含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点

doi:10.12307/2026.265

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (29): 7715-7723.doi: 10.12307/2026.265

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含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点

魏炳琦1，2，张新月1，2，任星樾1，2，孙佳慧1，2，陈柳1，2，李宜静1，2，祁翼帆1，2，王上增1，2

1河南中医药大学骨伤学院，河南省郑州市 450002；2河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院)关节病科，河南省郑州市 450002

收稿日期:2025-07-28 修回日期:2025-12-13 出版日期:2026-10-18 发布日期:2026-03-07
通讯作者: 王上增，主任医师，博士生导师，河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院)关节病科，河南省郑州市 450002；河南中医药大学骨伤学院，河南省郑州市 450002
作者简介:魏炳琦，男，2002年生，河南省驻马店市人，汉族，河南中医药大学在读硕士，主要从事中医药防治骨关节病与运动损伤研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(82374490)，项目负责人：王上增；河南省自然科学基金项目(222300420486)，项目负责人：王上增；河南省高校科技创新团队(24IRTSTHN040)，项目负责人：王上增；河南省中医药科学研究专项课题项目(2023ZYZD06，2021ZY2010，2019ZY2035)，项目负责人：王上增；郑州市科技惠民计划项目(2023KJHM0009)，项目负责人：王上增；河南省重点研发专项(241111311700)，项目负责人：王上增；河南省中青年卫生健康科技创新领军人才(LJRC2024020)，项目负责人：王上增；河南省大学生创新创业训练计划(202410471006)，项目负责人：祁翼帆

Zinc finger DHHC-type containing 2 emerges as a novel therapeutic target in osteoarthritis pathogenesis: genome-wide data analysis in European populations

Wei Bingqi1, 2, Zhang Xinyue1, 2, Ren Xingyue1, 2, Sun Jiahui1, 2, Chen Liu1, 2, Li Yijing1, 2, Qi Yifan1, 2, Wang Shangzeng1, 2

1School of Orthopedics, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China; 2Department of Orthopaedics, Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (The Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine), Zhengzhou 450002, Henan Province, China

Received:2025-07-28 Revised:2025-12-13 Online:2026-10-18 Published:2026-03-07
Contact: Wang Shangzeng, Chief physician, Doctoral supervisor, School of Orthopedics, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China; Department of Orthopaedics, Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (The Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine), Zhengzhou 450002, Henan Province, China
About author:Wei Bingqi, MS candidate, School of Orthopedics, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China; Department of Orthopaedics, Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (The Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine), Zhengzhou 450002, Henan Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 82374490 (to WSZ); Natural Science Foundation of Henan Province, No. 222300420486 (to WSZ); University Science and Technology Innovation Team of Henan Province, No. 24IRTSTHN040 (to WSZ); the Scientific Research Project of Traditional Chinese Medicine in Henan Province, Nos. 2023ZYZD06, 2021ZY2010 and 2019ZY2035 (all to WSZ); the Science and Technology Benefit People Plan Project of Zhengzhou, No. 2023KJHM0009 (to WSZ); Key Research and Development Projects in Henan Province, No. 241111311700 (to WSZ); the Henan Provincial Young and Middle-Aged Health Science & Technology Innovation Leading Talents Program, No. LJRC2024020 (to WSZ); Henan Provincial College Students’ Innovation and Entrepreneurship Training Program, No. 202410471006 (to QYF)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
棕榈酰化：是一种脂质修饰过程，在骨关节炎研究中，棕榈酰化被认为可能通过调控关键蛋白质的活性或分布，参与炎症反应与组织修复过程，从而对骨关节炎的发生与发展产生重要影响。
孟德尔随机化：是一种利用遗传学原理探究暴露因素与疾病之间因果关系的分析方法，该方法将遗传变异作为工具变量，避免传统观察性研究中常见的混杂因素和逆向因果关系的干扰，为因果推断提供了更为精确的证据。

