2.1 纳入资料基本概况 纳入的文献包括转化生长因子β机制，转化生长因子β与心肌或骨骼肌疾病，对上述内容进行了整理和总结。 2.2 纳入资料的研究结果特征 2.2.1 转化生长因子β信号与骨骼肌 罗丽等[3]的大鼠研究显示，胰岛素样生长因子1、转化生长因子β1 在骨骼肌损伤修复过程升高，该研究认为在损伤期和修复期，二者共同参与骨骼肌再生和细胞外基质再生，存在协同，在组织塑型期，二者共同参与了骨骼肌纤维化的形成。张海啸等[4]对转化生长因子β-Smads信号通路在大蒜素改善压力超负荷大鼠心肌纤维化作用做了调查，应用大蒜素(腹腔注射5.0 mg/kg)一段时间后，大鼠血清转化生长因子β1、心肌组织转化生长因子β1、Smad2 mRNA均降低。该研究认为大蒜素通过阻抑转化生长因子β1介导的Smad信号，降低了超负荷大鼠的心肌反应性纤维化。Acharjee等[5]研究调查了转录抑制剂Sharp-1对于出生前后肌肉发生的影响，发现Sharp-1-/-小鼠胚胎的肌肉发育没有受损，出生后再生能力下降，冻伤处理后，前期肌肉再生情况正常，后期则出现坏死、钙沉淀、纤维化，并且转化生长因子β1、磷酸化SMAD2、SMAD3上调，用核心蛋白聚糖抑制转化生长因子β信号能够改善肌肉再生。该研究表明Sharp-1对肌肉再生能力调控部分受转化生长因子信号影响。 脊柱侧弯是指脊柱的一个或数个节段在冠状面上偏离身体中线向侧方弯曲，形成一个带有弧度的脊柱畸形，通常还伴有脊柱的旋转和矢状面上后突或前突的增加或减少，同时还有肋骨左右高低不等平、骨盆的旋转倾斜畸形。较重的脊柱侧凸则会影响婴幼儿及青少年的生长发育，使身体变形，严重者可以影响心肺功能、甚至累及脊髓，造成瘫痪。脊柱侧屈多发生于青少年阶段，转化生长因子β及转化生长因子βR被认为是该症候选基因。Nowak调查了青少年脊柱侧弯的椎旁肌肉转化生长因子β、转化生长因子βR、转化生长因子β应答基因的转录模式，调查表明，转化生长因子β2、转化生长因子β3、 转化生长因子βR2升高，该研究表明，转化生长因子β信号参与了脊柱侧屈[6]。 Jeong等[7]调查了急性实验性糖尿病对小鼠卫星细胞的影响，研究发现心脏毒素注射后3d，糖尿病小鼠转化生长因子βR1、MSTN、磷酸化SMAD3及细胞循环抑制剂P15上调、转化生长因子β未改变、卫星细胞未激活，肌肉再生能力降低，糖尿病小鼠施加胰岛素则恢复了再生能力，MSTN、转化生长因子βR1、磷酸化SMAD3和p15均回到健康水平，为糖尿病小鼠施加MSTN拮抗剂滤泡抑素或转化生长因子受体1抑制剂ALK5，肌肉再生能力也会恢复，并且转化生长因子β/SMAD信号减弱。该研究显示，胰岛素、滤泡抑素、ALK5能够通过抑制转化生长因子β信号恢复Ⅰ型糖尿病诱发的肌肉再生能力的降低。 转化生长因子β有修复作用。活体研究显示，体内注射转化生长因子β1可使其多数器官以及注射局部发生严重的组织纤维化。组织慢性损伤或者反复损伤可引起转化生长因子β1持续合成释放，从而使细胞外基质进行性沉积，最后发展为组织纤维化和瘢痕的形成[1]。张爱军等[8]报道，转化生长因子β促进肉芽组织的形成，继而影响创面的修复程度，此外，转化生长因子β促使损伤处的成纤维细胞合成大量的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、弹性蛋白、整合素、纤维连接蛋白、蛋白多糖等多种细胞外基质成分，还能抑制细胞外基质降解酶，进而加强基质与细胞的结合，促伤口张力增加和创面局部纤维化，从而促进创伤愈合。 既然，转化生长因子β是促炎症因子，促进Ⅰ型胶原积累和肌纤维萎缩，抑制转化生长因子β是否当然效果一定积极？Gumucio等[9]对转化生长因子β抑制后，肌肉损伤恢复状况做了调查，对小鼠趾长伸肌做过度牵拉造成损伤后，与正常恢复的小鼠相比，施加转化生长因子β抑制剂的小鼠在创伤恢复3，7 d均显示出更大的力量，但在21 d情况相反，正常恢复小鼠已经完全恢复，而施加转化生长因子抑制剂的小组显示出细胞外基质异常及高水平的血管紧张素II基因。