验方法：

反转录-聚合酶链反应：按试剂盒说明，在50 μL反应体系中，经反转录合成互补DNA(cDNA)。取1 μL cDNA为模板，进行PCR扩增，目的基因mRNA合成所需引物均参

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讨论

过敏性紫癜是儿童中常见的一种自限性的系统性小血管炎，17岁以下儿童中平均发病率为0.013%-0.02%^[13]，过敏性紫癜患儿体内存在细胞免疫及体液免疫紊乱，多种免疫细胞通过产生细胞因子参与了血管的损伤及修复过程。免疫调节性T细胞是不同于 Th1和Th2细胞亚群且具有免疫抑制作用的T细胞群体，分为CD4⁺调节性T细胞和CD8⁺调节性T细胞，可通过白细胞介素10、转化生长因子β等抗炎因子及细胞直接接触作用，发挥免疫抑制作用，维持自身免疫耐受^[14]。孙丽萍等^[15]研究发现类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和过敏性紫癜患儿外周血中CD4⁺CD25⁺ Treg数量显著高于正常对照组，提示Treg在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。可通过检测外周血中白细胞介素10、转化生长因子β的量或者Treg的数量来评估Treg介导的免疫抑制的水平。

国外研究报道，当白细胞介素10及白细胞介素10受体缺陷的脾脏细胞在Th17分化条件下培养时，Th17数量及白细胞介素17的表达量明显增高^[16]，在白细胞介素10及白细胞介素10受体缺陷的脾脏细胞培养基中加入外源性白细胞介素10可以使Th17细胞数量明显减少。提示白细胞介素10可以通过抑制Th17的增殖及抑制Th17产生促炎因子白细胞介素17在自身免疫性疾病中发挥重要的免疫抑制作用。刘磊等^[17]研究发现，建立人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养模型，过敏性紫癜患儿外周血单核细胞培养上清中白细胞介素10的分泌量明显高于正常对照组，于过敏性紫癜患儿外周血单个核细胞培养上清加入外源性白细胞介素10，可明显降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等促炎因子的表达，并能够明显降低内皮细胞凋亡率，而加入抗白细胞介素10McAb反而促进内皮细胞的凋亡。姜晶等^[18]发现过敏性紫癜患儿急性期血清中白细胞介素10及白细胞介素13显著高于正常对照组，且有肾损害组中的白细胞介素10明显高于无肾损害组。由此可知白细胞介素10可以通过抑制白细胞介素6、白细胞介素17、肿瘤坏死因子α等炎性因子，在自身免疫性疾病中发挥保护性抗炎作用。

转化生长因子β是一种重要的免疫调节剂，主要由Treg分泌，在维持机体免疫平衡中有重要作用。有研究者报道，过敏性紫癜患儿血清及尿液转化生长因子β水平升高^[19]；过敏性紫癜合并早期肾损伤患儿血清及尿液转化生长因子β水平均高于无早期肾损伤者，经治疗后水平下降。Ishida，Yang等^[20-21]研究显示，过敏性紫癜患者血浆转化生长因子β水平明显升高；吴荣等^[22]研究结果也显示过敏性紫癜急性期转化生长因子β1水平显著高于对照组，Th1类细胞因子降低，Th2类细胞因子升高，并推测由于Th1/Th2失衡引起转化生长因子β的增高，抑制Th2活化并继续产生炎性因子，起到保护作用。本组结果与以上结果一致，可以推测转化生长因子β在过敏性紫癜发病过程中起重要的免疫调节作用。另一方面，已知过敏性紫癜患儿血清IgAl水平明显升高，IgAl沉积于小血管壁及由此引起的炎症反应和组织损伤在过敏性紫癜发病过程中起重要作用^[23]。而有研究表明转化生长因子β能刺激IgA的产生，参与了免疫复合物的形成及血管炎的发生^[24]。赵梅青等^[25]发现过敏紫癜性肾炎患者的血清转化生长因子β的水平明显高于其他类型过敏性紫癜患者，故转化生长因子β还可能促使了紫癜性肾炎的发病。

