盐酸芬戈莫德抑制颈动脉球囊损伤后的血管炎症反应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.11.012

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (11): 1712-1717.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.11.012

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盐酸芬戈莫德抑制颈动脉球囊损伤后的血管炎症反应

刘亮，白锋，孙守刚，许广莉，胡浩，郭雪娅

兰州大学第二医院，甘肃省兰州市 730000

修回日期:2014-01-04 出版日期:2014-03-12 发布日期:2014-03-12
通讯作者: 白锋，教授，主任医师，硕士生导师，兰州大学第二医院，甘肃省兰州市 730000
作者简介:刘亮，男，1987年生，山西省阳泉市人，汉族，兰州大学在读硕士，主要从事心血管内科方面研究。
基金资助:
甘肃省自然科学基金资助项目(1010RJZA101)

Fingolimod hydrochloride suppresses inflammatory reaction of blood vessels after balloon injury of the carotid artery

Liu Liang, Bai Feng, Sun Shou-gang, Xu Guang-li, Hu Hao, Guo Xue-ya

the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Revised:2014-01-04 Online:2014-03-12 Published:2014-03-12
Contact: Bai Feng, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Liu Liang, Studying for master’s degree, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Gansu Province, No. 1010RJZA101

摘要/Abstract

摘要：

背景：炎症因子在球囊损伤后血管狭窄的过程中起到关键作用，1型1-磷酸鞘氨醇受体可以增强炎症因子的表达，促进这一病理过程的发生发展。

目的：观察大鼠颈动脉球囊损伤后炎症因子及1型1-磷酸鞘氨醇受体的表达变化和盐酸芬戈莫德减轻炎症反应的作用。

方法：60只SD大鼠随机分为4组。空白对照组和阴性对照组仅分离左侧颈总动脉，结扎左侧颈外动脉；损伤组和药物干预组行左侧颈总动脉球囊损伤建立大鼠颈动脉损伤模型。阴性对照组与药物干预组以盐酸芬戈莫德1 mg/kg腹腔注射，空白对照组与损伤组用等量生理盐水腹腔注射，于第3，7和21天取材。

结果与结论：苏木精-伊红染色显示损伤组血管增生明显，药物干预组血管增生厚度明显减轻，空白对照组与阴性对照组血管形态基本正常。实时荧光定量PCR显示药物干预组第7天环氧合酶2、前列腺素E2 mRNA的表达水平显著低于损伤组(P < 0.05)，损伤组和药物干预组环氧合酶2、前列腺素E2 mRNA在同一时间点的表达水平明显高于空白对照组与阴性对照组(P < 0.05)；Western Blot显示的结果1型1-磷酸鞘氨醇受体的表达在损伤初期有较高的表达，损伤后期减少，特别是经过药物干预后蛋白表达进一步减少。结果提示盐酸芬戈莫德通过1型1-磷酸鞘氨醇受体调节环氧合酶-2、前列腺素E2mRNA的表达，抑制损伤血管的炎症反应，减轻损伤血管的狭窄。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 盐酸芬戈莫德, 球囊损伤, 1型1-磷酸鞘氨醇受体, 环氧合酶2, 前列腺素E2, 甘肃省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Inflammatory factor plays an important role in restenosis after balloon injury. Sphingosine1-phosphate receptor 1 can enhance the expression of inflammatory factor and promote development and progression of this pathological process.
OBJECTIVE: To observe the expression of the inflammatory factors and sphingosine1-phosphate receptor 1 after balloon injury of the rat carotid artery and effects of fingolimod hydrochloride on reducing inflammatory reaction.
METHODS: Sixty Sprague-Dawley rats were equally and randomly divided into four groups. In the blank control group and negative control group, left common carotid artery was only isolated, and left external carotid artery was ligated. In the balloon injury group and drug intervention group, rat models of carotid artery injury were established by balloon injury on the left common carotid artery. In the negative control and drug intervention groups, the rats were intraperitoneally injected with fingolimod hydrochloride 1 mg/kg. In the blank control and balloon injury groups, the rats were intraperitoneally injected with an equal volume of saline. Samples were collected at 3, 7 and 21 days.
RESULTS AND CONCLUSION: Hematoxylin-eosin staining showed that the proliferation of blood vessel was remarkable in the balloon injury group, but attenuated in the drug intervention group. The appearance of blood vessels was normal in the blank control group and negative control group. Real-time fluorescent quantitative PCR revealed that cyclooxygenase 2 and prostaglandin E2 mRNA expression levels were significantly lower in the drug intervention group than those in the balloon injury group at 7 days (P < 0.05). Cyclooxygenase 2 and prostaglandin E2 mRNA expression levels were significantly higher in the balloon injury group and drug intervention group than those in the blank control group and negative control group at the same time point (P < 0.05). Western blot assay results revealed that sphingosine1-phosphate receptor 1 expression was high in early stage of injury, and then reduced in late stage of injury. In particular, protein expression further decreased after drug intervention. Results indicated that fingolimod hydrochloride suppressed inflammatory reaction of injured blood vessels and lessened the stenosis of injured blood vessels by regulating cyclooxygenase 2 and prostaglandin E2 mRNA expression using sphingosine1-phosphate receptor 1.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: common carotid artery, sphingosine, cyclooxygenase 2, dinoprostone

