2.1   中药生物碱类成分防治膝骨关节炎的时间脉络   见图3。








2.2   具有治疗及缓解膝骨关节炎作用的生物碱类成分及结构式   见表1和图4。
2.3   吡啶类生物碱   
2.3.1   苦参总生物碱   苦参总生物碱是从苦参不同部位提取、分离出来的一类特征性成分，其主要成分是苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱和氧化槐果碱，此类生物碱可通过多条信号通路发挥治疗膝骨关节炎的作用。
(1)苦参碱(Matrine)：苦参碱化学式为C15H24N2O，相关研究表明苦参碱可通过抑制肿瘤坏死因子受体相关分子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)表达，抑制核因子κB受体活化因子配体(activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)介导的核因子κB(nuclear factor-κB，




NF-κB)信号通路，进而抑制c-fos、T细胞核因子1(nuclear factor of activated T-cells，NFATc1)的表达以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8等促炎因子的表达[7]，达到抑制破骨细胞生成与分化和减轻关节炎关节肿胀度的功效。
虽然，苦参碱可有效保护软骨细胞，治疗炎症反应，但是其结构中的叔胺氮原子决定了其水溶性较好、脂溶性较差的理化性质，导致生物利用度较低，所以需要对其进行结构修饰，提高生物利用度和成药性，开发安全有效的苦参碱衍生物用于临床治疗膝骨关节炎。
(2)槐果碱(Sophocarpine)：槐果碱的分子式为C15H22N2O，周辰鹤[8]研究发现，槐果碱通过作用于RANKL介导的NF-κB信号通路中的κB抑制因子激酶(inhibitor of κB kinase，IKK)抑制p65的磷酸化及入核，从而抑制破骨细胞分化。此外，以槐果碱为原料经过劳森试剂对酰胺氧原子硫代以及甲胺对13-和14-位双键的迈克尔加成合成的13-氨甲基-18-硫代苦参碱(M19，MASM)和经过硫代、迈克尔加成以及二硫代氨基甲酸酯化等反应合成的13-二硫代氨甲基甲酸苄酯-18-硫代苦参碱(M54)均可通过靶向RPS5抑制NF-κB、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路，从而抑制基质金属蛋白酶发挥抑制破骨细胞分化成熟的作用[9]，且M19能够抑制关节炎大鼠的足趾肿胀程度[10]。
M19和M54不仅可通过多条信号通路抑制破骨细胞分化，还改善了苦参碱的生物利用度和药理活性，后续可以开展更多的以槐果碱为原料的苦参碱衍生物的合成研究用于治疗膝骨关节炎，并可尝试对这些衍生物进行靶向前药的构建，为临床治疗膝骨关节炎提供新思路。



(3)氧化苦参碱(Oxymatrine)：氧化苦参碱的分子式为C15H24N2O2，有研究表明，氧化苦参碱可通过抑制RANKL诱导的NF-κB和MAPK信号通路，从而抑制基质金属蛋白酶和白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α的表达，延缓骨关节炎的炎症反应和分解代谢，而且可通过抑制磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/Akt信号通路，从而激活软骨细胞保护性自噬[11-12]。此外，张莹等[13]研究表明氧化苦参碱可通过抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)/CREB调控转录辅激活蛋白1(CREB regulated transcription coactivator 1，CRTC1)信号通路改善糖尿病大鼠骨形成与骨吸收之间的失衡现象。
虽然氧化苦参碱可通过多条信号通路治疗骨关节炎且药理活性广泛，毒性弱于苦参碱，但其生物利用度较低，为了使其可较好地应用于临床，后续可对其进行结构修饰，合成生物利用度高和成药性更好的氧化苦参碱衍生物。