背景：研究表明，棕榈酰化调控骨关节炎具有一定的优势，故有必要选用全基因组数据，从基因遗传的角度探究骨关节炎棕榈酰化调控的新型关键药物组织构建靶点。
目的：采用孟德尔随机化方法探究棕榈酰化调控骨关节炎的新型关键药物靶点，为骨关节防治的组织构建提供参考。
方法：将31种棕榈酰化基因(源自3篇以往研究)与15 695种可成药基因(源自eQTLGen Consortium数据库，该数据库由荷兰格罗宁根大学发布，该数据旨在从血浆蛋白组基因层面更好地认识疾病，包含多种可成药基因靶点)进行匹配，得到22种棕榈酰化潜在药物靶点，并采用药靶孟德尔随机化、敏感性分析以及共定位分析，确定棕榈酰化调控骨关节炎(源自GWAS Catalog数据库，该数据库由美国国家人类基因组研究所创立，汇总了从已发表的全基因组关联研究中提取的数据，包含多种疾病的遗传关联数据)的新型药物靶点，进行GeneMANIA及STRING互作网络分析，探究棕榈酰化调控骨关节炎新型药物靶点的潜在互作蛋白。经骨关节炎验证基因(同样源自GWAS Catalog数据库)进一步验证后，确定棕榈酰化调控骨关节炎新型药物靶点的互作蛋白。
结果与结论：①31种棕榈酰化基因经配对后得到22个棕榈酰化潜在药物靶点，采用孟德尔随机化、敏感性分析以及共定位分析后，得到含锌指DHHC型结构域2这一棕榈酰化调控骨关节炎的新型药物靶点。经GeneMANIA及STRING互作网络分析后得到7个潜在互作蛋白，经骨关节炎验证基因验证后提示含锌指DHHC型结构域3与含锌指DHHC型结构域2间具有较强的互作关系。结果表明：含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点，含锌指DHHC型结构域3作为含锌指DHHC型结构域2的互作蛋白，可发挥协同作用，有助于未来通过棕榈化调控构建高效、安全的骨关节患者药物防治链。②采用国际数据库和欧洲群体进行分析对于中国的生物医学研究与临床医学研究具有重要的借鉴意义，能从基因遗传角度为中国人群的骨关节炎研究提供参考线索，同时也可借鉴此思路筛选中国人群的药物基因靶点，靶向调控棕榈酰化，推动骨关节炎防治的个性化和精准化用药。

https://orcid.org/0009-0005-1065-4520(魏炳琦)；https://orcid.org/0000-0003-4159-4848(王上增)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 骨关节炎, 棕榈酰化, 蛋白修饰, 孟德尔随机化, 药物靶点, 因果关系, 共定位分析, 基因验证

Abstract: BACKGROUND: Studies have suggested that palmitoylation-mediated regulation offers distinct advantages in osteoarthritis. Therefore, it is essential to utilize whole-genome data to explore novel key drug-targetable tissue-constructing hubs of palmitoylation regulation in osteoarthritis from a genetic perspective.
OBJECTIVE: To explore novel key drug targets involved in palmitoylation-mediated regulation of osteoarthritis pathogenesis through Mendelian randomization analysis, thereby providing valuable insights for developing targeted therapeutic strategies against osteoarthritis.
METHODS: We identified 31 palmitylation-related genes from three independent studies and cross-referenced them with 15 695 druggable genes from the eQTLGen Consortium database (which is published by the University of Groningen in the Netherlands, and aims to enhance the understanding of diseases at the plasma proteome genetic level and includes multiple druggable gene targets), yielding 22 potential drug targets for palmitylation regulation. Using Mendelian randomization, sensitivity analysis, and colocalization analysis, we further investigated these targets to identify novel candidates for palmitylation-mediated osteoarthritis [osteoarthritis genome-wide association study (GWAS) data sourced from the GWAS Catalog, National Human Genome Research Institute, USA, which integrates data extracted from published GWAS studies and contains genetic association data for various diseases]. GeneMANIA and STRING interaction network analyses were performed to explore the potential interacting proteins of these novel drug targets. After further validation with osteoarthritis-associated genes (also sourced from the GWAS Catalog database), the interacting proteins of the palmitoylation-mediated novel drug targets for osteoarthritis were confirmed.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Thirty-one palmitylation-related genes were paired to obtain 22 potential drug targets, zinc finger DHHC-type containing 2 was identified as a novel therapeutic target for palmitylation-mediated osteoarthritis, following Mendelian randomization, sensitivity analysis, and colocalization analysis. GeneMANIA and STRING network analyses further revealed seven potential interacting proteins, among which zinc finger DHHC-type containing 3 exhibited a particularly strong functional association with zinc finger DHHC-type containing 2. These findings suggest that zinc finger DHHC-type containing 2 serves as a key druggable target in palmitylation-mediated osteoarthritis pathogenesis, while zinc finger DHHC-type containing 3 may act as a synergistic interactor. This provides a foundation for developing effective and safe therapeutic strategies for patients with osteoarthritis by targeting this regulatory axis. (2) The use of international databases and European population data provides valuable insights to enhance biomedical and clinical researches in China. These comprehensive resources, characterized by large sample sizes and robust datasets, not only enable the identification of novel regulatory targets but also serve as crucial reference benchmarks for osteoarthritis studies in the Chinese population. Such cross-population analytical approaches empower Chinese researchers to systematically pinpoint druggable genetic targets and develop personalized, precision therapeutic strategies for osteoarthritis through the modulation of palmitylation pathways.