中图分类号:

R318

刘亮，白锋，孙守刚，许广莉，胡浩，郭雪娅. 盐酸芬戈莫德抑制颈动脉球囊损伤后的血管炎症反应[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(11): 1712-1717.

Liu Liang, Bai Feng, Sun Shou-gang, Xu Guang-li, Hu Hao, Guo Xue-ya. Fingolimod hydrochloride suppresses inflammatory reaction of blood vessels after balloon injury of the carotid artery[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(11): 1712-1717.

图/表（结果） 3

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2012年11月至2013年6月在甘肃中医学院试验中心完成。

材料：

盐酸芬戈莫德：化学名称为2-氨基-2- [2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1, 3-丙二醇盐酸盐。

盐酸芬戈莫德的化学结构式见图1。

盐酸芬戈莫德的分子式为C₁₉H₃₃NO₂•HCl，相对分子质量为343.93。

实验动物：SPF级八九周龄雄性大鼠60只，体质量250-300 g，购自甘肃中医学院，实验过程中对动物的处置符合2006年科学技术部发布的《关于善待试验动物的指导性意见》。

实验方法：

动物分组：60只雄性SD大鼠随机分为空白对照组，阴性对照组，损伤组和药物干预组，每组按取材时间不同分为3，7和21 d亚组，每亚组5只。

动物模型建立：体积分数10%水合氯醛0.3 mL/kg腹腔注射麻醉后，给予肝素100 U/kg尾静脉注射抗凝。颈前正中切开皮肤及皮下组织，钝性分离暴露左侧颈总动脉，进一步分离暴露出颈内、外动脉和迷走神经。局部利多卡因点滴扩张血管后，动脉夹夹闭颈总动脉近心端，颈外动脉剪一楔形口，插入2F(长20 mm，直径2 mm)球囊(Medtronic，美国)，注入生理盐水0.15 mL使其膨胀，缓慢回拉球囊至平切口处，抽出球囊内生理盐水，重复上述过程3次，退出球囊，结扎颈外动脉，恢复血流，逐层缝合。青霉素40×10⁴U/d肌肉注射，连续3 d。

空白对照组和阴性对照组仅分离左侧颈总动脉，结扎左侧颈外动脉，损伤组和药物干预组行左侧颈总动脉球囊损伤。

给药：阴性对照组和损伤组给予盐酸芬戈莫德1 mg/kg腹腔注射，1次/d，空白对照组和药物干预组给予等量生理盐水对照。

取材：于造模后3，7和21 d腹腔注射麻醉后，分离左侧颈总动脉，经腹主动脉取血处死，左侧颈总动脉经肝素生理盐水冲洗后一部分以体积分数10%甲醛固定，一部分液氮速冻，-80 ℃保存。

指标检测：将固定于体积分数10%甲醛溶液中的血管取出，常规经行乙醇脱水、石蜡包埋后，均匀切片(5 μm)，经苏木精-伊红染色后光镜下观察组织形态学变化及血管狭窄情况。

Real time RT-PCR检测环氧合酶2、前列腺素E2mRNA：

RNA提取：RNAiso Plus提取总RNA，紫外分光光度仪检测RNA质量和浓度。

cDNA合成：19 L体系，RNA 1 000 ng。

PCR反应步骤：在冰上进行反应液配制，反应体系为50 μL(platinum^? SYBR^? Green qpcr SuperMix-UDG 25 μL、前后引物各1 μL、cDNA 2 μL，其余不足用DEPC水补至50 μL。

反应条件：95 ℃ 2 min预变性，变性95 ℃15 s变性，退火55 ℃ 30 s，延伸 72 ℃ 1 min，共44个循环。结果采用计算mRNA相对表达量表达。

