膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶在玻璃酸钠注射前后的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.46.029

摘要/Abstract

摘要：

背景：玻璃酸钠关节腔注射是治疗膝骨关节炎的一种有效方法，疗效显著，不良反应少，但其作用机制尚不明确。

目的：通过检测玻璃酸钠注射前后膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶水平，评价玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的具体机制。

方法：纳入膝骨关节炎患者37例(40膝)，根据日本膝骨关节炎指征等级分轻度组10例10膝、中度组17例18膝、重度组10例12膝，患膝关节注入玻璃酸钠25 mg，每周注射1次，连续5次为1个疗程。注射前及注射4周后检测关节液丙二醛、超氧化物歧化酶水平，以及按照日本膝骨关节炎指征等级对所有患者治疗前后行临床评分。

结果与结论：轻度组、中度组注射4周后临床评分较注射前显著降低(P < 0.05)，重度组注射前后临床评分比较差异无显著性意义。3组注射4周后关节液丙二醛水平均较注射前显著下降(P < 0.05)，关节液超氧化物歧化酶水平均较注射前显著升高(P < 0.05)。结果表明玻璃酸钠可通过降低关节液中丙二醛水平、升高超氧化物歧化酶水平治疗膝骨关节炎，并且更适用于轻、中度患者。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 玻璃酸钠, 膝骨关节炎, 丙二醛, 超氧化物歧化酶, 关节液

Abstract:

BACKGROUND: Intra-articular injection of sodium hyaluronate is an effective method for the treatment of knee osteoarthritis, with significant effect and less adverse reactions, but the mechanism is unclear.

OBJECTIVE: Through testing the malondialdehyde and superoxide dismutase levels in the synovial fluid of knee osteoarthritis before and after injection of sodium hyaluronate, to evaluate the clinical efficacy of sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis.

METHODS: Thirty-seven patients with knee osteoarthritis (40 knees) were enrolled and divided into mild (n=10, 10 knees), moderate (n=17, 18 knees), and severe (n=10, 12 knees) groups according to the Japan's knee osteoarthritis indications. Patients were subjected to intra-articular injection of 25 mg sodium hyaluronate, once a week for 5 weeks. The levels of malondialdehyde and superoxide dismutase in the synovial fluid before and 4 weeks after treatment were detected, and then clinical effects were evaluated based on the clinical scores according to the Japan’s knee osteoarthritis indications.

RESULTS AND CONCLUSION: The indication rating results of the mild and moderate groups were decreased significantly 4 weeks after injection (P < 0.05), but there were no significant difference in the severe group before and after treatment. The malondialdehyde level in the synovial fluid was decreased obviously in the three groups at 4 weeks after injection (P < 0.05), while the level of superoxide dismutase was increased remarkably (P < 0.05). These findings indicate that sodium hyaluronate can treat knee osteoarthritis by reducing the malondialdehyde level and increasing superoxide dismutase level in the synovial fluid, but this method is more suitable for treatment of mild to moderate knee osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: malondialdehyde, superoxide dismutase, osteoarthritis, knee, synovial fluid

中图分类号:

R318

于清波，邓剑锋，高大新，宋红，严佳亮，齐曦明，王东兴. 膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶在玻璃酸钠注射前后的变化[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(46): 7528-7532.

Yu Qing-bo, Deng Jian-feng, Gao Da-xin, Song Hong, Yan Jia-liang, Qi Xi-ming, Wang Dong-xing . Effect of sodium hyaluronate on malondialdehyde and superoxide dismutase levels in the synovial fluid of patients with knee osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(46): 7528-7532.