2.3.2   胡椒碱(Piperine)   胡椒碱C17H19NO3提取自黑胡椒，具有降低胰岛素抵抗、抗炎和促分化等药理活性。相关研究表明，胡椒碱通过激活Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路并具有维持β-catenin稳定及诱导其进入细胞核的机制[14-15]，进而达到促进碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原蛋白α1、成骨相关转录因子蛋白、骨桥蛋白和Runt相关转录因子2的表达以及促进成骨细胞分化的功效，并可以通过调节PI3K/AKT信号通路改善大鼠运动性骨骼肌损伤，具有治疗膝骨关节炎的潜力。因此，可开展相关实验深入探究胡椒碱通过Wnt/β-catenin信号通路和PI3K/AKT通路调控膝骨关节炎。
2.3.3   石斛碱(Dendrobine)   石斛碱C16H25NO2取自金钗石斛，具有滋阴补肾、祛湿止骨痛的功效。邓文德[16]研究发现石斛碱通过清除RANKL诱导的活性氧产生，抑制p38-c-Fos和NFATc1-MMP9信号通路，从而抑制破骨细胞相关基因的表达，达到抑制破骨细胞生成和缓解脂多糖诱导的炎症性骨破坏的功效。
目前对于石斛碱与骨疾病的研究较少，后续可开展关于石斛碱延缓膝骨关节炎患者炎性退变、保护骨组织的实验，为其临床应用提供新的思路。
2.4   异喹啉类生物碱   
2.4.1   甲基莲心碱(Neferine)   甲基莲心碱C38H44N2O6取自睡莲科植物莲，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗心律失常、抗血栓、降压和减肥消脂等多种生物活性[17-18]。张宇标等[19]研究发现，甲基莲心碱可能通过介导B淋巴细胞瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)/细胞色素c(cytochrome c，Cyt-c)/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，
Caspase)线粒体凋亡信号通路，抑制Caspase‐3、Caspase‐9、Bax mRNA表达，促进Bcl‐2 mRNA表达，发挥抑制软骨细胞衰老和凋亡的功效。此外，有研究表明甲基莲心碱可通过抑制MAPK和NF-κB通路抑制大鼠软骨细胞中的炎症因子和分解代谢因子[20]。
综上，甲基莲心碱可通过多条信号通路发挥防治骨关节炎的作用，但是目前对于甲基莲心碱的研究主要集中于心血管方面的疾病，后续开展甲基莲心碱防治膝骨关节炎的探究性实验，可为临床治疗膝骨关节炎提供新思路。
2.4.2   盐酸青藤碱(Sinomenine Hydrochloride)   盐酸青藤碱C19H24ClNO4取自青风藤，可有效改善红、肿、热、痛等临床症状。有研究表明，盐酸青藤碱制剂可通过抑制肿瘤坏死因子α和白细胞介素的表达发挥抑制炎症反应和软骨细胞凋亡的作用，从而减少滑膜炎症和软骨退行性变，达到延缓膝骨关节炎进展的目的，且安全性较高[21]。
虽然目前有多个研究表明盐酸青藤碱可以有效治疗膝骨关节炎，但机制尚未明确。有研究表明盐酸青藤碱可作用于Hedgehog信号通路和NF-κB通路[22-23]，故作者认为后续可开展盐酸青藤介导Hedgehog通路治疗膝骨关节炎的相关研究，为临床应用提供新的依据。
2.4.3   青藤碱(Sinomenine)   青藤碱C19H23NO4取自青风藤，具有良好的抗炎、镇痛、免疫抑制等作用[24]。研究表明，青藤碱可通过抑制趋化因子信号通路，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase，AMPK)信号通路[25]，抑制NF-κB信号通路，抑制钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号通路[26]，抑制PI3K/Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路[27]，激活p62(Thr269/Ser272)-Keap1-Nrf2通路[28]，调控miR-223-3p/NLRP3信号通路[29]，从而发挥激活保护性自噬、抑制软骨细胞凋亡以及抑制炎症反应的作用，可通过抑制血管内皮生长因子和血管生成素1表达，发挥抑制软骨下骨血管异常增生的作用。此外，陈晨等[30]研究发现BLACAT1可作为青藤碱治疗膝骨关节炎的潜在靶点。
虽然，青藤碱可通过介导多条信号通路延缓软骨细胞分解代谢，抑制破骨细胞分化，保护关节软骨，治疗膝骨关节炎骨破坏，但是青藤碱存在半衰期短、用药剂量偏大、作用时间较慢、过敏等不足[31]，基于其A环4-OH位点容易被醚化和酰化等修饰，且容易被空气氧化，可能是青藤碱高敏性的原因，此外其C环具有活泼的共轭烯酮结构，故后续可尝试对其A环4-OH位点和C环进行结构修饰，开发安全有效的青藤碱衍生物。