Key words: osteoarthritis, palmitoylation, protein modification, Mendelian randomization, drug targets, causal relationship, co-location analysis, gene verification

中图分类号:

魏炳琦, 张新月, 任星樾, 孙佳慧, 陈柳, 李宜静, 祁翼帆, 王上增. 含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(29): 7715-7723.

Wei Bingqi, Zhang Xinyue, Ren Xingyue, Sun Jiahui, Chen Liu, Li Yijing, Qi Yifan, Wang Shangzeng. Zinc finger DHHC-type containing 2 emerges as a novel therapeutic target in osteoarthritis pathogenesis: genome-wide data analysis in European populations[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(29): 7715-7723.

图/表（结果） 9

2.1 棕榈酰化药物靶点配对结果利用R语言编程环境中的“ggplot2”和“VennDiagram”对31种已知参与棕榈酰化过程的关键基因与15 695种具有成药潜力的目标基因进行了系统匹配验证，旨在筛选出棕榈酰化相关的药物靶点，结果发现两者间存在22种交集基因。配对验证图如图2所示。

2.2 孟德尔随机化分析潜在药物靶点基于前期设定的筛选标准，采用MR-Egger回归法、加权中位数法、逆方差加权法、简单模式法和加权模式法5种方法，探究纳入的22种棕榈酰化药靶配对基因和骨关节炎的因果关系，以逆方差加权法分析结果为主，结果显示仅有5种棕榈酰化药物靶点配对基因与骨关节炎间具有显著的因果关系，全部分析结果见表1。如图3所示，与骨关节炎的发生发展存在正向因果关系的有2个，即棕榈酰蛋白硫酯酶2和含锌指DHHC型结构域13。反向因果关系有3个，即含锌指DHHC型结构域14、含锌指DHHC型结构域19、含锌指DHHC型结构域2。
2.3 敏感性分析检验潜在药物靶点对上述结果进行敏感性分析，经MR-PRESSO多效性检验后发现以上5种棕榈酰化药物靶点与骨关节炎间多效性检验的P值均 > 0.05，结果提示不存在多效性。而后进行棕榈酰化基因与骨关节炎间因果关系的异质性检验，结果提示P值均 > 0.05，即不存在异质性。故经敏感性分析可知，5种棕榈酰化基因靶点均可作为骨关节炎的潜在药物靶点，见表2，图4-7。
2.4 共定位分析确定棕榈酰化调控新型关键药物靶点将这5种潜在棕榈酰化药物靶点与骨关节炎进行共定位分析，以共享因果变异的概率，如表3所示，结果仅提示含锌指DHHC型结构域2与骨关节炎间具有共定位关系。因此，含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点。
2.5 GeneMANIA及STRING互作网络筛选潜在互作蛋白药物靶点采用GeneMANIA网站来预测和构建与含锌指DHHC型结构域2棕榈酰化调控骨关节的关键药物靶点功能相似的基因相互作用网络，以便探索它们的相互作用关系、共表达模式，预测共定位、基因相互作用、通路及相关信息。
如图8所示，共预测出20个潜在互作蛋白。而后导入STRING网站进行节点关联，隐藏无连线的潜在互作蛋白后，导出潜在互作蛋白互作网路图谱，结果发现与含锌指DHHC型结构域2节点相关的蛋白共有7个，均为棕榈酰化蛋白，见表4。以上提示未来应用含锌指DHHC型结构域2制备骨关节炎新型药物时，可针对这7种蛋白开展相关研究，以便发挥协同作用。
2.6 验证基因确定互作蛋白药物靶点为了进一步明确含锌指DHHC型结构域2与其互作蛋白的有效性和关联性，故选用另一骨关节炎基因组研究数据作为验证基因进行棕榈酰化分析。如图9所示，有3种基因为棕榈酰化基因，将这3种基因与上文7种潜在互作蛋白进行匹配后，仅匹配含锌指DHHC型结构域3这一互作基因。如图10所示，含锌指DHHC型结构域3与骨关节炎的发生具有正向因果关系。

