2.1 医用黏合胶 医用黏合剂大致可分为两类，即软组织医用胶和硬组织医用胶，目前在骨科使用较多的为硬组织医用胶，如聚甲基丙稀酸甲酯、磷酸钙骨水泥、聚乳酸、明胶等，软组织医用胶则应用较少。 聚甲基丙稀酸甲酯具有较高的力学强度、较好的抗潮湿性能，耐生物老化性能和生物相容性好；其作为药物载体，根据临床不同需要有不同的形式: ①用于关节成形术的含抗生素骨水泥。②抗生素骨水泥占位性假体，在释放抗生素治疗关节成形术后感染的同时，利于肢体长度和关节腔隙的维持。③用于治疗肌肉骨骼感染的抗生素链珠。庆大霉素和妥布霉素被用于骨水泥抗生素缓释系统最多。   聚甲基丙稀酸甲酯在临床应用的缺陷：①材料的化学成分与人体骨成分完全不同，生物相容性差。②药物释放不完全。③用于骨髓炎治疗时需二次手术取出链珠，空腔需重建。④不能降解吸收，妨碍新骨形成。⑤假体表面和骨水泥间的间隙易于残留细菌，是残留感染或感染复发的因素。⑥骨水泥与骨组织界面有纤维组织生长，形成厚的结合组织膜，导致结合力不充分。⑦细菌在聚甲基丙稀酸甲酯表面形成生物膜，影响药物活性。⑧聚合过程中伴有热效应，对骨水泥周围组织产生损伤。⑨聚合反应过程中释放出的单体易引起细胞毒性反应。⑩长期低于治疗水平的抗生素释放容易导致细菌耐药。   其他常用黏合胶的不足：①磷酸钙骨水泥：粉末与固化液调和后可呈牙膏状，自行固化凝结时间长，为3-15 min。在埋入体内时产生聚合热，导致多种药物失效。孔隙率与抗压强度密切相关，孔隙率越低抗压强度越高，但药物释放率低。粘接性、抗张力差。生物降解速度慢，有碍新骨生成[1]。②胶原：干燥后延展性低，质地脆易干裂，难以成膜；不耐水，潮湿环境中易受细菌侵蚀而变质。③羟基磷灰石：脆性大和机械强度差，使之难以应用于人体的承重部位，碱性降解产物可引起组织炎症反应。纳米羟基磷灰石粒子表面易吸附杂质，易发生团聚，使用过程中易出现沉降。④聚乳酸：弹性模量较低，且降解生成酸性产物，引起组织炎症反应。   理想的骨科医用胶应具备以下标准：①较好的生物相容性，不妨碍组织愈合。②黏合强度高，具有一定的弹韧性。③可在常温常压下，在有血液及组织液的条件下固化时间短。④产生的聚合热低，对组织无刺激性。⑤逐渐降解代谢，分解产物不影响创面的愈合，不产生细胞毒性，并促进新生骨组织长入。 2.2 氰基丙烯酸酯医用胶 2.2.1 氰基丙烯酸酯的理化性质 氰基丙烯酸酯单体是一种低黏度的液体，与含有阴离子的物质接触后会聚合成长链，形成一种固态的膜状物。这种阴离子聚合反应由其表面的羟基促发，因此水可以用来作为引发黏合的催化剂，这也是该黏合剂能在湿性环境下发生作用的原因。另一方面，由于蛋白质类的物质通常含有大量的碱性残基，湿润的蛋白质又富有电荷，因此氰基丙烯酸酯黏合剂能与生物组织牢固结合[2]。通过比较甲酯、异丁酯、正辛酯对单层细胞培养及对新弥散细胞的作用显示，甲酯毒性较大，可以影响细胞膜的代谢而致细胞死亡，异丁酯有极小的毒性，而正辛酯几乎没有细胞毒性、组织毒性和遗传毒性。   氰基丙烯酸酯的理化性能特点[3]：胶的酯链越短，胶黏强度越大，组织毒性也越大；相反，酯链越长降解速度越慢毒性也越低，但愈合时间延长，胶黏强度降低。黏合剂破裂的方式，破裂口位于黏合膜的中间，称“黏合失效”；长链衍生物的破裂位于膜与组织交界开始，称“界面失效”。因此，如何对胶进行理化性质的优化，在降低毒性的同时增加胶黏强度是研究的热点之一。   2.2.2 α-氰基丙烯酸酯的实验研究 Reckers 等[4]在动物半月板黏合固定实验中，发现辛基-氰基丙烯酸酯会造成相邻骨质和髓腔组织的坏死，并可引起局部严重的炎症，导致移植物固定失效。