不同种族高血压与骨质疏松症之间的关系

doi:10.12307/2025.380

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (12): 2614-2622.doi: 10.12307/2025.380

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不同种族高血压与骨质疏松症之间的关系

张艺博1，卢健棋2，毛美玲1，陈丽丹1，陆微1，张政1，张蕴力1，陈佳永1

1广西中医药大学研究生院，广西壮族自治区南宁市 530000；2广西中医药大学第一附属医院心内科，国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西壮族自治区南宁市 530000

收稿日期:2024-04-09 接受日期:2024-06-11 出版日期:2025-04-28 发布日期:2024-09-11
通讯作者: 卢健棋，教授，博士生导师，广西中医药大学第一附属医院心内科，国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西壮族自治区南宁市 530000
作者简介:张艺博，女，1997年生，黑龙江省哈尔滨市人，汉族，广西中医药大学在读硕士，主要从事心血管疾病的防治研究。
基金资助:
国家自然科学基金地区基金(82160887)，项目负责人：卢健棋；国家自然科学基金面上项目(81673891)，项目负责人：卢健棋；国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专攻课题(JDZX2015146)，项目负责人：卢健棋；广西自然科学基金项目(2021JJA140661，2021GXNSFBA196018)，项目负责人：卢健棋

Relationship between hypertension and osteoporosis in different racial groups

Zhang Yibo1, Lu Jianqi2, Mao Meiling1, Chen Lidan1, Lu Wei1, Zhang Zheng1, Zhang Yunli1, Chen Jiayong1

1Guangxi University of Chinese Medicine Graduate School, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, the Sub-center of the National Clinical Medical Research Center for Cardiovascular Diseases of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2024-04-09 Accepted:2024-06-11 Online:2025-04-28 Published:2024-09-11
Contact: Lu Jianqi, Professor, Doctoral supervisor, Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, the Sub-center of the National Clinical Medical Research Center for Cardiovascular Diseases of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Zhang Yibo, Master candidate, Guangxi University of Chinese Medicine Graduate School, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China (Regional Program), No. 82160887 (to LJQ); National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81673891 (to LJQ); Operational Construction of Scientific Research Specialized Subject of National TCM Clinical Research Base, National Administration of Traditional Chinese Medicine, No. JDZX2015146 (to LJQ); Guangxi Natural Science Foundation, Nos. 2021JJA140661 and 2021GXNSFBA196018 (both to LJQ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种利用遗传变异作为暴露的因果推断方法，使用单核苷酸多态性作为工具变量来检测和量化因果关系，类似于进行自然的随机对照试验，可以克服观察性研究中可能的混杂因素以及反向因果关系的影响，提供一种强大的方法来估计暴露对结局的潜在因果影响。
骨质疏松症：是一种骨骼疾病，其特征是骨组织微结构退化和骨量损失。骨质疏松症会增加骨的脆性和骨折的易感性。高血压和骨质疏松症病理相似且常同时存在。

背景：多项临床研究观察表明高血压与骨质疏松症之间存在密切关系，但是高血压与骨质疏松症的因果关系尚不清楚。
目的：采用全面的两样本孟德尔随机化分析，分别确定亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症之间是否存在因果关系。
方法：亚洲人群骨质疏松症数据通过日本生物银行获得，欧洲人群骨质疏松症数据从英国生物银行(UKBB)获得，高血压、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症数据均来自于FinnGen R10数据库。采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来研究亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症之间的因果关系；应用综合敏感性分析验证结果的稳健性、异质性和水平多效性；通过Stsiger检测判断骨质疏松症与高血压之间有无反向因果关系。
结果与结论：①在亚洲人群中，高血压与骨质疏松症之间没有显著的基因预测因果关系，高血压与跟骨骨密度之间呈正向因果关系；在欧洲人群中，高血压与骨质疏松症呈负向因果关系，与全身骨密度、跟骨骨密度、前臂骨密度及伴有骨折的骨质疏松症之间没有显著的因果关系；②通过Stsiger检测，判断亚洲人群和欧洲人群骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症与高血压之间无反向因果关系；③结果证实：高血压与骨质疏松症之间存在因果关系，即在亚洲人群中，高血压与跟骨骨密度呈正向因果关系；在欧洲人群中，高血压与骨质疏松症呈负向因果关系，但未发现反向因果关联。
https://orcid.org/0009-0009-0595-8852(张艺博)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 高血压, 骨质疏松症, 孟德尔随机化, 因果关系, 骨密度, 骨折

