Antibiotic bone cement and renovation after artificial joint replacement

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.29.022

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Antibiotic bone cement is the important method for the prevention and treatment of infection after artificial hip replacement and renovation.
OBJECTIVE: To review the research progress of antibiotic bone cement.
METHODS: A computer-based online search was performed in PubMed database, CNKI database, Chinese Biomedical Literature database, VIP database and Wanfang database for the literatures from 1978 to 2012. The key words were “bone cement, antibiotic bone cement, infection, joint replacement” in English and Chinese.
RESUTLS AND CONCLUSION: A total of 335 literatures were screened out. Finally, 29 literatures were included for in-depth analysis after the primary screen through reading the title, abstract and full-text. Antibiotic bone cement has been widely used in the treatment of infection after artificial joint replacement and renovation as it can reduce the risk of infection after initial joint replacement and renovation. The material properties and mechanical properties will not change after bone cement mixed with appropriate amount of antibiotic. Different antibiotics in the bone cement have different release rates, which were closely related with the porosity of bone cement. Adding the additive that used for increasing the porosity of bone cement can increase the antibiotic release.

Key words: biomaterials, biomaterial review, bone cement, antibiotic bone cement, infection, joint replacement, gentamicin, vancomycin, cefradine, elution rate

CLC Number:

R318

Li Wen-cheng. Antibiotic bone cement and renovation after artificial joint replacement[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(29): 5409-5414.

Figures/Tables 4

控制人工关节假体置换后局部的感染，首先的问题是要选择合理的抗生素。通常加入在骨水泥中的抗生素要求为广谱抗生素，这是由于在人工关节置换后要迅速彻底杀灭细菌和微生物。所选抗生素还应具有耐热性、水溶性、低过敏性、无全身毒副作用、不影响伤口愈合等特性。Joseph等[5]对多种抗生素混合骨水泥后变化进行深入研究，发现可以与骨水泥混合的抗生素有丁胺卡那、阿莫西林、氨苄青霉素、杆菌肽、头孢孟多、先锋唑啉、头孢呋肟、头孢唑南、头孢噻吩、环丙沙星、克林霉素(粉剂)、黏菌素、达托霉素、红霉素、庆大霉素(粉剂)、洁霉素、甲氧苯青霉素、新生霉素、苯唑西林、青霉素、多黏菌素B、链霉素、替卡西林、妥布霉素、万古霉素等。液剂庆大霉素、克林霉素等会降低固化骨水泥的强度。在骨水泥聚合的过程中要产生热量，因此，所用的抗生素必须耐高温，不容易被分解或者灭活，氯霉素以及四环素等会因骨水泥产生热量而减低活性。目前，应用较多的抗生素为万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、先锋唑啉、头孢呋辛、青霉素等，治疗霉菌感染可以应用两性霉素B骨水泥等[6-8]。抗生素骨水泥的应用，氨基糖甙类抗生素与骨水泥混合后的稳定性和显著的洗提率已经非常确定。很多动物和人体试验都选择庆大霉素，因为庆大霉素具有热稳定性、低过敏性和在很多国家的市面上较容易得到等一系列的特性。但是因为耐药菌的增多，很多学者选择添加万古霉素与骨水泥混合，并有着很好的洗提率。而对于骨水泥的选择没有较多的文献推荐[9]。范卫民等[10]研究多种抗生素骨水泥的物理和力学性能以及洗提结果见表2和表3。"