2.4.4   汉防己甲素(Tetrandrine)   汉防己甲素C38H42N2O6取自防己科植物，具有抗炎、诱导细胞衰老凋亡、调节免疫和细胞自噬等多种药理作用[32]。研究表明，汉防己甲素能够通过抑制NF-κB信号通路，抑制炎性骨溶解的发生[33]，通过NEAT1/miR-17-5p/信号传导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)通路[34]、JAK/STAT通路[35]、NF-κB通路等多条通路发挥良好的抗炎效果[36]，可以通过调节AMPK信号通路激活细胞自噬，抑制破骨细胞生成与分化[37]。
虽然汉防己甲素可通过介导多条信号通路保护骨组织且目前已有上市药物汉防己甲素片用于治疗风湿痛、关节痛等，但仍存在口服利用度低、静脉注射可导致局部疼痛或静脉炎等缺陷，作者认为后续可对其进行结构修饰并尝试构建靶向前药，改善生物利用度和药理活性。
2.4.5   防己诺林碱(Fangchinoline)   防己诺林碱C37H40N2O6取自防己，具有抗炎、抗氧化应激和神经保护等药理作用。左远胜等[38]研究表明防己诺林碱通过核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)途径，上调Nrf2的表达，下调NLRP3的表达，发挥抑制炎症因子表达和成骨细胞凋亡的功效。此外有研究表明防己诺林碱通过抑制MAPK信号通路下调P38、JNK磷酸化以及通过抑制NF-κB信号通路下调 IκBα 的表达[39]，从而抑制与关节炎有关的炎症递质的产生达到抗关节炎的目的。
目前关于防己诺林碱与骨性疾病的相关研究较少，基于防己诺林碱具有良好的抗炎和维持骨平衡的作用，因此作者认为后续可从上述途径入手，深入探究其防治膝骨关节炎的作用。
2.4.6   小檗碱(Berberine)   小檗碱C20H18NO4取自黄连、黄柏，具有抗炎、抗肿瘤、降血糖、抗骨质疏松等多种生物功效。研究证实，小檗碱可通过激活Wnt/β-catenin通路[40]、p38 MAPK信号通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号通路[41]，激活p38磷酸化、上调Runt相关转录因子2和骨钙素的表达，发挥促进不同干细胞成骨分化的功效，且可以通过抑制RANKL介导的PI3K/Akt、NF-κB等信号通路，抑制破骨细胞的分化[42]。
综上，小檗碱具有促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞分化的作用，后续可开展相关实验，探究小檗碱是否可通过上述通路治疗膝骨关节炎。
2.5   吲哚类生物碱   
2.5.1   马钱子总生物碱   马钱子总生物碱中至少有16种生物碱成分，是马钱子最主要的有效成分，其中最主要的是士的宁和马钱子碱。王明喜等[43]研究表明马钱子总生物碱可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制大鼠膝关节软骨组织中基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶3、白细胞介素1β及β-catenin mRNA和蛋白表达，促进糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β) mRNA和蛋白表达，从而修复膝骨关节炎损伤。马钱子碱的分子式为C23H26N2O4，向杰等[44]研究发现，马钱子碱可介导锌离子-锌离子转运蛋白8-金属调节转录因子1(Zinc-ZIP8-MTF1)信号通路，调控软骨细胞内Zn2+的表达，发挥延缓早期膝骨关节炎模型小鼠软骨退变的作用。作者认为后续可对Zinc-ZIP8-MTF1信号通路防治膝骨关节炎开展深入研究，为临床治疗膝骨关节炎提供新思路。
2.5.2   水甘草碱(Tabersonine)   水甘草碱C21H24N2O2具有抗炎和抗癌等多种生物学活性，张巍等[45]研究表明，水甘草碱可通过抑制炎性因子的表达、缓解破骨细胞的形成及骨吸收功能来改善小鼠骨溶解预后，为人工假体周围骨溶解的防治工作提供了新的药物支持，但相关机制仍有待后续研究。水甘草碱可能通过NF-κB信号通路、MAPK信号通路以及JNK信号通路发挥上述作用，后续可基于此开展相关实验。