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引言

骨关节炎是一种以关节软骨退行性病变为主要特征的慢性疾病，临床表现包括关节疼痛、僵硬、活动受限以及关节肿胀等[1-2]。据统计，全球约有3亿人患有骨关节炎，其中60岁以上人群的患病率超过10%[3]，患者常因疼痛等影响日常生活，严重者还可出现关节畸形和功能障碍[4]。目前骨关节炎的发生和发展涉及多种机制，包括机械负荷、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等[5-6]。而现有药物对骨关节炎的治疗效果不佳，临床中使用的关节注射类药物如玻璃酸钠和类固醇类药物等，虽能一定程度上改善关节功能，但可能引起滑膜萎缩等不良反应[7-8]。近年来，随着中国人口老龄化的加剧，骨关节炎的发病率将进一步上升[9]。因此，有必要探究新型、不良反应小且能够靶向骨关节炎关键病理过程的治疗靶点，深入挖掘骨关节炎的发病机制，以便于靶向治疗、早期防治、未病先防，改善骨关节炎患者的生活质量，减轻患者负担。
棕榈酰化是一种蛋白质翻译修饰方式，可将长链脂肪酸(主要是16碳的棕榈酸)经由硫酯键连接到蛋白质的半胱氨酸残基上，能够显著改变蛋白质的膜亲和性、稳定性等[10]。棕榈酰化在细胞信号传导、蛋白定位及免疫反应等多方面也发挥着重要作用[11]。已有研究表明棕榈酰化具有调控骨关节炎的作用，是骨关节炎发生发展的重要机制[12]。目前针对骨关节炎棕榈酰化调控药物靶点的研究较少，故可从棕榈酰化为切入口进行分析，以便进一步明确骨关节炎的作用机制，为骨关节炎的新型药物靶点构建提供参考。
孟德尔随机化作为一种基于遗传变异的因果推断方法，能够有效地评估暴露因素与疾病结局之间的因果关系[13]。孟德尔随机化以单核苷酸多态性作为工具变量，能有效减少传统观察性研究中常见的混杂偏倚和反向因果问题，使因果推断的结果更加可靠[14]。由于骨关节炎的发病机制涉及多种遗传和环境因素的相互作用，使用孟德尔随机化分析骨关节炎棕榈酰化调控的药物靶点，能够减少混杂因素，提高药物靶点预测结局的可靠性[15]。
该研究共收集了31种棕榈酰化基因，将其与15 695种可成药基因进行配对，得到潜在的棕榈酰化药物靶点，然后采用药靶孟德尔随机化分析确定骨关节炎的棕榈酰化调控药物靶点，并进行GeneMANIA及STRING互作网络分析筛选潜在互作蛋白。除了常规的敏感性分析，研究还采用共定位分析以及骨关节炎验证基因分析，增强结果的稳健性和可信度，以期为骨关节炎的防治和新型药物研发提供参考依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计遵循STROBE-MR指南，对棕榈酰化相关基因与骨关节炎之间的潜在因果关系进行探讨。将棕榈酰化潜在药物靶点与骨关节炎进行孟德尔随机化分析，孟德尔随机化分析的有效性基于3个关键假设[16-18]：其一，关联假设指出所选取的遗传变异必须与暴露因素显著相关，从而确保工具变量能够准确反映暴露水平的变化；其二，独立性假设强调这些遗传变异不应与影响结局的任何潜在混杂因素相关联，以最大限度地减少由混杂因素引起的偏差；最后，排除限制假设则要求工具变量对结局的影响完全通过暴露因素实现，以此保证因果推断过程的严格性。这3个核心假设共同构成了孟德尔随机化分析的理论基石，确保了评估棕榈酰化潜在药物靶点与骨关节炎之间因果联系的可靠性，如图1所示。