Abstract: BACKGROUND: Observations from several clinical studies suggest a close relationship between hypertension and osteoporosis, but the causal relationship between hypertension and osteoporosis is unclear.
OBJECTIVE: To determine whether there is a causal relationship between hypertension and osteoporosis, multisite bone mineral density and osteoporosis with fractures in Asian and European populations, respectively, using a comprehensive two-sample Mendelian randomized analysis.
METHODS: Data of osteoporosis in Asian populations were obtained through Japan biological bank. Data of osteoporosis in European populations were obtained from UK Biobank, a British biological bank. Data of hypertension, multisite bone mineral density and osteoporosis with fractures were all from FinnGen R10 database. Inverse variance weighted method, MR-Egger regression method, weighted median method, weighted model method and simple model method were used to study the causal relationship between hypertension and osteoporosis, multisite bone mineral density and osteoporosis with fracture in Asian and European populations. Comprehensive sensitivity analysis was used to verify the robustness, heterogeneity and level pleiotropy of the results. Stsiger test was used to determine whether there was a reverse causal relationship between osteoporosis and hypertension.
RESULTS AND CONCLUSION: In Asian populations, there was no significant genetic predictive causal relationship between hypertension and osteoporosis, and there was a positive causal relationship between hypertension and calcaneal bone mineral density. In European populations, hypertension had a negative causal relationship with osteoporosis, and there was no significant causal relationship between hypertension and systemic bone mineral density, calcaneal bone mineral density, forearm bone mineral density and osteoporosis with fracture. According to the stsiger test, there was no reverse causal relationship between osteoporosis, multiplesite bone mineral density, osteoporosis with fracture and hypertension in Asian and European populations. These results indicate that there is a causal relationship between hypertension and osteoporosis, that is, in Asian populations, hypertension and calcaneal bone mineral density show a positive causal relationship; in European populations, hypertension and osteoporosis show a negative causal relationship, but no reverse causal relationship.

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Key words: hypertension, osteoporosis, Mendelian randomization, causality, bone mineral density, fracture

中图分类号:

张艺博, 卢健棋, 毛美玲, 陈丽丹, 陆微, 张政, 张蕴力, 陈佳永. 不同种族高血压与骨质疏松症之间的关系[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(12): 2614-2622.

Zhang Yibo, Lu Jianqi, Mao Meiling, Chen Lidan, Lu Wei, Zhang Zheng, Zhang Yunli, Chen Jiayong . Relationship between hypertension and osteoporosis in different racial groups[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(12): 2614-2622.