尽管氰基丙烯酸酯对骨和肌腱的愈合有不同程度的负面影响，但Landegren等[5]在体外神经细胞共培养的实验中却发现这种神经细胞毒性是短暂的，在3 d内涂布有乙基-氰基丙烯酸酯的边缘可见神经细胞凋亡并形成一环形的细胞空白区，但在14 d发现凋亡细胞逐渐减少，28 d该处的神经细胞继续生长，并逐渐覆盖氰基丙烯酸酯区域。Landegren 等[6]在活体神经离断黏合实验中，发现早期在乙基-氰基丙烯酸酯组的神经吻合处有大量的巨噬细胞浸润，6个月后炎症浸润依然存在，但与传统吻合方法在神经电生理和传导速度方面无明显差异，同时在神经纤维密度、平均直径等组织形态学上也没有显著的改变。lu等[7]在兔胫骨横行骨折断端涂有辛基-氰基丙烯酸酯，实验发现该胶在2周开始降解，10-12周完全降解，没有阻碍骨折的自然愈合过程。 2.2.3 α-氰基丙烯酸酯的临床应用 吕波等[8]通过对α-氰基丙烯酸正辛酯胶粘接人胫骨中段蝶形骨折的力学分析，发现粘接后胫骨的弹性模量、刚度系数与完整的胫骨无显著性差异，认为黏合剂能明显提高粘接蝶形骨折碎块的抗弯曲、抗扭转、抗压缩应力。Yilmaz 等[9]在关节镜下用乙基-氰基丙烯酸酯固定了1例涉及距骨关节面的骨折块，术后3个月复查MRI示骨折解剖复位且关节面光滑。Gul等[10]使用乙基-氰基丙烯酸酯治疗了1例外伤所致的髌骨和股骨内侧髁联合损伤，术后6个月随访显示骨性愈合，膝关节功能评分接近正常。Brodie等[11]研究表明在常规跟腱缝合的基础上辅以有氰基丙烯酸酯涂面的包裹材料能显著增加跟腱抗拉强度。Seo等[12]应用辛基氰基丙烯酸酯固定移植软骨，结果显示黏合迅速、固定牢固，未出现软骨坏死和局部炎症。Singer等[13]指出辛基-氰基丙烯酸酯胶更适合于儿童患者，因为儿童的疼痛耐受力差，治疗的依从性差，更需要这种无创、无痛、非侵入性的创口闭合方法。另外，由于α-氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，因此具有止血的特性[14]。正丁酯胶经FDA批准被使用于临床，因此它的毒性在体内环境下经新陈代谢可以被去除并为组织细胞所耐受，不会产生严重影响。   目前α-氰基丙烯酸烷基酯类生物胶已被应用于临床许多方面，但胶本身存在一些缺点，使其在骨科的应用受到限制，需要进一步深入研究：①骨黏合强度，因为黏度及生物力学是决定骨黏合剂在骨科应用的根本属性，目前医用胶不能达到负重部位骨折黏合修复的生物力学要求。②骨黏合剂在骨折断端的降解速度是否会对骨生长产生阻碍的问题。若胶在体内降解过快，在骨痂生长之前就已降解，这样已被固定的碎骨块会重新脱落；若胶降解过慢，较厚的胶层有阻碍骨愈合造成骨不连的危险。   2.3 纳米给药系统 纳米给药系统是粒径在纳米级的新型微小给药系统的统称，粒径一般介于10-    500 nm，包括纳米细胞、纳米粒、纳米乳和纳米胶束等；其具有良好的生物相容性、较低的免疫原性，易通过化学或物理修饰控制性质，为可生物降解的高分子聚合物。目前已被广泛应用于多种领域，如抗肿瘤药物，核苷酸、多肽、胰岛素的控释系统，其在实现靶向性给药、缓释给药、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的不良反应等方面表现出良好的应用前景。   2.3.1 纳米细胞 粒径400 nm的纳米细胞可以克服化疗药物全身给药的无选择性分布和严重毒性，还可与不同电荷、亲脂性和溶解性药物组装。纳米细胞通过抗体与肿瘤细胞膜上的受体双重特异性地起到靶向作用，使肿瘤细胞胞吞，在胞内降解和释放。减少剂量是限制全身毒性的重要因素，纳米细胞的有效剂量小于全身用药剂量的1/1 000。现已有临床试验验证这种给药系统。   