Repairing peripheral nerve injury with nerve conduits

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.30.024

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, the rapid development of medical and tissue engineering has provided more choices for making nerve conduit preparation.

OBJECTIVE: To review the application of nerve conduits in the repair of peripheral nerve injury.

METHODS: The first author retrieved the CNKI and PubMed databases to search relevant articles published from 2010 to 2016. The key words were "nerve conduit, peripheral nerve" in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: The nerve conduit materials are mainly classified into biotype and non-biotype. Biotype materials mainly include muscle, amniotic membrane, vein and small intestinal submucosal layer. The non-biotype materials include chitosan, collagen, silk fibroin, polylactic acid, polycaprolactone, polyaniline and silicone tubes. Some materials currently have been approved to enter the clinical stage. There are more or less problems in the clinical application of nerve conduits in the repair of peripheral nerve injury. For example, the length of a defect that can be repaired is limited; the mechanical properties and mechanical properties are not exactly matched with nerve regeneration; the degradation rate is inconsistent with the rate of nerve regeneration; and poor biocompatibility exists.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Peripheral Nerves, Chitosan, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Chen Yong, Fan Lin, Fu Zhen, Xiong Yan, Wang Yan-feng, Ye Qi-fa, Qin Wei.

Repairing peripheral nerve injury with nerve conduits

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(30): 4901-4907.