图/表（结果） 6

2.1 工具变量根据上述标准选择与骨质疏松症和骨密度相关的工具单核苷酸多态性，研究从亚洲人群骨质疏松症、欧洲人群骨质疏松症、亚洲人群跟骨骨密度、欧洲人群跟骨骨密度、全身骨密度、前臂骨密度及骨质疏松症合并骨折的GWAS数据集中分别筛选出了160，208，192，159，190，302，209个单核苷酸多态性。
2.2 孟德尔随机化分析结果孟德尔随机化逆方差加权法分析表明，高血压与亚洲人群跟骨骨密度(OR=1.071，95%CI：0.963-1.191，P=0.021，b=0.068)之间呈现正向因果效应；与欧洲人群骨质疏松症(OR=0.972，95%CI：0.911-1.038，P=0.039，b=-0.028)之间呈现负向因果效应。结果并未显示高血压与亚洲人群骨质疏松症、欧洲人群跟骨骨密度、全身骨密度、前臂骨密度及骨质疏松症合并骨折存在显著相关性(亚洲人群骨质疏松症：OR=0.935，95%CI=0.854-1.023，P=0.141，b=-0.068；欧洲人群跟骨骨密度：OR=0.999，95%CI=0.986-1.012，P=0.853，b=-0.001；欧洲人群全身骨密度：OR=1.018，95%CI=0.992-1.044，P=0.170，b=0.018；欧洲人群前臂骨密度：OR=0.976，95%CI=0.924-1.030，P=0.369，b=-0.025；欧洲人群骨质疏松症合并骨折：OR=1.104，95%CI=0.978-1.246，P=0.109，b=0.010)。通过Stsiger检测，暴露与结局之间无反向因果关系。孟德尔随机化分析结果见表1及图1。
2.3 敏感性分析敏感性Cochran’s Q检验结果表明，亚洲人群骨质疏松症(P < 0.05)、跟骨骨密度(P=0.099)、欧洲人群骨质疏松症(P < 0.05)、跟骨骨密度(P < 0.05)、全身骨密度(P < 0.05)、前臂骨密度(P=1)，骨质疏松症合并骨折(P=0.067)。亚洲人群骨质疏松症、欧洲人群骨质疏松症、跟骨骨密度、全身骨密度存在显著的异质性(P < 0.05)；亚洲人群跟骨骨密度、欧洲人群前臂骨密度、骨质疏松症合并骨折均为P > 0.05，表明不存在显著异质性，见表1。
使用MR-Egger方法来确定单核苷酸多态性的潜在水平多效性。结果显示亚洲人群骨质疏松症(P=0.774)、跟骨骨密度(P=0.104)、欧洲人群骨质疏松症(P=0.191)、跟骨骨密度(P=0.369)、全身骨密度(P=0.898)、前臂骨密度(P=0.585)，骨质疏松症合并骨折(P=0.243)，结果显示其截距均为P > 0.05，没有发现水平多效性，所选工具变量具有可靠性，见表1。
留一法显示高血压与骨质疏松症之间的联系不由单一单核苷酸多态性所主导，敏感性分析结果显示在逐个剔除法中未见明显影响结果的单核苷酸多态性(图2)。漏斗图显示当某一单核苷酸多态性作为工具变量时，代表因果关系的效应点对称分布(图3)，表示其可能受潜在偏倚影响的可能性较少。图4是估算的单核苷酸多态性对暴露和结局影响大小的散点图，散点图和漏斗图排除了潜在异常值和水平多效性的可能性。此外，MR-Steiger分析的结果证实了暴露与结局之间不存在反向因果关系。敏感性分析进一步排除了异质性和水平多效性的影响，证明了结果的稳健性。