图/表（结果） 2

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引言

膝骨关节炎是一种以关节疼痛、关节软骨退行性改变为核心，累及骨质并包括滑囊、关节囊及关节其他结构的全方位、多层次、不同程度的慢性无菌性炎症^[1]。目前有关膝骨关节炎的分子生物学发病机制，一种研究认为氧自由基在膝骨关节炎发生发展过程中起重要作用，正常情况下，氧自由基起着宿主防御作用，但过量的氧自由基可导致各种慢性炎症，损伤滑膜组织，在引起滑膜组织损伤的同时也损伤了血管壁，使血管壁的通透性增大而引起渗出，导致关节滑膜肿胀、充血、渗出等症状。这与膝骨关节炎发病早期表现为滑膜炎症，导致滑膜渗出形成关节积液，刺激滑膜增厚征象吻合。氧自由基是关节软骨退变的重要因素之一，在膝骨关节炎的病理状态下，氧自由基的生成增多，含量增高，过量的氧自由基加快软骨基质的降解速度，使软骨基质胶原及蛋白多糖的合成受到抑制，并且损伤软骨细胞，加速软骨细胞的凋亡，软骨细胞的增殖也同样受到抑制，引起软骨的损伤退变。因此抑制膝骨关节炎关节液氧自由基的生成，加快氧自由基的清除，降低氧自由基的含量，能够显著的减缓膝骨关节炎关节软骨的退变速度，延缓膝骨关节炎病情发展。

玻璃酸钠关节腔注射是治疗膝骨关节炎的一种有效方法，疗效显著，不良反应少，关于玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的机制，很多学者进行了大量研究：①修复生理屏障，保护关节软骨：玻璃酸钠是关节液的重要组成部分，也是软骨基质的成分之一，为关节提供液态环境，对关节软骨起润滑保护作用，由于其有较高分子质量、浓度及黏弹性的特性，具有振动吸收作用，也可营养软骨细胞，带走关节腔中细胞代谢产物，清除细胞外基质退化的产物，是关节软骨的保护屏障。膝骨关节炎患者关节滑液中玻璃酸钠的浓度、相对分子质量和豁弹性均低于正常，软骨基质中玻璃酸钠成分减少，所以玻璃酸钠含量的减少程度与病情严重性呈正相比关系。补充外源性玻璃酸钠，提高滑液中玻璃酸钠含量，增加关节液的黏稠性和润滑性，可抑制软骨破坏，加速软骨合成代谢，稳定和修复关节软骨，同时还能促进自身玻璃酸钠的合成，改善软骨细胞的周围环境，从而使玻璃酸钠的合成及代谢恢复正常并能维持较长时间，达到持续缓解症状、延缓病情进展的目的^[3]。②通过分子筛作用，限制炎症递质的扩散：玻璃酸钠具有分子筛作用，阻碍大分子物质的扩散，也限制小分子物质扩散的速度，起到分子屏障作用。通过与玻璃酸钠受体细胞黏附分子和玻璃酸钠调节的运动受体等结合，可减少炎性细胞的数量，调整细胞因子的表达；减少基质金属蛋白酶、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等的表达，抑制炎性反应，减轻关节滑膜、软骨遭受炎性反应的破坏，对关节组织起保护作用^[4-5]。玻璃酸钠可清除自由基，调节巨噬细胞的吞噬作用和白细胞趋化性，抑制炎症递质的生成，抑制软骨中糖胺聚糖的释放，抑制血管和组织的增生，阻止软骨发生退行性变。③稳定痛觉感受器，屏蔽痛觉受体：玻璃酸钠能够缓解膝骨关节炎患者关节疼痛，Kawasaki等^[6]采用关节腔注射玻璃酸钠治疗膝关节膝骨关节炎120例，临床观察24周，发现该方法可很好地缓解疼痛，改善关节功能。玻璃酸钠可抑制尿酸盐、缓激肽等引发的关节疼痛，覆盖和稳定痛觉感受器，其分子屏蔽作用能有效阻止炎症递质的释放与扩散，减少化学物质对痛觉感受器的刺激，能有效缓解疼痛；膝骨关节炎患者关节疼痛减轻，可增加关节活动度，改善关节的症状和功能，有利于关节环境的改善，减轻滑膜炎症，增强关节软骨的修复能力，从而可以阻断膝骨关节炎病理改变过程的恶性循环，达到治疗膝骨关节炎的目的。但是玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的机制并未完全清楚，本研究通过测定关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶水平，来探讨膝骨关节炎的可能发病机制，以及玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的可能作用机制，评价玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床疗效。