由表2和表3可见，抗生素能够有效的从骨水泥中持续释放；40 g的国产骨水泥中加入1.0-1.5 g抗生素，不会影响到骨水泥的物理和力学性能；在抗生素种类的选择方面，可以将头孢拉啶作为首选抗生素，而且全身应用的抗生素最好与骨水泥中应用的抗生素相一致。 2.2 提高抗生素在骨水泥中的释放有效性抗生素骨水泥作为占位器使用于人工关节假体置换感染后二期翻修前，被基础实验和临床研究证明是目前可以在感染关节局部释放有效浓度抗生素的主要、科学、实用的方法[11]。抗生素骨水泥的治疗原理是将带有抗生素的骨水泥植入到病变部位，使其持续释放，并在局部形成较高的药物浓度，可以有效的控制感染。一般来说，骨水泥中的抗生素含量越多，释放越多，这一方面是因为抗生素绝对浓度的增加导致的必然结果，如Drognitz等[12]认为骨水泥中抗生素的释放可能是通过浓度梯度的弥散作用，释放浓度随时间逐渐降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易释放。同时，因为抗生素主要从骨水泥占位器的表面、裂缝以及空隙释放，有实验报道，尽管大多数抗生素释放发生在最初的9周时间里，但如果能够有效增加占位器的孔隙，在9周后仍然可以见到抗生素的不断释放。对于剂量相同的抗生素，真空搅拌比普通搅拌后效果要好，是由于真空搅拌可以增加抗生素骨水泥的孔隙。目前，不同抗生素在骨水泥中的释放率也存在不同，与骨水泥的孔隙率有着密切的关系，并被越来越多的实验所证实[5, 13-14]。基于此研究的实验结果，现在人们开始寻找在抗生素骨水泥中加入能够增加孔隙率的添加剂，以期达到最终增加抗生素释放的目的，并已经取得了一定的成果。Virto等[15]研究证实，在骨水泥中加入乳糖可以大幅度增加庆大霉素的释放浓度，能够达到市售抗生素骨水泥CMW1释放庆大霉素浓度的4倍以上。有研究证实木糖醇和甘氨酸加入聚甲基丙烯酸甲酯后均可以增加达托霉素的释放率[16]，加入木糖醇后使达托霉素释放率增加2.67倍，而甘氨酸为1.78倍。除了在抗生素骨水泥中加入适当的添加剂外，人们还发现了一些其他可能增加抗生素释放的方法，如Yan等[17]研究结果表明，连续低频超声体外条件下，超声强度和药物载荷均显著增加骨水泥中万古霉素的释放。体内条件下超声组药物释放量在治疗后1 d 和5 d 分别较对照组高148.18%和82.39%。此外，对于抗生素加入的时机，魏波等[18]实验提出骨水泥固相与液相混合后再加入抗生素能够更加有利于抗生素的释放。 2.3 抗生素骨水泥局部释放的安全性由于在骨水泥中加入抗生素制成的占位器植入体内后，在关节局部释放抗生素的时间可以达数月之久[19]，因此，在考虑抗生素关节局部释放显示出高浓度、可持续、有效性的诸多优点的同时，人们也同时关注局部抗生素的高浓度释放，是否会引发局部和全身的毒副作用。目前，关于抗生素骨水泥毒副作用的研究，多使用抗生素骨水泥与静脉给药的血清浓度进行比较的方法完成。例如在一药代动力学实验中，10例患者使用0.5%的万古霉素骨水泥固定假体，血中浓度<3 mg/L，仅为中毒剂量的1/30，10 d后尿液中未检出万古霉素[20]。而在另一项实验中收集10例患者治疗后72 h血尿及引流液进行分析，引流液1 h浓度103 μg/L，40 h后降为15.1 μg/L；血清最大值3 h浓度0.94 μg/L，40 h降为0.2 μg/L；尿中12 h浓度为57.8 μg/L，20 h浓度为12.6 μg/L[21]。吕厚山等[22]研究妥布霉素、庆大霉素和西力欣3种抗生素骨水泥的抗菌作用中发现，3种抗生素剂量在0.5-2.0 g对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌抑菌环均有抑制作用，随着抗生素剂量的增加，骨水泥的抑菌作用逐渐增强。3种抗生素对细菌的作用敏感度不同，西力欣对金黄色葡萄球菌抑菌环的作用较好，持续时间在7 d，但对绿脓杆菌无抑制作用；庆大霉素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制作用基本相同。分析原因可能与抗生素的抗菌谱有关。尽管证明全身毒性反应的证据并不多，但还是发现了过敏反应的案例，Richter等[23]报道1例因置入庆大霉素骨水泥的患者发生Ⅳ型超敏反应。同时，关于局部毒性反应的可能性也应该引起注意。尽管临床上还没有关于成骨细胞受影响的研究结果，但在使用高剂量抗生素骨水泥的情况下，有时局部浓度可以达到2 000 mg/L [24]，而这样高浓度的局部抗生素释放究竟是否会带来对关节周围组织的有害影响还不得而知。