与以上研究结果相似，本组发现过敏性紫癜患儿急性期血清中白细胞介素10及转化生长因子β水平显著高于正常对照组，这说明白细胞介素10、转化生长因子β与过敏性紫癜的发病有关，并作为机体自身免疫反应负反馈调节过程中的一个重要枢纽，在过敏性紫癜炎症因子所介导的血管内皮损伤中起重要的保护作用。

导致过敏性紫癜免疫紊乱的原因尚不明确，其中感染是过敏性紫癜的一项重要的诱发因素，病原菌可能为细菌、病毒及原虫等。TLRs作为一种模式识别受体，可以识别病原体表面的病原相关分子模式(PAMP)，如细菌的脂多糖，病毒的核酸及真菌的酵母多糖，也可以识别内源性配体如核酸、热休克蛋白、纤维蛋白原等，然后经MyD88依赖性的信号转导途径或MyD88非依赖的信号转导途径激活下游核转录因子，激活天然免疫，TLR信号还通过信号转导上调抗原提呈细胞(APC)表面共刺激分子及APC分泌的炎症细胞因子，调节特异性免疫。TLRs与多种自身免疫性疾病有密切关联。

Liu等^[26]应用表面表达热休克蛋白gp96的转基因小鼠研究TLR4与系统性红斑狼疮的关系，发现TLR4活化后的转基因小鼠体内出现抗核抗体、dsDNA，并出现免疫复合物介导的肾炎的表现，而在TLR4^-/-的转基因小鼠中抗核抗体、dsDNA以及肾小球中沉积的免疫复合物明显减少。Radstake等^[27]发现，与正常对照组及骨关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者的滑膜组织中表达较高的TLR2及TLR4，Tamaki等^[28]发现RA患者的滑膜组织中高表达TLR2、TLR6。此外，Abdollahi-Roodsaz等^[29]在研究白细胞介素1R拮抗剂缺陷(IL-1rn^-/-)小鼠自发关节炎模型中的作用中发现TLR2/IL-1rn^-/-小鼠可抑制调节性T细胞功能及上调Th-1细胞功能，产生炎性因子IFN-a，使关节炎的病情恶化。TLR4-deficient IL1rn^-/-小鼠通过诱导产生白细胞介素1及白细胞介素23，调节Th17数量及白细胞介素17的表达，参与RA的发病。

此外有研究者发现干燥综合征患者的唾液腺细胞较正常对照组的唾液腺细胞表达更多的TLR2、TLR3、TLR4及MyD88^[30-31]，主要表达于唾液浸润的单核细胞、腺泡细胞及导管细胞。将人类唾液腺细胞系细胞在含有TLR配体如肽聚糖和脂多糖的环境中培养，发现TLR的配体促进了白细胞介素6的产生，并呈现出TLR介导的信号转导的下游信号分子如ERK、JNK及P38的表达，说明TLR的活化与干燥综合征的发病密切相关。同以上结果相似，作者的研究结果显示过敏性紫癜患儿外周血单核细胞表面TLR2、TLR4、TLR6蛋白及MyD88 mRNA表达明显增高，推测过敏性紫癜患儿单核细胞表面的TLR2、TLR4及TLR6接受外源性配体的刺激后，可以通过MyD88依赖的途径转导信号，导致过敏性紫癜的发生发展。本组结果未发现TLR或MyD88的表达与白细胞介素10、转化生长因子β的表达相关，有待进一步研究揭示两者之间的关系。

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过敏性紫癜患儿外周血单核细胞TLR2、TLR4、TLR6及与Treg相关细胞因子的表达

Expression of Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4 and Toll-like receptor 6 in peripheral blood mononuclear cells and their relationship with Treg immune response in children with Henoch-Schonlein purpura

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