1.2 时间及地点 2025年1月在河南中医药大学骨伤学院和河南省中医院完成。
1.3 资料选取的棕榈酰化基因靶点汇总至LI等[19]、CHAMBERLAIN等[20]、CHEN等[21]研究，共收集了31个棕榈酰化基因靶点数据，这3篇研究均可开放获取。
选取的15 695种可成药基因来自eQTLGen Consortium数据库(https://www.eqtlgen.org/)，该数据包含31 684例样本，抽样人群为欧洲人群[22]。eQTLGen Consortium数据库由荷兰格罗宁根大学发布，旨在从血浆蛋白组基因层面更好地认识疾病，有助于进行相关药物的预测[22]。该数据库属于免费开放的公开数据库，长期对中国作者开放，使用这些数据进行分析时不会涉及个体识别信息，故不需进行伦理审查。
选取的骨关节炎数据来自GWAS Catalog数据库(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)[23]，数据集编号为GCST005814，该数据集包含50 508例样本，抽样人群为欧洲人群。
选取的骨关节炎验证数据同样来自GWAS Catalog数据库[24]，数据集编号为GCST90038686，该数据集包含484 598例样本，抽样人群为欧洲人群。
GWAS Catalog数据库由美国国家人类基因组研究所创立，该数据库汇总了已发表的全基因组关联研究的数据，提供了一个可搜索、标准化且具备可视化功能的单核苷酸多态性公共数据库资源平台[25]。鉴于GWAS Catalog数据库为开放数据库，长期对中国作者开放，数据均源自公开的研究成果，并且在使用这些数据进行后续分析时不会涉及个体识别信息，因此根据国际通行的伦理准则，采用其数据进行研究时不需要经过额外的伦理审查程序。
1.4 方法
1.4.1 棕榈酰化药靶配对为了识别与骨关节炎相关的棕榈酰化潜在药物靶点，首先对31种已知参与棕榈酰化过程的基因与15 695种具有成药潜力的基因进行系统配对分析，以筛选出棕榈酰化潜在药物靶点。这一策略旨在通过交叉比对这两组基因列表，筛选出既参与棕榈酰化调控，又具备药物组织开发构建前景的目标基因。

1.4.2 工具变量选择首先对棕榈酰化潜在药物靶点数据进行清洗，清洗条件如下[26-27]：①全基因组关联显著性阈值设定为P < 5×10-8。②使用F统计量评估工具变量的强度，计算公式为：F=[(n-k-1)/k×R²/(1-R²)]，其中R²表示

所选单核苷酸多态性对暴露变量方差的解释比例，n代表研究的样本量，k代表变量的个数。R²的计算公式为：R²=2×β²×EAF×(1-EAF)/[2×β²×EAF×(1-EAF)+SE²×2×N×EAF×(1-EAF)]，其中EAF为效应等位基因频率，β为等位基因效应，SE为标准误差，N为有效样本量。F > 10时，可有效减少弱工具偏倚的风险，从而保证因果推断的可靠性，因此，该研究将F值阈值设定为10。③去除连锁不平衡的条件：r² < 0.1 和 10 000 kb。④排除暴露与结果不一致的单核苷酸多态性。