2.3.2 纳米粒 纳米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒径在1-1 000 nm的胶体微粒，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。Bisht等[15]研究指出姜黄素具有抗癌活性，但是溶解度低、生物利用度差限制了临床应用。把姜黄素包埋在聚合物中形成可溶解分散的纳米姜黄素，在肿瘤细胞中可完全显示游离姜黄素的活性，可以诱导细胞凋亡，阻断核转录因子κB活性。纳米粒可提高抗生素和抗真菌治疗细胞内细菌感染的功效。Jung等[16]将两霉素B包埋在脂质纳米粒中，结果与市售两性霉素B制剂相比，其脂质纳米粒的细胞毒性及血液毒性均明显降低；而抗真菌活性却由于该两性霉素B纳米粒制剂延长了药物在血液中的循环时间而显著提高。Chen等[17]以人血清白蛋白为载体制备了静脉注射用伊曲康唑纳米粒，结果显示纳米粒在肺部、肝部和脾部的分布量明显高于其环糊精复合物。   2.3.3 纳米乳 纳米乳是在乳剂的基础上经高压乳匀后制得的纳米级乳剂，可以增强药物的溶解性，促进药物吸收，提高药效。Subramanian等[18]通过建立CD21耳肿胀的小鼠模型观察阿司匹林纳米乳的作用，结果显示阿司匹林纳米乳对小鼠耳肿胀的消除作用是其混悬液的2倍(P < 0.05)。Wang等[19]制备的布洛芬纳米乳剂，平均粒径为58 nm，且30 min内即可释药95%；与其普通片剂相比，纳米乳显著提高了布洛芬的溶出速度。   2.3.4 纳米胶束 纳米胶束是一种自组装纳米化胶体分散体，粒径通常为5-100 nm，具有疏水性内核与亲水性外壳，因而可以运载水难溶性药物。胶束的特点: ①利用胶束增溶作用可以提高难溶性药物的溶解度及口服生物利用度，并对药物具有控释作用。②亲水性外壳为胶束提供了有效的空间保护，同时决定了胶束的表面特征(如亲水性和荷电性等)，还为胶束的进一步修饰(如连接靶向配基) 提供了合适的活性基团。应用pH 敏感材料制备出的胶束有依赖pH释放药物的特点，它能在肿瘤细胞周围释放药物，而不在正常组织释放药物。这样不仅可提高抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的滞留量，也可避免溶酶体对药物的消耗。   喜树碱是治疗肿瘤的拓扑异构酶抑制剂，因难溶性、不稳定性及毒性限制了其临床应用。Koo等[20]研究指出由聚乙二醇磷脂组成的胶束适于作为喜树碱的纳米载体，其粒径只有14 nm，可以从肿瘤和炎症组织遗漏的脉管系统渗出。这种被动靶向提高了喜树碱在肿瘤中的浓度，减少了正常组织的毒性。Lee等[21]利用肝素化的共聚物胶束包裹吲哚美辛的同时，在胶束外壳上连接成纤维细胞生长因子，以达到双重释药目的；其中吲哚美辛能够持续释药达3周，而成纤维细胞生长因子可长达2个月持续释放，显著延长了药效，增强了靶部位的治疗效果。   2.4 骨靶向治疗 2.4.1 骨靶向载体 有关骨髓靶向的研究相对较少。目前已确认的骨靶向载体有四环素类、偕二膦酸类、聚丙二酸类和寡肽类。在骨靶向药物的研制中常选用四环素类和偕二膦酸类作为载体。   四环素作为骨靶向载体的缺点：四环素的菲烷基本骨架上有大量活泼基团，这使得它对酸、碱、光等不稳定，并且在与药物分子偶联时反应产物复杂，不易纯化。     偕二膦酸类化合物具有抑制骨吸收，抑制癌细胞黏附于骨基质，降低癌症患者的骨转移发生率等作用。偕二膦酸作为骨靶向载体是通过一个膦酸基的羟基偶联抗肿瘤药物，可以把诸如头孢菌素、环丙沙星、氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂等抗生素和细胞毒类抗癌药与它偶联，制成治疗骨肿瘤和骨组织感染等疾病的高效药物。