Figures/Tables 1

2.1 生物型材料生物型神经导管，具有材料来源充足、性能稳定、可完全降解及对身体创伤小等优点，其基底膜比较接近于许旺细胞，能够为轴突再生提供良好的生长环境[12]；再者，生物导管具有良好的渗透性，周围的营养物质能够渗透到达损伤部位，满足轴突生长所需。 2.1.1 肌肉制作肌肉神经导管的方法有很多，但目前较为常用的是新鲜的骨骼肌或者预处理后的骨骼肌，提供基底膜支架的作用以此来桥接神经缺损[13-14]。Hassan等[15]使用肌肉神经导管修复大鼠坐骨神经缺损，术后各项神经再生相关指标证实损伤神经得到了一定程度的恢复。由于肌肉神经导管只适合桥接短距离的神经缺损，且缺损处容易发生神经瘤，因此肌肉神经导管使用并不常见。 2.1.2 静脉 20世纪80年代，静脉导管的研究才真正开始[16]。自体静脉神经导管具有如下优点：①静脉在人体分布广泛，位置相对表浅方便取材，供区创伤小及并发症少[17]；②组织结构与周围神经高度相似，制作成神经导管无明显炎症反应，不增加手术次数并减轻患者痛苦程度[18]；③静脉神经导管具有良好的组织渗透性及与新生血管的同源性，有利于营养物质的渗透和吸收，促进新生血管长入，提高神经纤维的再生能力[19]；④静脉血管内壁含有大量胶原、蛋白等细胞外基质，为许旺细胞提供黏附、增殖、迁移所需的微环境[20]。曹立鹤等[21]应用颈外静脉神经导管结合碱性成纤维生长因子修复大鼠坐骨神经缺损，术后4，8，12周分别观察神经再生情况，发现随着时间的推移，新生神经纤维逐渐通过缺损断端，神经逐渐增粗，两断端之间无明显神经瘤样膨大，周围瘢痕组织少，无明显粘连，表面可见新生血管与两神经段相连，光镜下可见大量排列整齐的神经轴突。可见静脉导管结合成纤维生长因子促进周围神经的再生效果明显。肌肉、静脉等神经导管对供区功能的损伤是应用中不可避免的问题[22]。缺血后会导致神经再生营养物质不足、炎症反应和周围组织粘连[23]。同时，自体静脉桥接缺损长度也有一定的局限，一般只适用于3 cm以内的缺损，随着桥接距离增大修复失败的可能性也越高[24]，诸多问题限制了其在临床上应用。 2.2 非生物型材料非生物型神经导管主要是指生物型导管以外的材料，根据其在体内是否可完全降解分为可降解型和非降解型。可降解型神经导管为神经再生提供一定的生长空间并在体内完全降解，避免了对新生神经产生压迫的问题和再次手术取出导管的麻烦，是一种较为理想的神经导管材料[25]。可降解型导管材料主要有聚乙醇酸、聚乙内酯、聚乳酸、胶原、壳聚糖、丝素、纤维素、甲壳素、聚苯胺等；不可降解材料，主要包括硅胶、聚乙烯、聚氨酯等，其中硅胶是研究最早的材料。 2.2.1 聚乙醇酸聚乙醇酸降解速度相对稳定，降解产物无毒副作用，不引起组织免疫反应和过敏等不适，在生物医学工程领域用途广泛，目前已被制作为神经导管[26]。聚乙醇酸神经导管在修复神经缺损的临床应用中具有明显的优势：①避免了自体神经移植后供区功能损伤和神经来源不足的缺点；②导管微环境调节了神经断端神经活性因子的释放和扩散，保证了神经元再生所需营养，促进神经再生；③良好的物理和机械性能引导再生纤维的生长方向，防止新生神经紊乱和神经瘤的形成，避免缺损周围瘢痕组织侵入阻碍神经纤维再生通过；④可减轻诸多不良反应和提高神经营养物质浓度，提高神经修复效果。李森等[27]应用聚乙醇酸导管复合丝素和胶原修复大鼠周围神经10 mm缺损，术后12周，再生神经完全通过神经缺损处，粗细不均匀，局部无炎症反应，与周围组织无明显粘连，透射电镜观察显示再生神经直径较自体神经移植稍细，说明复合后的导管对促进神经再生作用有效。但由于聚乙醇酸材料价格相对昂贵，加上组织工程技术的原因，目前未获得大规模推广使用。 2.2.2 聚乙内酯聚己内酯已被美国食品药品监督管理局批准用于生物医学材料，其具有良好的生物学性能，在周围神经的远近期疗效中都表现不错，基本可和自体神经移植物相媲美，是一种应用前景广阔的神经再生材料[28]。