该研究认为，抑制转化生长因子促进肌肉早期恢复，但是对于长期来看未必有益。 黄芩素又名5，7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基- 4H-1-苯并呋喃-4-酮，是一种溶于有机溶剂而不溶于水的黄色针状结晶物。由于黄芩素主要存在于黄芩，因此而得名。黄芩素具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。临床用于脑血管病后瘫痪的治疗。董丽霞等[10]报道，黄芩素能通过抑制转化生长因子β1体外诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，该研究体外培养人胚胎肺成纤维细胞(WI-38)，转化生长因子β1诱导后，检测细胞中α-平滑肌肌动蛋白相关蛋白表达的变化，观察细胞形态变化。该研究发现，黄芩素组以剂量依赖性下调α-SMA、collagen 1、Smad 2、p-Smad 2，该研究认为结果表明，黄芩素对转化生长因子β1体外诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化过程中有一定的抑制作用，该作用与下调α-SMA，抑制细胞内胶原合成及干预转化生长因子β/Smads信号通路有关[10]。 2.2.2 转化生长因子β信号与心肌 近年来，转化生长因子β通路在心脏重塑或心肌重塑方面作用研究很多，其关注度已经超过骨骼肌方面的研究。心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化，即心肌重构。具体来说，心肌重构是指当心肌后负荷增高时，常以心肌肥厚为主要代偿机制，此时，心肌细胞数并不增多，以心肌纤维增多为主，细胞核及作为供给能源物质的线粒体也增大增多，心肌从能源上显得能源不足，继续发展终至心肌细胞死亡，或者在神经体液因子的作用下，心肌细胞出现分子生物学和基因改变导致的结构和功能障碍。心肌重构既然与细胞能源供应关系密切，那么作为细胞动力工厂的线粒体，显然扮演了重要角色。线粒体是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量的场所。线粒体负责的最终氧化的共同途径是三羧酸循环与氧化磷酸化，在有氧呼吸过程中，1分子葡萄糖经过糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化将能量释放后，可产生30-32分子ATP（考虑到将NADH运入线粒体可能需消耗2分子ATP）。以往研究表明，线粒体功能的异常与肌肉萎缩密切相关，萎缩肌的线粒体往往呈现分裂、融合障碍、呼吸链功能障碍等状况。线粒体功能障碍可能与转化生长因子β激活有一定关系，但尚缺乏足够证据。石永英等[11]报道，转化生长因子β1刺激后24 h，心肌细胞β-MHCmRNA、Caspase-3升高，凋亡率也提高(dT-FragEL染色)，该研究表明，转化生长因子β1 可同时诱导心肌细胞肥大和凋亡，诱导凋亡可能与caspase-3有关。陈蓉等[12]提出，因为转化生长因子β具有双刃作用，正常表达时能抑制炎症和细胞增生等，过度表达时则可引起病理性改变(如细胞外基质积聚和组织器官纤维化)，因此尽管针对转化生长因子β靶点和其信号通路阻断的研究可能会为心脏疾病的治疗带来新的希望，但要考虑到抑制转化生长因子β也会有正反两面的效果。 Bujak等报道，心肌梗塞诱发一系列导致创伤形成的炎症反应，梗塞愈合则与心室空间特征改变，比如扩张、肥大有关，即心室重塑，在梗塞愈合的早期阶段，转化生长因子β有重要作用，因为它能够通过抑制内皮细胞化学因子和细胞因子和成使巨噬细胞失活，在后期，它能诱导细胞外基质积累，激活成纤维通路，并且通过促进非梗塞心肌纤维化和肥大，导致心室重塑病理性问题(图2)。[13]"