放射性核素标记的膦酸盐已被成功应用于骨显像检查和骨肿瘤的放射性核素内照射治疗。   偕二膦酸的特点[22]：①偕二膦酸的亲骨性强，病变骨组织(如骨肿瘤、骨损伤等)由于钙磷代谢的增强，摄取量较正常骨组织高出数倍至数十倍，因而作为骨靶向载体，偕二膦酸更有利于药物靶向病变的骨组织。②偕二膦酸化合物本身具有显著的生物学性质，可以用于治疗骨肿瘤和骨转移瘤引起的骨溶解、高血钙症及骨质疏松等疾病。③偕二膦酸的结构稳定，便于与药物偶联而本身结构不会改变。④偕二膦酸中含有多个羟基，偶联物水溶性好，并可适合于各种pH值条件下给药。   2.4.2 骨靶向纳米药物 骨组织的特点：由于存在骨髓-血屏障，限制了外源性大分子到达骨表面。因此，一些较大的分子载体如脂质体就不适用于骨靶向给药；骨组织中具有生物结合并有组织特异性的生物分子(如酶、受体或抗体) 表达很少，这使得利用生物结合特性实现骨靶向也十分困难。   植入型肿瘤化疗缓释剂，是应用一系列生物相容性良好的有机或无机材料承载一种或多种抗肿瘤药，经不同的方式植入切除后的瘤床或瘤体或瘤周组织的间质中，达到类似靶点给药的目的。该缓释系统作用于病患局部，局部浓度远远高于血浆浓度，并且能使肿瘤组织长时间与高浓度的抗肿瘤药接触，避免了长时间持续静脉的系统性毒性反应。   靶向纳米药物除具有缓释药物的优点以外，还具有：①可通过对纳米粒进行表面修饰或通过其表面的特异性配体介导胞吞作用，直接进入肿瘤细胞增加疗效。因为肿瘤细胞不同于正常人体细胞，其表面高表达一些受体分子或转运蛋白，如转铁蛋白受体以及P-糖蛋白等[23]。②可逆转肿瘤细胞的耐药性[24]。③纳米药物具有特殊的停滞效应[25]。通过控制纳米粒的粒径可提高对肿瘤组织的通透性，并且直径小的纳米粒具有增强细胞胞吞作用，可进入排斥大分子的病变组织，同时可选择性地滞留在肿瘤血管内。因为较大的颗粒不能通过肿瘤血管进入，而较小的颗粒可自由出入肿瘤血管，但不能在肿瘤组织滞留。因此，药物颗粒的大小决定其能否通过肿瘤血管进入肿瘤组织，且在肿瘤组织长时间滞留，发挥药效。   以纳米粒为载体实现骨髓靶向给药的主要障碍在于骨髓-血屏障，即血窦壁和肝、脾的非特异性吞噬功能。研究表明，通过控制粒径等手段可提高纳米粒的骨髓靶向性，一般认为直径< 100 nm 的纳米粒即可进入骨髓，且粒径越小越容易。为避免肝、脾摄取而相对提高其在骨髓内的分布，还需对纳米粒制剂进行适当的表面修饰。Susa等[26]对载多柔比星的脂质葡聚糖基多聚体纳米系统进行研究，通过体外肿瘤细胞抑制实验，发现此纳米药物系统开辟了治疗骨肉瘤的新途径。吴建锋等[27]应用甲氨蝶呤-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米囊对人成骨肉瘤细胞株作用的体外实验发现，共聚物纳米囊可以作为甲氨蝶呤的有效缓释载体，实现化疗药物控释释放，延长化疗药物对肿瘤的有效作用时间。Withrow等[28]将载有顺铂的聚乳酸用于犬骨肉瘤模型外科保肢治疗，结果表明缓释药物植入组与未植入相对比，局部复发率小于53.5%。Attawia等[29]将放射敏感剂紫杉醇包裹于微胶囊内，在体外与具有放射抵抗的尤文肉瘤细胞共育，经放疗后发现，该微胶囊杀死肉瘤细胞的效果显著。此外，盐酸环丙沙星、氨苄西林、庆大霉素、替考拉宁霉素等抗菌药物也曾先后被制成微胶囊用于骨髓炎的预防与治疗[30]。   靶向纳米药物缓释系统需进一步完善：①药物包裹效率较低。②纳米材料的生物相容性还有待提高。③靶向性分子和纳米药物的连接效率较低以及连接后靶向性分子活性的降低。"