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引言

骨质疏松症是一种常见的骨骼系统疾病，主要表现为骨密度降低和骨微结构改变，导致骨骼脆弱并增加骨折风险[1]。老年人的大多数骨折与骨密度低有关，其中髋部和椎骨骨折最为常见。髋部骨折后，第1年内的死亡率可高达20%-24%。椎骨骨折导致年龄调整死亡率增加8倍，并显著影响患者的生活质量[2-3]。骨质疏松症和骨质疏松性骨折造成了巨大的临床、社会和经济负担。骨质疏松症诊断依赖于双能X射线吸收测定法，其特点是测量值比年轻女性的平均值低2.5个标准差。影响骨质疏松症的因素有很多，包括饮食、活动、内分泌疾病和遗传因素，骨质疏松症具有高度遗传性，遗传率为50%-80%[4]。因此，调查骨质疏松症可能的致病危险因素尤为重要。
高血压作为一种常见疾病，可影响多个系统，在普通人群中具有较高的死亡率和发病率[5]。既往研究表明高血压是骨质疏松症和骨质疏松性骨折的独立危险因素，明显增加骨质疏松症患者骨折或再骨折的发生率，最终增加骨质疏松症患者的死亡率[6]。
有证据表明高血压与钙代谢异常有关，导致钙流失增加，这可能会增加高血压患者的骨矿物质流失并增加骨质疏松症的风险[7]。瑞典的一项基于人群的研究表示，高血压的诊断使多变量调整后的髋部骨折风险增加了1.6倍[8]。来自骨质疏松症流行病学研究的数据表明，高血压和骨折风险之间的正相关可能独立于骨密度[9]。还有人提出，高血压对男性骨密度有着积极影响，但对此的解释仍不清楚。因此，高血压与骨质疏松症的关系存在争议。然而，大多数调查高血压与骨质疏松症相关性的研究主要基于观察性研究设计，在研究致病因素及疾病风险时，观察性研究具有较高的参考意义，但观察性研究容易受到混杂变量和反向因果关系的影响[10]，且受限于多种临床因素无法普遍展开。近年来，孟德尔随机化分析已得到广泛应用，其使用单核苷酸多态性作为工具变量来检测和量化因果关系[11]。最重要的是，孟德尔随机化分析可以克服观察性研究中可能的混杂因素以及反向因果关系的影响，提供一种强大的方法来估计暴露对结局的潜在因果影响[12]。因此，此次研究通过孟德尔随机化分析探讨了不同种族高血压与骨质疏松症、骨密度和骨折之间的因果关系，为高血压治疗过程中早期预防骨质疏松症提供证据，为进一步研究骨质疏松症机制提供新的生物诊断标志物、治疗策略和理论基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计双样本孟德尔随机化分析。
1.2 时间及地点实验于2024年4月在广西中医药大学第一附属医院完成。
1.3 资料
1.3.1 高血压数据来源暴露因素中的高血压数据通过访问芬兰最大的生物基因库FinnGen R10获得。FinnGen R10于2023年底向公众发布，其总样本量为412 181。该联盟由9家芬兰生物银行、研究机构、大学和医院、13家国际制药行业合作伙伴以及芬兰生物银行合作组织组成。赫尔辛基和新马医院区伦理协调委员会(HUS/990/2017)批准了FinnGen研究方案。从中选择了组合样本集在全基因组水平显著(P < 5×10-8)的单核苷酸多态性中进行研究。
1.3.2 骨密度数据来源骨密度具有显著的遗传性，是骨质疏松性骨折的重要指标。先前的研究已将骨密度与常见遗传变异和特定人群特有的罕见编码变异联系起来[13]。诊断骨质疏松症的最流行方法是使用骨密度测量，全身骨密度通过双能X射线吸收法测量，跟骨骨密度通过定量超声测量。亚洲人群骨质疏松症的全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)数据均通过日本生物银行获得。日本生物银行成立于东京大学医学科学研究所，是东亚最大的基因生物库，自2003年起收集了来自日本12家医疗机构的患有47种不同疾病的日本患者的数据，年龄20-89岁。GWAS数据库包括7 788例年龄为(72.8±10.1)岁的骨质疏松症(696例男性和7 092例女性)患者以及204 665例年龄为(61.6±13.7)岁的对照者(108 651例男性和96 014例女性)[14]。