1.4.3 孟德尔随机化分析使用R软件包“TwoSampleMR”(版本0.5.6)进行孟德尔随机化分析。为确保分析的全面性，选用了逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模式法和简单模式法这5种常见的孟德尔随机化分析方法[28]。
1.4.4 敏感性分析通过Cochran’s Q检验评估工具变量的潜在异质性[29]。当Cochran’s Q检验的P < 0.05时，表示存在显著异质性。为进一步验证暴露与结果之间的潜在多效性，使用MR-PRESSO多效性检验增加结果的稳健性[29]。如果MR-PRESSO检验的P < 0.05，表明存在多效性，从而提示孟德尔随机化结果不可靠。
1.4.5 共定位分析检验采用以上孟德尔随机化分析得到显著的棕榈酰化调控药物靶点，而后采用“coloc(5.1.0.1版)” R包进行共定位分析，得到共定位分析的阈值，P < 0.05表明存在共定位[30]。
1.4.6 互作蛋白筛选通过GeneMANIA(https://genemania.org/)和STRING(https://cn.string-db.org/)互作网络分析筛选潜在的互作蛋白。GeneMANIA是一种基于已知基因和蛋白质相互作用的数据集，能够帮助识别与目标基因相关的潜在互作蛋白[31]，而后将得到的潜在互作蛋白导入STRING网络中进一步筛选。STRING则是一个全面的蛋白质-蛋白质相互作用数据库，提供了通过实验、预测以及文献挖掘等方式获得的相互作用信息[32]。通过这两个工具，能够进一步识别与棕榈酰化调控的互作蛋白，揭示其可能的生物学机制，并为后续的药物靶点验证与骨关节炎的防治研究提供有价值的参考[32]。
1.4.7 互作蛋白验证采用孟德尔随机化的方式分析骨关节炎验证基因与棕榈酰化药物靶点间的因果关系，工具变量的清洗条件同前。将得到的显著靶点与前文的潜在互作蛋白取交集处理，进行互作蛋白验证，以增强结果的稳健性。
1.5 主要观察指标 ①31种棕榈酰化基因的潜在药物靶点；②棕榈酰化药物靶点与骨关节炎间的潜在药物靶点；③潜在药物靶点的共定位结果；④棕榈酰化调控骨关节炎的互作蛋白；⑤经骨关节炎基因验证后确定的互作蛋白。
1.6 统计学分析使用R软件(版本4.3.1)和“TwoSampleMR”R包(版本0.5.6)进行数据的统计学分析。统计学P值阈值设定为0.05，即P < 0.05的结果被认为差异有显著性意义。研究结果通过比值法(Odds ratio，OR)和95%置信区间(Confidence interval，CI)来表示。此外，文章的统计学方法已由河南中医药大学和河南省中医院的统计学专家进行了审核。