2.5.3   吴茱萸碱(Evodiamine)   吴茱萸碱C19H17N3O取自吴茱萸，具有良好抗炎活性。有研究表明吴茱萸碱可通过抑制NF-κB信号通路以及抑制NF-κB异二聚体向细胞核易位[46]，从而抑制各种炎症相关蛋白的表达，发挥抗炎和保护软骨细胞的作用，达到延缓骨关节炎进展的目的。目前对于吴茱萸碱防治膝骨关节炎的相关研究较少，作者认为后续可探究吴茱萸碱作用于其他信号通路如转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad信号通路、Wnt/β-catenin信号通路，为吴茱萸碱防治膝骨关节炎提供新思路。
2.5.4   吴茱萸次碱(rutaecarpine)   吴茱萸次碱C18H13N3O取自吴茱萸，具有治疗各种心脑血管和代谢疾病的药理作用。有研究表明吴茱萸次碱可通过作用于整合素αVβ3抑制PI3K/Akt/NF-κB和MAPK信号通路，抑制NF-κB 异二聚体核易位以及p38、ERK1/2和JNK磷酸化，下调炎症因子的表达，从而发挥抗炎、抗分解代谢和促合成代谢作用，达到延缓骨关节炎的目的[47]。虽然吴茱萸次碱介导多条信号通路有效保护软骨细胞，但是具有溶解性低、细胞毒性高等不足，故作者认为需要对其进行结构修饰，降低其不良反应，开发安全有效的吴茱萸次碱衍生物，为临床治疗膝骨关节炎提供新思路。
2.6   有机胺类生物碱   
2.6.1   麻黄碱(Ephedrine)   麻黄碱C10H15NO取自麻黄，具有发汗、利尿、镇咳、平喘、抗过敏、升血压等生物活性。王俊杰等[48]研究表明麻黄碱可通过激活AMPK信号通路，抑制NF-κB信号通路，抑制白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等炎症因子释放，减少环氧合酶2与基质金属蛋白酶13表达，从而抑制炎症反应，改善膝骨关节炎大鼠软骨病理损伤。
虽然麻黄碱在治疗膝骨关节炎中发挥较强的抗炎作用，可有效延缓关节软骨炎性退变，但是其对于心血管系统、中枢神经系统具有较强的毒副作用且连续使用会产生快速耐受性，因此作者认为后续可从两方面开展对于麻黄碱治疗膝骨关节炎的研究：①对其进行结构修饰和靶向前药的构建，降低毒副作用；②鉴于中医使用麻黄未产生快速耐受性，尝试将麻黄碱与麻黄其他生物成分合用，为临床解决麻黄碱快速耐受性问题提供新思路。
2.6.2   盐酸益母草碱(Leonurine hydrochloride)   盐酸益母草碱C14H22ClN3O5取自细叶益母草，具有抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎等生物活性。研究表明，盐酸益母草碱可以通过抑制PI3K/AKT信号通路，减少破骨细胞生成与分化，且可通过激活Wnt/β-catenin信号通路，上调β-cetenin蛋白的表达水平，进而达到提高骨钙素以及碱性磷酸酶含量、促进成骨细胞分化、提高骨密度的功效[49]。此外，益母草碱可通过激活PINK1/Parkin信号通路上调骨关节炎大鼠软骨组织LC3B蛋白的表达，从而促进软骨细胞自噬，抑制软骨细胞凋亡[50]。虽然目前盐酸益母草碱与骨性疾病的研究主要集中于骨质疏松症，但是作者认为盐酸益母草碱对于破骨细胞和成骨细胞的作用可用于缓解膝骨关节炎关节软骨的退变，保护软骨组织，进而治疗膝骨关节炎。
2.7   其他
2.7.1   甜菜碱(Betaine)   甜菜碱C5H11NO2主要取自甜菜，具有抗炎、抗纤维化、抗半胱氨酸血症等多种药理作用。有研究表明甜菜碱通过抑制活性氧介导的血管内皮生长因子信号传导、下调半胱氨酸的表达从而抑制Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)/NF-κB信号通路[51]，抑制RANKL诱导的活性氧的产生以及MAPK信号通路[52]，从而抑制血管异常增生、软骨下骨异常重建、破骨细胞活性和维持骨代谢平衡，发挥潜在治疗膝骨关节炎的作用。
虽然甜菜碱可通过多个信号通路改善关节软骨损伤，治疗膝骨关节炎效果较好，但是目前甜菜碱主要提取自甜菜，缺乏与其他天然植物的对比研究，且甜菜碱的提取率较低，后续需改善合成与制备工艺，降低合成成本，此外可以对甜菜碱进行结构修饰提高其生物利用度和药理活性。
2.7.2   玫瑰树碱(Ellipticine)   玫瑰树碱C17H14N2具有抗肿瘤、抗HIV病毒和抗炎的生物活性。宋超等[53]研究表明玫瑰树碱可通过激活SIRT1-Nrf2信号通路，进而减少白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子的释放，发挥缓解骨关节炎症状以及病理损伤的功效，具有潜在治疗膝骨关节炎的作用。目前玫瑰树碱有关骨性疾病方面的研究较少，作者认为后续可开展更多的实验探讨玫瑰树碱治疗膝骨关节炎的可能机制。