Western Blot检测1型1-磷酸鞘氨醇受体蛋白表达：血管组织剪碎后加入液氮充分研磨，加入细胞裂解液研磨， 0 ℃静置10 min，4 ℃ 12 000 r/min离心10 min。吸取上清液一部分用于BCA蛋白定量，一部本加入buffer沸水煮10 min后，进行10%SDS-聚丙烯酞胺凝胶电泳，将蛋白转至PVDF膜上，5%脱脂牛奶4 ℃封闭过夜，裁膜，1∶500加入1型1-磷酸鞘氨醇受体抗体4 ℃孵育过夜。复温1 h，TBST洗4次，10 min/次。再1∶10 000加入二抗室温孵育 1 h，TBST洗4次，10 min/次。ECL化学发光显影，凝胶成像系统分析结果。

主要观察指标：①苏木精-伊红染色观察血管狭窄情况。②Real time RT-PCR检测大鼠血管中环氧合酶2、前列腺素E2mRNA的表达水平。③Western Blot检测大鼠血管中1型1-磷酸鞘氨醇受体的表达水平。

统计学分析：由第一作者采用SPSS 17.0软件完成统计处理，实验数据以x(_)±s表示，用双△Ct值法表示mRNA的相对表达，荧光定量PCR结果采用单因素方差分析，两两比较，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

球囊损伤后血管内皮细胞的完整性遭受到了破坏，局部炎症反应加剧，炎症因子浸润介导平滑肌细胞迁移、增殖，从而导致血管管腔狭窄闭塞^[4]，由此可见炎症反应在球囊损伤后血管狭窄的过程中起到了关键的作用^[5-11]。

磷脂类物质是细胞膜的重要组成成分，主要包含两大类：鞘氨醇和甘油磷脂，这些产物是重要的信号分子。如1-磷酸鞘氨醇、神经鞘氨和神经酰胺。其中1-磷酸鞘氨醇既可以作为细胞内的第二信使发挥作用，又可以与细胞表面的特定G蛋白偶联受体结合发挥一系列的生理病理过程。

1型1-磷酸鞘氨醇受体是其中一种G蛋白偶联受体，广泛表达于各个组织细胞，与1-磷酸鞘氨醇结合介导多种生理应答，包括细胞的增殖迁移、血小板的聚集等，特别是在促进内皮细胞的扩增、迁移及管强化形成作用方面尤为突出^[12]。有的研究证实1型1-磷酸鞘氨醇受体的激活可以是嗜中性粒细胞的凋亡推迟^[13]，从而促进炎症反应，加剧损伤。

1-磷酸鞘氨醇/1型1-磷酸鞘氨醇受体通路可以增强核因子κB受体激活蛋白配体在风湿性关节炎中的表达^[14]，从而促进炎症基因的表达。进一步的研究证实在炎症反应更加强烈的风湿性滑膜炎患者的化膜细胞中1型1-磷酸鞘氨醇受体的基因及蛋白水平有更强烈的表达，同时1-磷酸鞘氨醇还加剧环氧合酶2和前列腺素E2的表达，从而诱导了肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的表达，加强了炎症反应的进行^[15]。

有研究表明在大鼠平滑肌细胞中1-磷酸鞘氨醇可以通过PI3K/Akt和核因子κB途径上调环氧合酶2的表达^[16]。有研究指出在环氧合酶2活化表达的过程中，1-磷酸鞘氨醇/ 1型1-磷酸鞘氨醇受体通路起到了关键的作用^[17]。

环氧合酶有两种同工酶环氧合酶1和环氧合酶2^[18]，其中环氧合酶1是结构型酶广泛表达，维持组织细胞的正常生理功能，环氧合酶2是诱导型酶，通常在正常组织只有少量的表达，在炎症、损伤时表达增加^[19]。

环氧合酶2在炎症反应过程中起到重要的诱导作用，是前列腺素合成过程中重要的限速酶，可催化血栓素A2、前列腺素E2等产物，从而参与到体内多种病理过程中。有研究表达环氧合酶2和前列腺素E2可以在体内诱导释放炎症反应、促进细胞增殖分化^[20]。有的研究指出在血管损伤的早期反应中，环氧合酶2在这一病理过程中起到了诱导的作用。

分裂素对静止状态下的平滑肌进行诱导，新增的环氧合酶2无论在蛋白表达上还是在活性程度上都明显增加，从而加剧了血管平滑肌的损伤^[21]。而血小板源生长因子、表皮生长因子是环氧合酶2强烈的激活剂，二者在球囊损伤后血管再狭窄的过程中起到了始动的作用^[22]。还有的研究指出环氧合酶2特异性的阻滞剂塞来昔布可以通过降低环氧合酶2的表达，从而减少单核蛋白趋化蛋白1、碱金属蛋白酶2及碱金属蛋白酶9的表达，使得新生内膜增生减少，降低了球囊损伤后再狭窄的发生^[23]。