讨论

为确定棕榈酰化调控骨关节炎的关键药物靶点，采用多源孟德尔随机化分析进行检验。首先对文献收集汇总的31种棕榈酰化基因与可成药基因靶点进行配对分析，结果筛选出22种棕榈酰化调控的潜在药物靶点。然后进行孟德尔随机化，探究22种棕榈酰化调控的潜在药物靶点与骨关节炎间的因果关系，最终筛选出5种潜在药物靶点。经敏感性分析验证后可知5种潜在药物靶点与骨关节炎间均无多效性和异质性，结局可靠。最后进行共定位分析以确定棕榈酰化调控骨关节炎的药物靶点，结果提示含锌指DHHC型结构域2是棕榈化调控骨关节炎发生发展的关键药物靶点。此外，在PubMed数据库进行查阅，按照“(osteoarthritis)AND (ZDHHC2)”检索式进行检索，最终匹配的文献为0，以上表明含锌指DHHC型结构域2确是棕榈酰化调控骨关节炎的新型关键药物靶点，具有一定的新颖创新性。
除此之外，采用GeneMANIA及STRING互作网络来筛选潜在的互作蛋白，结果发现与含锌指DHHC型结构域2具有互作作用的潜在蛋白共有7个。而后经过骨关节炎验证基因进一步验证，结果提示含锌指DHHC型结构域2与含锌指DHHC型结构域3具有较好的协同作用，这提示未来在进行骨关节炎棕榈酰化防治时，不仅可从含锌指DHHC型结构域2为切入点进行相关研究，还应针对含锌指DHHC型结构域2与含锌指DHHC型结构域3的互作作用来更好地防治骨关节炎。
棕榈酰化是一种蛋白质翻译后修饰，通过将长链脂肪酸(主要是16碳的棕榈酸)经由硫酯键连接到蛋白质的半胱氨酸残基上[10]。棕榈酰化在细胞信号传导、蛋白定位及免疫反应等多方面发挥着重要作用[11，33]。在骨关节炎的病理过程中，棕榈酰化可能通过调节关节软骨相关蛋白活性，影响关节软骨的降解和炎症反应的发生[12]。含锌指DHHC型结构域2作为蛋白质棕榈酰化修饰的关键酶，可通过多种机制调控骨关节炎的发生发展。关节腔内巨噬细胞驱动的慢性炎症是软骨降解的重要诱因，含锌指DHHC型结构域2可通过缓解骨关节炎中巨噬细胞驱动的慢性炎症，间接保护关节软骨[34]。含锌指DHHC型结构域2还可通过催化Raf蛋白激酶B亚型/Raf蛋白激酶C亚型蛋白的棕榈酰化修饰，促进自噬依赖性降解，从而抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活，减少促炎因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的释放，进而发挥改善骨关节炎的作用[35-36]。此外，含锌指DHHC型结构域2可通过修饰T淋巴细胞表面表达的共刺激分子或细胞毒T淋巴细胞相关抗原4等表面分子调节T细胞应答平衡，进而抑制细胞炎症因子的分泌，改善炎症环境，保护骨关节[37]。此外，在GeneCards(https://www.genecards.org/)上查阅可知含锌指DHHC型结构域2由367个氨基酸构成，分子质量为42 022 Da，在clinicaltrial.gov(https://clinicaltrials.
gov/)检索现有的药物，发现已有靶向含锌指DHHC型结构域酶对抗阿尔茨海默病的药物实验。以上提示含锌指DHHC型结构域2确实具有一定的靶向治疗骨关节炎的潜力，并且该靶点具有一定的新颖性，未来中国学者可基于中国人群探究该靶点于软骨组织的表达，以便设计构建出更适合中国人群的骨关节炎软骨防治药物。
含锌指DHHC型结构域2与含锌指DHHC型结构域3同属含锌指DHHC型结构域家族，但在结构和功能上存在显著差异，这些差异影响了其在棕榈酰化调控中的功能及相互作用。含锌指DHHC型结构域家族中包含锌指结构的C末端区域对酶活性和膜结合性具有决定作用，而含锌指DHHC型结构域2和含锌指DHHC型结构域3在此区域的氨基酸序列和结构域排列不同，因此两者间在功能活性上的表现存在一定的差异[38-39]。含锌指DHHC型结构域2通常定位于细胞膜内，具有较强的棕榈酰化酶活性，能够调控与细胞信号传导相关的膜蛋白[40-41]。