2.7.3   荷叶碱(Nuciferine)   荷叶碱C19H21NO2取自莲叶，具有降脂、减肥、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种活性[54]。王浩[55]研究发现荷叶碱能通过抑制PI3K/AKT信号通路显著抑制上游PI3K和AKT磷酸化水平，从而抑制成纤维样细胞的增殖，达到保护关节软骨的目的。此外，荷叶碱可以降低胶原诱导的关节炎大鼠血清中和踝关节处炎症因子的表达，改善组织病理学病变和骨破坏程度。作者认为后续可设计实验探究荷叶碱是否通过抑制MAPK信号通路和NF-κB信号通路发挥抑制炎症因子的作用，同时建立相关模型探讨荷叶碱治疗膝骨关节炎的可能性。
2.7.4   α-茄碱(α-Solanine)   α-茄碱C45H73O15N取自马铃薯，具有抗炎、抗癌、抑菌等生理功能。ZHOU等[56]研究发现，α-茄碱可通过抑制NF-κB信号通路，下调X型胶原、基质金属蛋白酶13、基质金属蛋白酶3的表达，上调Ⅱ型胶原的表达，进而抑制软骨细胞凋亡，发挥保护关节软骨、延缓骨关节炎进展的作用。作者认为后续可进一步探究α-茄碱的作用靶点，同时深入挖掘其他相关信号通路如MAPK信号通路，丰富α-茄碱的药理作用和机制。
2.7.5   草乌甲素(Bulleyaconitine A)   草乌甲素C35H49NO9取自乌头属植物，具有良好的抗炎、镇痛等作用[57]。杨建浩等[58]研究发现草乌甲素可减少炎症因子白细胞介素6、白细胞介素17、肿瘤坏死因子α的释放，下调基质金属蛋白酶3的表达，对大鼠胶原诱导性关节炎具有一定的治疗价值。郭宇华等[59]研究发现草乌甲素通过下调转录因子NFATc1的表达，抑制破骨细胞的生成。
目前有较多研究表明，草乌甲素可以有效改善膝骨关节炎，但是缺乏相关分子机制和信号通路的研究，作者猜想草乌甲素通过抑制NF-κB信号通路，抑制炎症因子、基质金属蛋白酶和破骨细胞标志基因表达，达到治疗膝骨关节炎的功效。
2.7.6   川芎嗪(Ligustrazine)   川芎嗪C8H12N2取自川芎，具有扩张血管、降血脂、抑制血小板聚集、抗炎、抗肿瘤等多种活性作用[60]。研究表明，川芎嗪可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，下调Wnt3a、β-catenin、基质金属蛋白酶13的表达[61]，激活硫氧还蛋白2(thioredoxin-2，Trx-2)/凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK-1)/Caspase-3信号通路，上调Trx-2的表达，下调ASK-1和Caspase-3的表达[62]，进而达到抑制软骨细胞凋亡的功效，并可以通过抑制VEGF/Notch信号通路，促进miR-20b的表达，抑制关节软骨内血管新生[63]。虽然川芎嗪可介导多条信号通路有效治疗膝骨关节炎，但是由于其侧链甲基极易被氧化，导致代谢半衰期较短，生物利用度较低，作者认为后续可对其侧链基团进行结构修饰，开发生物利用度高的川芎嗪衍生物，为临床治疗膝骨关节炎提供新方案。
2.7.7   血根碱(Sanguinarine)   血根碱C20H14NO4取自白屈菜、紫堇、博落回、血水草，具有抗菌、杀虫、抗肿瘤、促进畜禽生长等多种生物活性[64]。研究表明，血根碱能抑制髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)/NF-κB信号通路和调节STAT3信号通路，降低脂多糖诱导的RAW264.7细胞分泌炎症因子，下调炎症因子白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的表达，达到抑制炎症反应的功效，并且能激活AMPK通路和Wnt/β-catenin信号通路[65]，上调骨形态发生蛋白、成骨相关转录因子蛋白、骨钙素、Bcl-2等基因表达，下调Bax基因表达，达到促进成骨细胞增殖分化、抑制破骨细胞活性的功效。血根碱虽然介导多条信号通路有效治疗膝骨关节炎，但仍然存在生物利用度较低等不足，基于其N杂环为主要的功能基团，作者认为后续可对N杂环进行结构修饰，寻找具有优异活性的血根碱衍生物，为临床治疗膝骨关节炎提供新方案。