Jin等[29]使用左旋聚乙内酯修复大鼠坐骨神经1 cm缺损，术后12周时大鼠坐骨神经运动和感觉功能恢复良好，腓肠肌僵直力量和肌肉质量恢复情况与自体神经移植效果接近，显示出聚乙内酯对神经损伤修复具有重要作用。Reid等[28]使用聚乙内酯神经导管修复大鼠坐骨神经1 cm缺损，术后18周时再生神经轴突生长良好，神经支配区域功能明显恢复，与自体神经移植疗效差距不大，有望在临床推广应用。 2.2.3 聚乳酸聚乳酸主要由糖、淀粉等生物材料为原料，经发酵制成乳酸，再由乳酸聚合制成聚乳酸高分子可降解材料[30-31]。而纯聚乳酸神经导管机械性能欠佳，容易变形塌陷导致神经再生受阻，而且降解产物呈酸性，对周围组织炎症刺激和疼痛不适[32]，一般需要复合其他材料。林慧鑫[33]应用他克莫司/聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释导管修复大鼠胫神经缺损，术后12周神经导管全部降解，再生神经通过缺损断端，其直径接近正常胫神经，没有明显结缔组织增生，神经近端未见明显膨大。施勇等[34]应用神经干细胞移植到聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物神经导管修复大鼠面神经缺损，至术后12周，面神经感觉和运动功能逐渐恢复，神经导管已经降解并可见新生神经；组织学检查显示随着时间的延长，再生神经纤维逐渐成熟，髓鞘化程度逐渐提高，证实神经导管能够明显促进面神经损伤修复。李政等[35]使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物联合自体变性肌桥复大鼠坐骨神经缺损，术后3个月透射电镜观察显示再生的有髓纤维较多，髓鞘较厚且完整，板层排列紧密，轴突膜与髓鞘膜紧密相邻。林慧鑫等[36]使用聚乳酸-乙醇酸复合他克莫司缓释导管修复大鼠胫神经6 mm缺损，术后6周，患肢运动功能有部分程度的恢复，导管少量降解，再生神经已经通过缺损断端，但是直径较正常神经细，表面有丰富的小血管网。随着修复的进展，导管全部降解，周围无结缔组织包裹，再生神经直径逐渐增粗但与正常神经还有一定差距；组织形态学观察，再生神经的数量和髓鞘厚度均优于单纯材料组，由此推测，复合后的神经导管在修复神经再生和质量上具有明显的效果，临床应用前景广阔。苏欢欢等[37]采用聚乳酸导管复合脑源性神经营养因子修复大鼠坐骨神经10 mm缺损，术后12周再生神经通过神经缺损处，神经传导速度接近于自体神经，小腿三头肌萎缩程度轻；组织学观察，神经生长状态不如自体神经移植。以上结果表明复合神经导管修复神经再生有效，但与自体神经移植效果还有一定的差距。段永畅等[30]应用聚乳酸导管复合神经生长因子修复兔面神经缺损，术后4周时导管内可见少量神经纤维组织且容易断裂，术侧口唇运动障碍；8周时，切开导管，导管变软变薄，再生神经较4周时增粗且有韧性，术侧口唇有细微动作；12周时，导管局部瘢痕组织减少，导管几乎完全降解，再生神经较前增粗且有张力，面瘫动作明显改善但稍差于健侧，面瘫症状明显改善。结果表明该导管能够促进面神经的再生。Goulart等[38]应用聚乳酸神经导管修复大鼠左侧坐骨神经缺损，8周后电镜下观察再生神经生长情况，可见大量神经纤维束形态良好，有髓神经纤维及血管数量显著增加，坐骨神经指数提示大鼠左腿功能较术后初期显著改善，说明该导管促进神经损伤修复作用尚可。 2.2.4 胶原胶原蛋白因具有较好的生物相容性、可降解性和较低免疫原性等优点，已在周围神经缺损修复中广泛应用[39-42]。胶原蛋白在体内可完全降解，但其降解速度过快，不能为神经再生提供稳定生长环境和营养支持，常使用交联剂降低其降解速度。赵红斌等[43]使用胶原神经导管复合川穹嗪桥接修复大鼠坐骨神经10 mm缺损，交联后的神经导管降解速度明显改善。同时，新生的神经结构完整且比较牢固，神经导管大部分已经降解；免疫组化显示交联后的神经组织神经元特异性烯醇化酶表达阳性，再生神经细胞成熟，可见导管复合后能够促进损伤修复。