有研究证实将来自人松质骨的成骨细胞暴露于0-1 000 mg/L的庆大霉素液体中4 d，>100 mg/L中碱性磷酸酶减少，>700 mg/L时DNA的总数减少[25]。另一项研究中比较头孢唑啉与万古霉素对成骨细胞的影响，万古霉素<1 000 mg/L对成骨细胞复制无影响，达到10 000 mg/L导致细胞死亡；头孢唑啉<100 mg/L时无影响，>200 mg/L时影响细胞复制，100 00 mg/L时导致细胞死亡[26]。说明万古霉素与头孢唑啉或氨基糖甙类比较对成骨细胞毒力较小。抗生素骨水泥对全身和局部有何毒副作用如何，仍有待于更有说服力的研究证明。因此，避免关节局部抗生素骨水泥的过高积聚不失为谨慎而又明智的做法。有作者认为高浓度的抗生素骨水泥占位器的抗菌效果与静脉使用抗生素相近，抗生素与骨水泥按1:10比例制作的骨水泥占位器，能在几个月内释放达到治疗水平的抗生素，并且没有发生与此有关的不良反应。综合当前的研究结果，多数配比是每40 g骨水泥中加入0.5-1.0 g 抗生素，虽然有效，但有导致耐药菌株出现的风险[27]；但国内周勇刚等[28]证实，在40 g骨水泥中加入抗生素超过4 g后，骨水泥的黏度明显降低，骨水泥成团困难，不能制成稳定牢固的占位器，因此推荐骨水泥中抗生素的应用不超过4 g。而二期假体植入时骨水泥中抗生素的剂量应该控制在1.0-2.0 g。预防型抗生素骨水泥理想的药物释放曲线是早期高浓度释放有利于药物杀灭术中污染的细菌并防止细菌黏附于假体或骨水泥，后期释放停止避免某些污染菌产生变异和耐药。治疗型抗生素骨水泥理想的药物释放曲线是早期不要求高浓度药物释放，应尽量保持后期药物平稳并以杀菌浓度持续释放，彻底杀灭残留细菌。 2.4 抗生素骨水泥的临床应用效果抗生素骨水泥作为占位器应用于临床人工关节置换后感染的患者，已经取得了显著的效果。不但具有可以有效控制关节局部感染的最大优点，而且，临时占位器的使用，还可以维持关节周围软组织张力，减少瘢痕形成，关节型占位器较之以前使用的非关节型占位起，更是可以明显改善关节功能，减少二期翻修时出血量，缩短翻修手术时间，使手术的操作更加容易。闫韵飞等[29]对26例(27髋)人工髋关节假体置换后感染患者采取抗生素骨水泥临时占位感染控制后二期翻修，感染控制率为96.3%，Harris评分改善为61.9分。Chiu等[30]报告28例人工全膝关节假体置换后感染的治疗研究结果，7例使用静止的抗生素骨水泥间隔，21例使用具有关节功能的间隔，长期随访(最少2年)，再感染率分别为1/7(14%)，2/21(9%)，使用可以活动骨水泥间隔的患者保留了较好关节的活动度，骨量丢失较少，治疗后综合评分较高，提高了患者的生活质量，减轻经济负担。张强等[31]在治疗中自制临时关节型抗生素骨水泥占位器治疗人工膝关节置换后感染，使用此占位器治疗22例膝关节置换后感染患者，初次置换到感染症状出现时间间隔平均6.7个月(1-14个月)。临床症状，血象、血沉、C-反应蛋白等血液感染指标及膝关节穿刺涂片和培养用以明确假体周围感染，两期治疗后均监测感染指标变化，定期随访复查X射线片，功能评价使用HSS评分系统。所有患者获得随访，平均占位器植入间隔时间为4.7个月(3-9个月)，Ⅱ期治疗前感染控制率为100%。Ⅱ期治疗后平均随访时间29.8个月(10-64个月)，无感染复发。Ⅰ期治疗后膝关节HSS评分由治疗前的平均(40.5±5.9)分提高到(65.8±7.5)分，Ⅱ期治疗后最近随访时达平均(88.7±5.1)分。9例对治疗结果满意，12例非常满意。可见自制临时关节型抗生素骨水泥占位器具有治疗期间保留较好关节功能、降低Ⅱ期治疗难度、无须长期灌注及可靠的感染控制力等优点，治疗人工膝关节置换后感染效果可靠。抗生素骨水泥不仅用于关节感染，胡海澜等[32]用含有抗生素的骨水泥间隔治疗7例椎弓根钉内固定后感染的患者，均获得治愈，行二期翻修后症状明显缓解，无感染复发迹象，可见抗生素骨水泥间隔物可以有效治愈钉道迟发性感染，维持原螺钉孔道，使二期翻修后感染得到控制。王上曾等[33]对12例髓内钉内固定后感染的患者使用抗生素骨水泥间隔，治疗后切口均一期愈合，无早期并发症发生，二期治疗后3个月红细胞沉降率、白细胞计数以及高敏C反应蛋白均正常，X射线片检查骨折均在二期治疗后10-14周达到愈合，平均12周，随访期间无感染复发，可见抗生素骨水泥间置器临时固定可以有效控制感染，效果良好。"