2.7.8   去氢骆驼蓬碱(Harmine)   去氢骆驼蓬碱C13H12N2O取自骆驼蓬的种子，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抑制血管生成、舒张血管、神经毒性等多种作用[66]。研究表明去氢骆驼蓬碱可通过抑制NFATc1的表达，抑制破骨细胞的形成，通过激活骨形态发生蛋白与Runt相关转录因子2信号通路，促进成骨细胞分化，并且可以显著增加关节软骨细胞外基质、蛋白聚糖、结缔组织生长因子和Ⅱ型胶原含量，对关节软骨具备潜在保护作用。
目前此类生物碱与骨性疾病的相关研究较少，作者认为后续可以从抑制NFATc1的表达，抑制破骨细胞的形成和激活骨形态发生蛋白与Runt相关转录因子2信号通路，促进成骨细胞分化入手，建立膝骨关节炎大鼠模型，开展相关研究探讨其是否可以通过上述信号通路治疗膝骨关节炎，并分析具体作用靶点。
2.7.9   辣椒碱(Capsaicin)   辣椒碱C18H27NO3取自辣椒，具有抗菌、抗癌、抗炎、抗氧化等作用。有研究表明辣椒碱与芦荟凝胶的转乳胶可以用于局部治疗骨关节炎且无皮肤刺激[67]。此外，辣椒碱注射液可通过高度选择性可逆地破坏表达TRPV1的伤害性感觉纤维末端，导致感觉纤维末端消融，从而有效缓解膝骨关节炎疼痛[68]。目前对于辣椒碱治疗膝骨关节炎的分子机制与信号通路研究较少，后续可利用网络药理学与分子对接查找相关的交集，设计辣椒碱相关信号通路研究实验，为辣椒碱防治膝骨关节炎提供依据。生物碱类成分防治膝骨关节炎的机制，见图5。

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膝骨关节炎是一种膝关节内部软骨退行性改变、滑膜组织损伤、关节液内炎性指标升高、上下侧骨面不均匀致骨质增生的骨关节类疾病，临床以膝关节周围肿胀、疼痛、僵硬和行动不利等为主要表现，据流行病学调查显示，在50岁之前，膝骨关节炎在男性中的发病率高于女性，50岁以后，女性膝骨关节炎患病率迅速增加，高于男性[1]，且随着人口老龄化和肥胖率逐年递增[2-3]，膝骨关节炎发病率呈现上升趋势。目前临床主要通过口服非类固醇类抗炎药、镇痛药或关节腔注射糖皮质激素、透明质酸等治疗膝骨关节炎，短期疗效良好，但存在治疗频繁、疗效短、易于复发等问题[4-5]。                 
膝骨关节炎属中医学痿痹共存之病，由于肝脾肾三脏中的一脏或多脏亏虚而导致关节软骨退行性改变和骨骼肌力轻度减退或萎缩，称为“本痿”；疼痛是由麻痹不通所致，称为“标痹”。中医治疗主要是补虚、除痹[6]，但是中药方剂涉及多味中药、多种单体、多个信号通路和靶点，传统中医治疗膝骨关节炎的方剂仅从传统中医学理论方面阐述其功效机制，但就现代医学而言，其具体作用机制尚未明确。
作者通过对中国知网、万方、PubMed、Web of 
Science等国内外核心数据库进行检索，发现多种中药生物碱类成分可以防治膝骨关节炎。
生物碱类化合物是广泛存在于植物中的次生代谢产物，是一类重要的中药成分。生物碱具有显著的生物活性，如抗炎、抗氧化、调节免疫和镇痛等。生物碱有多种分类方法，常见的生物碱有吡啶类、异喹啉类、吲哚类、有机胺类等。目前没有文献对中药生物碱类成分防治膝骨关节炎进行统一论述，故作者通过对中药生物碱类成分治疗膝骨关节炎的机制进行阐述，为膝骨关节炎的防治提供新思路、新方向，为中医药现代化建设提供依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1   资料和方法   Data and methods
1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2023年12月进行第一次检索，在2024年5月再次检索补充。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2024年5月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、万方、PubMed、Web of Science 和Google Scholar数据库。
1.1.4    检索词   中文检索词为：“膝骨关节炎，骨关节炎，破骨细胞，软骨细胞，生物碱”；英文检索词为：“knee osteoarthritis，osteoarthritis，osteoclast，
chondrocyte，alkaloids”。
1.1.5   检索文献类型   包括综述、实验报告、学位论文。
1.1.6   检索策略   见图1。 