T细胞核因子家族通过激活络氨酸激酶受体、G蛋白偶联受体激动剂及血小板衍生生长因子对平滑肌的迁移和增殖起到关键的作用，这一病理效应使得新生内膜增生，无疑促进了球囊损伤后再狭窄的发生发展，有进一步的研究指出，在这一系列的病理过程中，T细胞核因子家族的关键作用是通过环氧合酶2得以完成的^[24]。

虫草素可以通过抑制环氧合酶2的表达，从而减少细胞外基质的产生，达到抑制球囊损伤后血管再狭窄的目的^[25]。还有进一步的研究指出，去氧肾上腺素介导的血管舒张效应可以降低球囊导管的血管损伤效应，而同时由去氧肾上腺素介导的血管收缩效应则是由来源于环氧合酶2诱导产生的超氧离子造成的^[26]。由此可见环氧合酶2在球囊损伤后血管再狭窄的病理过程中起到了关键的诱导作用。有效的抑制环氧合酶2的表达和活性的增加对于预防术后的再狭窄有着特殊的意义。

前列腺素E2作为一个经典的炎症因子，有研究指出旋覆花内酯通过抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶和前列腺素E2的表达，从而减轻炎症反应，进一步的研究显示旋覆花内酯通过抑制核内转录因子，进而降低环氧合酶2的表达，从而起到抑制新生内膜增殖的作用^[27]。

在人单核细胞中，曲尼司特可以通过抑制前列腺素E2的表达，从而起到减轻炎症反应，对抗血管平滑肌抗纤维化，从而起到抑制再狭窄的作用^[28]。

有的研究认为在动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄的过程中，血管平滑肌细胞自身释放的炎症炎症在这一病理过程中起到了至关重要的作用，进一步的研究显示丹酚酸B可以通过抑制ERK1/2和JNK的磷酸化，进而降低前列腺素E2的表达，同时研究还提示内膜增生程度与环氧合酶2的显著降低有关，环氧合酶2表达越低，内膜的增生越不明显^[29]。

相关的研究增生在血管成形术后再狭窄的过程中血管平滑肌的迁移和增生是其中的重要过程，在这一过程中环氧合酶2诱导产生的前列腺素E2通过和其受体的结合，通过激动蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3激酶途径，从而产生一系列效应，促进平滑肌细胞的迁移和增殖，诱导再狭窄的发生^[30]。

盐酸芬戈莫德是一种作用机制独特的免疫抑制剂，可用于自身免疫性疾病、炎症反应、器官移植等疾病的治疗^[31]，可以调控多种炎性基因的表达，有研究证实盐酸芬戈莫德可以下调多种促进炎症因子包括白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白1等^[3]，抑制炎症反应的发生。有研究表明在小鼠类风湿关节炎模型中盐酸芬戈莫德可以减少滑膜细胞中前列腺素E2的表达^[32]。

实验中球囊损伤组的环氧合酶2、前列腺素E2及1型1-磷酸鞘氨醇受体的表达要明显高于其他3组，而在损伤组 7 d中，这些炎症因子的表达更是达到了一个高峰。盐酸芬戈莫德干预治疗后炎症因子环氧合酶2、前列腺素E2的表达减少，血管的狭窄程度减轻。

实验中球囊损伤血管内皮后，1-磷酸鞘氨醇表达增加通过作用于1型1-磷酸鞘氨醇受体，使得环氧合酶2、前列腺素E2等炎症因子升高，最终导致血管的狭窄；应用盐酸芬戈莫德干预后，盐酸芬戈莫德在sphk2的作用下生成其磷酸化产物与1-磷酸鞘氨醇竞争结合1型1-磷酸鞘氨醇受体，产生不同的生物效应，其机制可能是对1型1-磷酸鞘氨醇受体的表达进行调节，从而使炎症因子的表达减少，起到抑制血管狭窄的作用。

综上所述，盐酸芬戈莫德干预治疗后可以降低1型1-磷酸鞘氨醇受体、环氧合酶2和前列腺素E2的表达，提示在盐酸芬戈莫德干预血管狭窄的过程中首先对炎症反应起到了抑制的作用，从而减轻了平滑肌细胞的迁移与增殖，达到减轻血管狭窄的目的。但是本实验并未说明盐酸芬戈莫德除通过1-磷酸鞘氨醇/1型1-磷酸鞘氨醇受体途径外是否通过其他途径对环氧合酶2和前列腺素E2的表达进行调节，对此还有待进一步的研究，同时还应增加阳性对照组，与盐酸芬戈莫德的治疗效果进行比较，说明药物的有效性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Fingolimod hydrochloride suppresses inflammatory reaction of blood vessels after balloon injury of the carotid artery

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