References

[1] Anagnostakos K, Fürst O, Kelm J. Antibiotic-impregnated PMMA hip spacers: Current status.Acta Orthop.2006;77(4):628-637.

[2] 李亢.老年患者全髋关节翻修术后发生切口感染的病因分析及临床治疗[J].中华医院感染学杂志,2013,23(7):1572-1574.

[3] Kurtz SM, Lau E, Schmier J, et al. Infection burden for hip and knee arthroplasty in the United States.J Arthroplasty.2008;23(7):984-991.

[4] 韩一生.人工膝关节感染及翻修[DB/OL].2013-5-12.

https:// www.haodf.com/ zhuanjiaguandian/YishengHan_861561279.htm

[5] Joseph TN, Chen AL, Di Cesare PE. Use of antibiotic-impregnated cement in total joint arthroplasty.J Am Acad Orthop Surg.2003;11(1):38-47.

[6] Evans RP. Successful treatment of total hip and knee infection with articulating antibiotic components: a modified treatment method. Clin Orthop Relat Res.2004;(427):37-46.

[7] Baumann PA, Cunningham B, Patel NS, et al. Aspergillus fumigatus infection in a mega prosthetic total knee arthroplasty: salvage by staged reimplantation with 5-year follow-up. J Arthroplasty.2001;16(4):498-503.

[8] Langer P, Kassim RA, Macari GS, et al.Aspergillus infection after total knee arthroplasty.Am J Orthop (Belle Mead NJ).2003;32(8):402-404.

[9] Patti BN, Lindeque BG. Antibiotic-loaded acrylic bone cement in the revision of septic arthroplasty: where's the evidence?Orthopedics.2011;34(3):210.

[10] 范卫民,陈曦,李翔.抗生素骨水泥物理和力学性能及洗提特性的实验研究[J].中华骨科杂志,2003,23(6):361-364.

[11] 张吉红,李瑞红.抗生素骨水泥治疗骨科住院患者院内感染的疗效分析[J].大家健康(学术版),2013,7(5):32.

[12] Drognitz O, Thorn D, Krüger T, et al. Release of vancomycin and teicoplanin from a plasticized and resorbable gelatin sponge: in vitro investigation of a new antibiotic delivery system with glycopeptides.Infection.2006;34(1):29-34.

[13] Kuechle DK, Landon GC, Musher DM, et al. Elution of vancomycin, daptomycin, and amikacin from acrylic bone cement.Clin Orthop Relat Res.1991;(264): 302-308.