1.1.7   检索文献量   中文文献1 010篇，英文文献4 402篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①涉及膝骨关节炎相关发病机制的研究；②涉及对应生物碱药物的化学结构和作用以及机制的研究；③涉及生物碱抑制破骨细胞分化与生成的研究；④涉及生物碱促进成骨细胞分化与增殖的研究；⑤涉及某个生物碱治疗骨关节炎的研究。
1.2.2   排除标准   ①与纳入标准无关，不符合研究目的的文献；②无法进行详细资料和数据提取的文献；③重复报道，年代较为久远无参考意义的文献。
1.3   资料整合   共检索到5 412篇相关文献，其中排除5 343篇，实际纳入68篇，包括中文48篇、英文20篇，筛选流程见图2。

3   结语与展望   Conclusions and prospects 
3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   随着医学的不断深入发展，越来越多的生物碱类成分显示出抗膝骨关节炎的潜力，且目前已经有部分以生物碱为主的中药制剂用于临床研究，如：复方苦参注射液、盐酸青藤碱注射液。但是由于中药生物碱类成分治疗膝骨关节炎的作用机制研究较为分散，缺乏系统整理，导致生物碱类成分防治膝骨关节炎多信号通路、多作用靶点的优势未能得到体现，限制了其相关临床应用的研究。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章通过整合国内外中药生物碱类成分治疗膝骨关节炎和保护软骨细胞的研究发现，中药生物碱类成分主要通过调控NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、AMPK、MAPK等信号通路，发挥抑制炎症反应、抗氧化反应、抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞增殖、抑制破骨细胞形成与分化等作用从而延缓膝骨关节炎的进展。通过多途径整理中药生物碱类成分防治膝骨关节炎的作用机制，为临床治疗膝骨关节炎提供新思路，促进中医药现代化发展。
3.3   综述的局限性   部分具有抑制软骨细胞降解、促进成骨细胞分化的生物碱类成分对于膝骨关节炎的防治作用尚待研究；未详细阐明各类生物碱的化学结构特点。
3.4   综述的重要意义   系统整理了中药生物碱类成分防治膝骨关节炎的作用机制，初步体现其多信号通路、多作用靶点的优势；目前临床上主要用非类固醇类药物治疗膝骨关节炎，虽短期疗效较好，但易复发且存在诸多不良反应，难以达到满意的疗效。
3.5   课题专家组对未来的建议   随着人口老龄化的加剧，膝骨关节炎的发病率逐年上升，且目前现代医疗对于膝骨关节炎的治疗具有一定局限性。随着中医药事业的快速发展，运用中医药个体化治疗膝骨关节炎取得了很好的临床效果。但是中药方剂涉及多味中药、多种单体、多个信号通路和靶点，其具体作用机制尚未明确，中药生物碱类成分具有良好的抗炎、抗氧化和镇痛作用，可通过多条信号通路有效延缓膝骨关节炎的进展。因此深入挖掘中药生物碱类成分对膝骨关节炎的防治作用，在一定程度上为临床治疗膝骨关节炎提供新思路。 

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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#br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

现代医学认为膝骨关节炎主要受NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、Hedgehog、Wnt/β-catenin、AMPK信号通路调控，但具体机制尚未明确；中医治疗膝骨关节炎历史悠久，但是传统中医治疗膝骨关节炎的方剂仅可从传统中医学理论方面阐述其功效机制，中药单体及其活性物防治膝骨关节炎的机制研究逐渐成为热点，目前有相关文章对中药三萜类成分和黄酮类成分防治膝骨关节炎进行了综述，并且有大量研究表明生物碱类成分可以通过上述通路发挥保护软骨细胞的作用，具有治疗膝骨关节炎的潜力，但尚无文章对其统一论述。#br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程#br#

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