马富凯[44]应用胶原导管复合碱性成纤维细胞生长因子修复大鼠坐骨神经5 mm缺损，术后3个月，胶原导管已全部降解吸收，新生神经顺利桥接缺损断端，神经与周围组织分界清晰，没有神经瘤形成，大鼠神经功能逐渐恢复。徐海栋等[45]使用胶原神经导管修复患者陈旧性上肢损伤，感觉和运动功能恢复疗效肯定并且避免了自体神经移植对供区的创伤，患者的观感觉评分明显改善，说明胶原神经导管具有提供神经再生的微环境的关键作用。Berrocal等[46]使用胶原神经导管复合许旺细胞修复大鼠坐骨神经13 mm缺损，免疫荧光示术后4，16周许旺细胞仍然存活；形态学观察发现，术后4周时新生神经通过缺损节段的中点，至16周时，再生神经髓鞘完全通过神经缺损断端，神经纤维数量较多，排列整齐；步行轨迹和坐骨神经指数较术后初期大幅度改善，说明断端神经对支配区域肌肉活动逐渐恢复且作用明显。王九娜[47]使用胶原蛋白复合红景天苷微球神经导管修复坐骨神经15 mm缺损，术后5个月解剖原切口，暴露坐骨神经，大体可见新生神经与两断端连接良好，导管已部分或者全部降解，与周围组织无明显粘连，苏木精-伊红染色可见明显的新生神经轴突，S100染色结果显示胶原蛋白复合红景天苷微球神经修复效果接近自体神经移植。阿布都如苏力•阿布力克木[48]应用Ⅰ型胶原蛋白神经导管修复前臂正中神经创伤后10 mm以内的缺损，术后随访14个月未出现导管排斥和过敏等反应，未见神经瘤及软组织瘢痕形成，患肢行神经电生理检查发现患肢肌力基本恢复正常。 2.2.5 壳聚糖壳聚糖是一种具有良好生物相容性和降解性能，具有抗炎、防粘连等作用的天然多糖类物质[49]。单纯壳聚糖导管质地坚韧，常常需要降低其韧性后使用。马丽等[50]应用壳聚糖-丝素神经导管修复兔面神经缺损，术后6周导管表面可见血管膜形成，再生神经结构与正常神经相似，但是直径相对较细。徐昆等[51]使用壳聚糖导管修复大鼠坐骨神经10 mm缺损，术后12周，再生神经排列有序且数量较多，神经电生理检测也有一定程度的改善。刘奔等[52]应用壳聚糖/聚乙内酯神经导管复合骨髓间充质干细胞修复大鼠坐骨神经，电镜下观察再生神经排列紧密，数量较多，新生血管丰富，感觉和运动功能恢复较快。Liu等[53]使用壳聚糖导管复合神经生长因子微球修复新西兰兔10 mm面神经缺损，术后3个月时兔面部肌肉萎缩逐渐恢复，电生理检测发现神经传导速度和幅度显著增高，组织化学检测分析发现，新生的神经排列整齐，直径，数量、有髓神经的厚度较对照组明显改善，说明壳聚糖神经导管复合神经生长因子微球能够修复兔面神经缺损。刘彦冬等[54]使用壳聚糖复合聚乳酸修复大鼠坐骨神经10 mm缺损，实验发现随着修复时间的推移，再生神经完全桥接缺损断端，神经纤维直径增粗，表面血管网丰富，修复效果与自体神经移植大体一致。张志军等[55]使用壳聚糖神经导管联合雪旺细胞修复大鼠坐骨神经8 mm缺损，坐骨神经指数检测和组织学检测，结果发现其修复效果接近于自体神经移植，明显优于单纯导管修复缺损。说明壳聚糖神经导管联合许旺细胞修复神经损伤有效，值得进一步研究。陈琳[56]应用壳聚糖导管内种植自体骨髓单个核细胞修复山羊腓总神经30 mm缺损，术后1年，山羊萎缩肌肉部分恢复，术侧足掌能够主动伸直，行走和奔跑活动自如；组织学观察显示再生轴索贯通桥接物全长，新生神经纤维密度大，直径略小，髓鞘较正常为薄，密度增大；神经电生理测定显示传导速度与自体神经移植相仿。 2.2.6 丝素丝素蛋白是一种具有良好生物相容性的天然材料导管材料，在体内几乎可完全降解，且降解产物无毒副作用，被广泛应用于皮肤、血管、骨、肌腱、神经等组织修复与再生[57]。Xu等[58]制作大鼠坐骨神经10 mm缺损，然后用丝素蛋白复合胶原蛋白制作神经导管进行修复，术后12周，导管周围未见炎性粘连，再生神经成功桥接两断端。电生理检查和形态学分析，再生神经的数量和质量接近于自体神经移植，说明该导管具有良好的促进神经生长和桥接作用。因此，胶原/丝素蛋白复合材料有望成为未来修复周围神经损伤的理想人工微导管材料。 