欧洲人群骨质疏松症的GWAS数据从英国生物银行(UKBB)获得，这是一个超过500 000人的队列，参与者年龄在40-69岁之间，其中一半以上是女性，于2006-2010年间在英国招募，收集了广泛的问卷数据、身体测量数据和生物样本[15]。亚洲人群和欧洲人群跟骨骨密度、前臂骨密度及骨质疏松症合并骨折数据均来自于FinnGen R10数据库。全身骨密度的GWAS数据根据MEDINA-GOMEZ等[16]发表的30项流行病学研究通过荟萃分析获得，其中86%的人口来自欧洲。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的选择对于孟德尔随机化分析所使用的工具变量，必须满足3个主要假设：①相关性：选择的单核苷酸多态性与暴露(高血压)有密切相关性，这是确保工具变量有效性的先决条件；②排他性：工具变量对结局(骨质疏松症)的影响只能通过其对暴露(高血压)的影响，单核苷酸多态性与结局无关；③独立性：单核苷酸多态性与混杂因素无关，这意味着它们不受结局(骨质疏松症)或任何混杂因素的影响。为了获得更全面的结果，从暴露中提取的单核苷酸多态性位点与结局水平显著相关(P < 5×10-8)，并建立了r2 < 0.01，kb=10 000消除连锁不平衡避免发生偏倚，从而确保工具变量满足独立性。根据孟德尔随机化分析的假设，工具变量单核苷酸多态性应该与暴露密切相关，通过计算F统计值评估工具变量的强度，以避免弱工具变量F=R2×(N-2)/(1-R2)；R2=2×EAF×(1-EAF)×β2，其中，R2为所选工具变量的累积解释方差，EAF是指效应等位基因频率，β是指单核苷酸多态性的估计效应，N是指GWAS的样本量。F > 10的单核苷酸多态性被认为是强工具变量，剔除F < 10的工具变量。最后使用孟德尔随机化多效残差和离群值用于测试和校准水平多效性的异常值，矫正水平多效性后再进行效应评估。
1.4.2 孟德尔随机化分析采用多种孟德尔随机化方法评估亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和骨质疏松症合并骨折之间的因果关系。逆方差加权法被用作主要孟德尔随机化分析，它应用荟萃分析方法来整合单个单核苷酸多态性的Wald比率，该方法假设工具变量仅通过特定暴露影响结果，在没有水平多效性的情况下，逆方差加权法提供了最准确的评估[17]。为了补充分析并识别无效工具变量和水平多效性引起的潜在偏倚，整合了加权中位数方法和MR-Egger法[18]。然而，这些结果可能不准确，因为它们可能易受离群遗传变异的影响，尤其是MR-Egger法[19]。加权中位数法虽然表现出相对较小的偏差，但其精度较低，特别是在具有水平多效性的工具变量百分比小于50%的情况下。通过综合运用这3种不同的孟德尔随机化分析方法，能够全面评估暴露与结局之间的因果关联，确保研究结果的可靠性。此外，通过Stsiger检测，判断暴露与结局之间有无反向因果关系，P值< 0.05，dir为TRUE时证明没有反向因果[20]。
1.5 主要观察指标亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和骨质疏松症合并骨折的孟德尔随机化分析结果。
1.6 统计学分析所有统计分析均在R软件(版本4.3.2)中进行，分析采用“Two Sample MR”程序包和“MR-PRESSO”软件包分析。敏感性分析用于评估潜在的异质性和水平多效性，Cochran’s Q检验评估了所选基因工具变量的效应大小的异质性，此外，还使用了MR-Pleiotropy多效性残差和离群值方法识别并剔除异常值和适度水平多效性。使用MR-Egger方法来确定单核苷酸多态性的潜在水平多效性，如果MR-Egger截距没有显示出与零的统计学上显著差异，则可以推断出水平多效性不存在，截距与零的偏差越大，水平多效性存在的概率就越大。为了避免异常值的任何潜在影响，通过去除个别单核苷酸多态性并重新估计总影响来进行单核苷酸多态性分析。使用逆方差加权法单独评估每个单核苷酸多态性的效果，并在森林图中呈现结果[21]。
森林图不仅用于评估每个单核苷酸多态性对骨质疏松症的影响，还用于识别可能对关联产生显著影响的单核苷酸多态性。创建散点图来可视化高血压和骨质疏松症之间的线性关系。此外，漏斗图被用来评估相关性的稳健性和异质性的缺失。文章统计学方法已经广西中医药大学附属医院生物统计学专家审核。