[14] Wahlig H, Dingeldein E, Bergmann R, et al. The release of gentamicin from polymethylmethacrylate beads. An experimental and pharmacokinetic study.J Bone Joint Surg Br.1978;60-B(2):270-275.

[15] Virto MR, Frutos P, Torrado S, et al. Gentamicin release from modified acrylic bone cements with lactose and hydroxypropylmethylcellulose.Biomaterials.2003;24(1):79-87.

[16] McLaren AC, McLaren SG, Hickmon MK. Sucrose, xylitol, and erythritol increase PMMA permeability for depot antibiotics.Clin Orthop Relat Res.2007;461:60-63.

[17] Yan S, Cai X, Yan W, et al. Continuous wave ultrasound enhances vancomycin release and antimicrobial efficacy of antibiotic-loaded acrylic bone cement in vitro and in vivo.J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2007;82(1):57-64.

[18] 魏波,王宸,李贺.骨水泥不同时相负载抗生素[J].中国组织工程研究,2012,16(25):4581-4585.

[19] Hsieh PH, Shih CH, Chang YH, et al. Treatment of deep infection of the hip associated with massive bone loss: two-stage revision with an antibiotic-loaded interim cement prosthesis followed by reconstruction with allograft.J Bone Joint Surg Br.2005;87(6):770-775.

[20] Chohfi M, Langlais F, Fourastier J, et al. Pharmacokinetics, uses, and limitations of vancomycin-loaded bone cement.Int Orthop.1998;22(3):171-177.

[21] Sterling GJ, Crawford S, Potter JH, et al.The pharmacokinetics of Simplex-tobramycin bone cement.J Bone Joint Surg Br.2003;85(5):646-649.

[22] 吕厚山,马迪,丁海明.三种抗生素骨水泥抗菌作用和机械强度的研究[J].中华外科杂志,1998, 36(S1):50-52.

[23] Richter-Hintz D, Rieker J, Rauch L, et al. Sensitivity to constituents of bone cement in a patient with joint prosthesis. Hautarzt.2004;55(10):987-989.

[24] McLaren AC.Alternative materials to acrylic bone cement for delivery of depot antibiotics in orthopaedic infections.Clin Orthop Relat Res.2004;(427):101-106.

[25] Isefuku S, Joyner CJ, Simpson AH.Gentamicin may have an adverse effect on osteogenesis.J Orthop Trauma.2003;17(3):212-216.

[26] Edin ML, Miclau T, Lester GE, et al. Effect of cefazolin and vancomycin on osteoblasts in vitro. Clin Orthop Relat Res.1996;(333):245-251.

[27] Jiranek WA, Hanssen AD, Greenwald AS.Antibiotic-loaded bone cement for infection prophylaxis in total joint replacement.J Bone Joint Surg Am.2006;88(11):2487-2500.

[28] 周勇刚,肖逸鹏,王岩,等.二期翻修在人工髋关节置换术后感染治疗中的作用[J].中华矫形外科杂志,2007,15(11):808-810.

[29] 闫韵飞,郭亭,周利武,等.抗生素骨水泥占位器在髋关节置换后感染二期翻修中的应用[J].中国组织工程研究,2012,16(4):673-678.

[30] Chiu FY, Chen CM, Lin CF, et al.Cefuroxime-impregnated cement in primary total knee arthroplasty: a prospective, randomized study of three hundred and forty knees.J Bone Joint Surg Am.2002;84-A(5):759-762.

[31] 张强,周勇刚,陈继营,等.术中自制临时关节型抗生素骨水泥占位器治疗人工膝关节置换术后感染[J].中国骨伤,2013,26(2):119-123.

[32] 胡海澜,谢楚海,莫建文,等.含抗生素骨水泥间隔物在椎弓根钉内固定术后迟发性感染翻修术中的应用[J].实用医学杂志,2011, 27(15):2783-2784.

[33] 王上曾.抗生素骨水泥间置器治疗髓内固定术后骨髓炎合并骨不连[J].中国修复重建外科，2011,25(8):82-85.