而含锌指DHHC型结构域3在N-末端和C-末端区段存在不同的氨基酸序列，故含锌指DHHC型结构域3在某些细胞类型中的表达和功能有所差异[42-44]。其次，含锌指DHHC型结构域2更倾向于调节G蛋白偶联受体等细胞膜受体的棕榈酰化，而含锌指DHHC型结构域3则可能更倾向于调控免疫受体蛋白的棕榈酰化[45-46]。此外，研究表明含锌指DHHC型结构域3在免疫系统中的表达较高，且它在T细胞、B细胞和巨噬细胞中的活性比含锌指DHHC型结构域2更为显著，这进一步表明含锌指DHHC型结构域3在免疫调节上具有一定的优势[47-48]。在GeneCards(https://www.genecards.org/)上查阅可知含锌指DHHC型结构域3由299个氨基酸构成，分子质量为34 170 Da。未来可利用含锌指DHHC型结构域2和含锌指DHHC型结构域3功能活性的差异性，求同存异，充分发挥含锌指DHHC型结构域2棕榈酰化调控骨关节的功效，结合含锌指DHHC型结构域3所具有的免疫调控优势，从免疫调控的角度构建骨关节炎的联合靶点药物，这也为中国学者从免疫学的视角探究骨关节炎提供参考依据。
综上，结果发现棕榈酰化含锌指DHHC型结构域2对骨关节炎的防治具有重要的调控作用，并且含锌指DHHC型结构域2可与含锌指DHHC型结构域3发挥协同作用。此次结果除了经过强相关显著性设定(P < 5×10-8)和常规的敏感性分析进行验证[49-50]，还经过共定位分析加强检验，结果具有一定的稳健性。此外，研究结果对于中国防治骨关节炎具有一定的借鉴意义。①在基础医学研究方面，为中国学者深入探究骨关节炎的分子机制提供了新的线索，未来可围绕棕榈酰化这一新型作用靶点，开展基因靶向调控研究，丰富骨关节炎发生发展机制和防治的理论知识。②在临床医学研究方面，未来可将含锌指DHHC型结构域2与含锌指DHHC型结构域3作为骨关节炎发生发展的新型潜在生物标志物，有助于推动中国精准医疗的发展。③在药物研发制备方面，未来中国学者可基于含锌指DHHC型结构域2与含锌指DHHC型结构域3靶点开展骨关节炎新型防治药物的研发工作，进行新型药物的组织构建，以便为中国骨关节炎患者提供个性化、高性价比的治疗方案。
此研究还存在一定的局限性：①由于数据库样本的限制，纳入的人群数据均为欧洲人群，但不同人群的遗传背景具有一定的通用性[49-51]，故研究结果也适用于其他人群，而未来可增加中国人群相关数据，以便为中国人群骨关节炎的遗传基因研究提供参考依据，进一步增强结果的适用性和可靠性；②主要采用孟德尔随机化的方法进行棕榈酰化调控骨关节炎药物靶点的分析，虽然进行了强相关显著性设定(P < 5×10-8)、共定位分析、敏感性分析和验证基因验证等多种分析方法来加强结果的可靠性，但基因表达的混杂因素多，未来可进行多中心大样本的临床研究，以便进一步提高研究结果的可信性和准确度；③虽然针对含锌指DHHC型结构域2的互作蛋白进行了研究，结果表明含锌指DHHC型结构域2和含锌指DHHC型结构域3间具有协同作用，但是并未针对含锌指DHHC型结构域2、含锌指DHHC型结构域3和关节炎三者间的中介效应进行分析，未来可结合细胞实验或动物实验进行分析，以便更好地发挥棕榈酰化调控骨关节炎的协同作用。
结论：共收集了31种棕榈酰化基因，通过与可用药基因进行匹配，最终筛选出22种潜在的棕榈酰化药物靶点。采用药靶孟德尔随机化、敏感性分析以及共定位分析，最终确定骨关节炎的棕榈酰化调控药物靶点为含锌指DHHC型结构域2。此外，采用GeneMANIA及STRING互作网络分析，筛选潜在的互作蛋白，经骨关节炎验证基因分析，最终发现含锌指DHHC型结构域3与含锌指DHHC型结构域2间具有较好的互作关系。未来也可从蛋白互作的角度进行骨关节炎防治药物的组织构建，以便更好地防治骨关节炎。虽然采用的均为国际基因数据库数据，但骨关节炎的发病机制和遗传背景具有一定的通用性，中国学者可基于此研究的思路开展药物组织构建研究，以便构建一条适合中国患者的骨关节炎棕榈酰化调控防治链。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

含锌指DHHC型结构域2是棕榈酰化调控骨关节炎发生发展的新型关键药物靶点

Zinc finger DHHC-type containing 2 emerges as a novel therapeutic target in osteoarthritis pathogenesis: genome-wide data analysis in European populations

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