讨论

高血压和骨质疏松症是老年人群中非常常见的疾病[22]。许多先前的研究表明，高血压是骨质疏松症的独立危险因素，但尚不清楚高血压是否会显著影响骨密度。此文采用全面的两样本孟德尔随机化分析，使用了逆方差加权法、MR-Egger及加权中位数法等几种孟德尔随机化分析方法，分别确定亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和骨质疏松症合并骨折之间是否存在因果关系。在去除可能影响结果的混杂单核苷酸多态性后，结果显示：在亚洲人群中，高血压与跟骨骨密度之间呈正相关；在欧洲人群中，高血压与骨质疏松症呈负相关。没有异质性或水平多效性的证据，所有保留的单核苷酸多态性与暴露显著相关(F >10)，此外，没有发现单核苷酸多态性对敏感性分析的结果有显著影响。根据MR-Egger截距和MR-PRESSO测试，也没有水平多效性，这证明此次结果的可靠性。相反，在亚洲人群中，基因预测的高血压与骨质疏松症之间没有显著的基因预测因果关系；在欧洲人群中，高血压与全身骨密度、跟骨骨密度、前臂骨密度及骨质疏松症合并骨折之间没有显著的因果关系。也没有观察到异质性或水平多效性。此外，双向分析表明骨质疏松症对高血压没有潜在影响，这表明高血压和骨质疏松症之间不存在反向因果关系。
这一观察结果与荟萃分析的结果相矛盾，荟萃分析表明血压与骨密度呈负相关，与骨质疏松症风险增加呈正相关[23]。此次研究与之前的研究中高血压与骨密度之间关系的差异可能源于样本量和人群的变化，值得注意的是，此次研究样本量更大。人们普遍认为高血压会增加钙的排泄，从而提高甲状旁腺激素水平和骨吸收[24]。作者认为，收缩压的升高反映了体型的增大，从而增加了血管系统的外周阻力[25]，从而解释了与骨密度的正相关性。高血压与骨质疏松症之间的关系可能是由多种因素引起的，包括高血压对肾功能的破坏、血管功能障碍[26]、使用药物控制高血压和饮食[27-28]。
高血压和骨质疏松症是最常见的内分泌功能障碍类型，这两种主要的代谢紊乱通过不同的病理生理机制相互影响，包括炎症和免疫激活[29]。例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统是内分泌系统的一部分，负责调节血压和液体稳态[30]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与调节血压，其调节因子血管紧张素Ⅰ和Ⅱ都是调节破骨细胞骨吸收的因子[31]。在骨重建中，血管紧张素Ⅱ可以调节毛细血管增殖和成骨细胞的形成。动物实验表明，血管紧张素Ⅱ可以刺激新生小鼠颅骨中成骨细胞的增殖[32]。钙代谢水平可能是高血压和骨质疏松症之间的一个关键因素。研究发现，高血压患者的肠道吸收减少，尿液中钙的清除增加，因此，血浆中钙浓度降低，甲状旁腺二次激活，骨骼中钙的迁移增加。目前，有两种假说可以解释高血压患者肾钙渗漏增加的原因：中心血容量增加假说和肾钙渗漏假说。根据第一个假设，总容量的增加会促进钙的尿液排泄；第二种假说假设钙渗漏是由于小管水平的紊乱。在这两种情况下，血清中钙的降低会激活甲状旁腺激素，从而进一步增加骨骼变更率。研究表明，女性每年骨量减少的差异取决于收缩压压力水平。在男性中，收缩压升高与转子骨密度降低有关，而舒张压升高与全身骨密度和骨矿物质含量降低有关[33]。此前，一项研究证明原发性高血压与脊柱骨密度之间存在负相关，正如作者在调查中所完善的那样[34]，这些观察性研究支持了此次孟德尔随机化分析结果。研究表明，高血压受试者的生长素释放肽水平升高[35]，它通过抑制骨吸收和增强骨形成直接影响骨骼[36]，这些相互作用的机制可能最终导致高血压患者的骨密度稳定，这可以解释此次研究结果。此外，抗高血压药物可能对骨骼产生附加作用。
抗高血压药物通过影响骨代谢、强度和密度来直接和间接影响骨质疏松症。国家数据库的荟萃分析和流行病学分析说明了抗高血压药物与骨功能之间的关联，某些抗高血压药物已被证明可以增加骨密度并降低骨折风险。研究表明，使用某些抗高血压药物的人骨折风险低于一般人群，这支持了抗高血压药物对骨骼有直接影响的假设[37]。已证实噻嗪类利尿剂对骨密度有积极作用。噻嗪类药物已在高血压和血压正常的个体中进行了检查，关于对骨密度和降低骨折风险产生积极影响的第一个数据可以追溯到20世纪90 年代初[38]。在一项对血压正常的受试者进行的随机、双盲、安慰剂对照研究中，使用噻嗪类利尿剂可以保留臀部和脊柱的骨密度[39]。在一项前瞻性队列研究中，噻嗪类药物可降低普通人群髋部骨折的风险[40]。