2.2.7 纤维素纤维素来源相当广泛，是天然的可再生资源，具有较好的生物相容性和物理性能[59]，降解产物无毒副作用，不引起组织炎症反应和排斥反应，在组织工程中有着重要的实用价值。Biazar等[60]使用纳米纤维导管修复大鼠30 mm坐骨神经缺损，术后4个月连续观察坐骨神经功能恢复情况，脚趾角度、步行轨迹分析、游泳测试等结果与自体神经移植修复效果相似，说明纳米纤维神经导管能够适用于长节段的坐骨神经缺损。Gan等[61]使用纤维素和大豆蛋白复合物神经导管修复大鼠坐骨神经10 mm缺损，术后3个月，导管未完全降解，缺损神经断端顺利被新生的纤维神经桥接和修复，荧光金逆行失踪实验显示，脊髓背根神经节可以看到荧光金阳性细胞，说明荧光金沿着再生的神经纤维到达神经胞体；电子扫描显微镜下观察显示，再生神经纤维直径小于自体神经移植，但是已经明显优于对照组；甲苯胺蓝染色发现随着修复时间的延长，再生的神经纤维髓鞘逐渐增厚，与自体神经移植效果接近；超声电镜示再生神经纤维清晰可见且被较厚的髓鞘包裹，与周围无任何粘连；荧光定量显示，在术后早起，导管周围抗炎细胞较多，为神经再生提供良好的微环境。诸多结果证实，纤维素复合大豆蛋白神经导管能够促进神经再生且效果满意。 2.2.8 甲壳素甲壳素具有良好的生物活性和生物可降解性，在体内可降解为单糖，对人体无毒性、无刺激性、无免疫原性，生物相容性好。其优点有以下几个方面：可完全降解在体内无残留；能够为轴突再生提供必要的营养；制作成导管能够防止神经鞘瘤的形成；④物理性能较好，避免了导管塌陷；⑤材料价格便宜且来源广泛；⑥容易保存及消毒处理。以上诸多优点使甲壳素成为目前研究较多的神经导管材料。有研究将聚乳酸-聚乙醇酸-重组人促红细胞生成素微球注入甲壳素神经导管内修复大鼠坐骨神经缺损，术后6周时10 mm缺损被再生的神经纤维桥接，表面被大量的毛细血管覆盖，纤维组织减少；神经电生理检测，相对对照组和空白对照组，新生的神经传导速度具有显著优势；组织形态学观察显示，阳性神经纤维数目与与术后恢复时间存在时间依赖关系，有髓神经纤维髓鞘逐渐增厚。可见该复合导管能够有效修复缺损神经节段并促进功能恢复，为临床提供新的治疗参考。任明明[62]联合应用胰岛素样生长因子和碱性成纤维样生长因子修复大鼠坐骨神经 10 mm缺损，实验结果表明再生神经完全通过缺损断端，神经纤维粗细均匀，电镜下可见轴突排列合理，数量密集，神经电生理检测，坐骨神经传导速度恢复良好，说明联合胰岛素样生长因子和碱性成纤维样生长因子具有协同促进周围神经再生的作用。 2.2.9 聚苯胺近年来，聚苯胺由于其优异的导电性和生物相容性，已被选择作为神经导管材料[63-64]。Xu等[65]通过制作成年SD大鼠坐骨神经5 mm缺损，缺损用聚苯胺导管包裹。3个月后手术取出再生的神经，形态学和组织学分析发现，再生的神经髓鞘纤维数量和正常神经有着相似的水平，避免了结缔组织的侵入，表明损伤的神经基本愈合。因此，聚苯胺将在神经再生的应用开辟新的途径。 2.2.10 硅胶管硅胶管是目前研究最早的人工合成材料，具有良好的弹性，可为神经生长提供一定的生长空间，同时由于其惰性，在体内并不产生炎症反应和过敏反应。Mohammadi等[66]使用硅胶管填充肝细胞生长因子修复大鼠10mm坐骨神经缺损，坐骨神经指数、肌肉湿重优于单纯硅胶管修复效果；组织学和形态学检查显示，术后4-12周，神经纤维数量和直径以及髓鞘厚度呈现逐渐增加的趋势，但与假手术组还存在一定的差距。Xie等[67]使用丝素联合硅胶导管修复大鼠5 mm坐骨神经缺损，结果发现其与自体神经移植效果相当，神经形态和功能显著改善，可能与导管中富含丝素蛋白有关。但硅胶导管在体内不能降解吸收，容易对神经产生慢性压迫进而导致疼痛不适等症状，需要手术取出；再者，相对于可降解型生物工程材料，硅胶组织相容性较差，容易引起细胞的癌变，所以现在仅限于实验研究阶段，不建议临床应用。"

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