其他研究也证实了噻嗪类药物对绝经后妇女、血压正常的受试者和一般人群的骨密度具有积极作用[41]。噻嗪类药物可以通过影响肾脏电解质的排出对参与骨代谢的细胞产生直接和间接的影响。在钠和钙稳态中，噻嗪类药物通过抑制肾单位和骨骼中的钠和氯协同转运蛋白发挥作用[42]。在远端肾小管中，钠和氯协同转运蛋白基因突变可导致钠保留和随之而来的容量增加，从而导致尿钙排泄增加，这种协同转运蛋白的基因突变可能与骨质疏松症和高血压有关[43]。噻嗪类药物会减少钠的重吸收，并增加尿液中钠的流失，钠含量的降低会导致钙泄漏，低钙尿作用增加了钙的利用率，降低了血压水平，并降低了骨代谢。据报道，硝苯地平是最广泛使用的高血压钙通道阻滞剂药物之一，先前的实验结果表明硝苯地平可以增强胰岛素敏感性并减少白色脂肪组织，可能与刺激脂肪细胞分化有关[44]。一项临床研究发现，胰岛素抵抗和空腹血浆胰岛素水平与骨量和骨骼强度呈负相关[45]。之前的一项研究已阐明，硝苯地平可多效性地增加能量消耗，从而通过增加骨骼肌中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α的表达来抵消肥胖[46]。总之，硝苯地平已被证明可以诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α，这被认为是治疗骨疾病的潜在治疗靶点，这种潜在的机制可以解释硝苯地平给药可降低骨质疏松症的风险。
此外，部分人群会坚持高血压饮食。高血压饮食的特点是摄入更多富含钾、镁、钙、维生素C、β-胡萝卜素、维生素K、蛋白质和纤维的食物，所有这些对骨骼健康都非常重要[47]。坚持高血压饮食模式与骨质疏松症呈负相关，这得到了最近对17项观察性研究的荟萃分析结果的支持[48]。在DOYLE等[49]的一项实验研究中，给高血压大鼠喂食高血压饮食8周，骨形成标志物(即血清骨钙素)和骨吸收标志物(即尿吡啶啉和脱氧吡啶啉)与对照饮食相比减少了16%-33%。同样，在LIN等[50]的一项随机对照试验中，高血压成人食用含3种钠含量减少的高血压饮食30 d，导致血清骨钙素和交联C-水平降低8%-18%，Ⅰ型胶原蛋白的末端肽(即骨吸收的标志物)以及尿钙的剂量依赖性减少。事实上，越来越多的证据表明，即使在钙摄入量充足的情况下，由于钾和镁摄入量较高而导致的膳食碱负荷增加，也会通过抑制破骨细胞和刺激成骨细胞，从而降低骨质疏松症风险[51]。由于炎症被认为是加速绝经后骨质流失的主要介质[52]，因此通过坚持高血压饮食，可能会摄入更多具有显著抗炎特性的营养物质，如维生素 C、β-胡萝卜素、镁和纤维。高血压饮食的另一个主要特点是强调降低富含对骨骼健康有害的钠、总脂肪、饱和脂肪酸和胆固醇食物的摄入量。这些机制中的每一种都可能导致坚持高血压饮食模式与骨质疏松症风险呈负相关。
在此次研究中，作者采用孟德尔随机化分析提供了关于高血压与骨质疏松症之间关系的新见解，这可能为预测骨质疏松症发病风险提供新的线索，然而还需要进一步的研究来充分了解所涉及的确切生物学机制。此次研究通过利用留一法和不同统计模型的敏感性分析来评估主要研究结果的一致性，从而产生了更稳健的证据，并且通过孟德尔随机化分析解决了混杂和反向因果关系引入的偏差。与传统的观察性研究相比，此次研究为评估高血压与骨质疏松症之间的因果关系提供了更有力的证据，同时也提供了新的研究视角。
然而，这项研究存在一定的局限性：首先，由于高血压对骨质疏松症和骨密度的影响是复杂且多方面的，通常是多种因素共同作用的结果，这可能会导致结果出现偏差；其次，由于研究对象可用的GWAS数量有限，无法进行多数据库验证；第三，高血压和骨质疏松症在性别和年龄之间存在显著差异，且由于人口数据不足，无法进行亚组分析；此外，孟德尔随机化分析基于一般人群的聚合数据库，因此无法获得个体层面的数据。因此，孟德尔随机化分析只能调查人群背景下暴露与结局之间的潜在因果关系，而不能确定个体之间的具体因果关系。总之，此次的孟德尔随机化研究提供了一致的遗传证据，研究结果强调了高血压与骨质疏松症具有相关性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

不同种族高血压与骨质疏松症之间的关系

Relationship between hypertension and osteoporosis in different racial groups

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