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材料方法

设计：临床对比观察试验。

时间及地点：于2012年9月至2013年12月在秦皇岛市第一医院骨科完成。

对象：随机选择2012年3月至2013年9月在秦皇岛市第一医院骨科就诊的膝骨关节炎患者37例(40膝)，其中男性7例，女性30例；左膝16例，右膝18例，双膝3例；年龄40-78岁，平均59.35岁。根据日本膝骨关节炎指征等级分为轻、中、重3组^[3]，轻度组10例10膝，中度组17例18膝，重度组10例12膝。

诊断标准：采用1995年美国风湿病协会(ARA)制定的膝骨关节炎诊断标准^[4]。

临床+X射线标准：①近1个月大多数时间有膝痛。②X射线显示关节边缘骨赘形成。③关节液检查符合骨性关节炎。④年龄≥40岁。⑤晨僵≤30 min。⑥膝关节活动时有骨摩擦音。最少存在①+②或①+③+⑤+⑥或①+④+⑤+⑥者即可诊断为膝骨关节炎。

X射线分级标准：X射线分级采用Kellgren-Lawrence分级标准^[5]。0级，正常；Ⅰ级，关节间隙可疑狭窄，可能有骨赘；Ⅱ级，关节间隙轻度狭窄，有明显的骨赘；Ⅲ级，关节间隙中度狭窄，关节周围可见明显的骨赘和骨端硬化；Ⅳ级，关节间隙明显变窄甚至消失，大量骨赘形成，骨端严重硬化和明显畸形。

纳入标准：符合以上诊断标准，X射线分级属0-Ⅲ级者，男女不限，近1个月内未服用其他相关治疗药物或采用其他相关治疗方法，并能坚持完成本次治疗疗程者。

排除标准：①对本药物过敏、禁忌或过敏体质者。②X射线分级标准属于Ⅳ级，具有膝关节置换手术指征者。③继发性骨性关节炎，如感染性关节炎、类风湿性关节炎、血友病性关节炎、痛风性关节炎等患者。④由膝关节外伤导致的半月板、韧带损伤及神经血管损伤患者。⑤有严重的心脑血管疾病、肝肾疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病及精神病等患者。⑥妊娠及哺乳期妇女。⑦膝关节穿刺部位皮肤条件不佳无法穿刺者。⑧治疗过程中接受其他药物或方法治疗者及未完成此次治疗疗程者。

方法：

玻璃酸钠注射治疗方法：患者取坐位，膝关节屈曲90°，穿刺部位常规碘酒、乙醇消毒，采用髌骨下内或下外侧入路，5号注射针向中、向上倾斜穿刺进入关节腔内，有落空感后推注无阻力，证明在关节腔内，回抽无血后注入玻璃酸钠25 mg，注射前如有关节积液，应先抽尽积液，拔针后无菌敷料覆盖穿刺部位，适度缓慢被动屈伸患膝关节20次，使药液均匀分布于关节软骨和滑膜表面。每周注射1次，连续5次为1个疗程。每次注射后嘱患者减少膝关节负重及屈伸活动，尽量避免或减少上下楼梯和蹲起活动。本研究注射所用玻璃酸钠均为日本生化学工业株式会社制造，商品名为阿尔治，规格：每支2.5 mL/25 mg。

主要观察指标：分别于注射前和注射4周后抽取膝骨关节炎关节液，最少要求1 mL，置放于Eppendorf管中， -20 ℃下保存，待检。采用化学比色法测定膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶水平。①丙二醛测定实验原理：丙二醛可与硫代巴比妥酸缩合，形成红色产物，在532 nm处有最大吸收峰，测出吸光光度值，通过公式计算可求出被测样品中的丙二醛含量，计算公式：丙二醛水平(µmol/L)=(测定管吸光度－标准空白管吸光度)÷(标准管吸光度－标准空白管吸光度)×标准样品浓度。②超氧化物歧化酶测定原理：通过黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶反应系统，产生超氧阴离子自由基，后者氧化羟胺形成亚硝酸盐，在显色剂的作用下呈紫红色，用可见光分光光度计测其吸收度，在550 nm处有最大吸收峰，当被测样品中含超氧化物歧化酶时，则对超氧阴离子自由基有专一的抑制作用，使形成的亚硝酸盐减少，比色时吸光光度值减小，通过公式计算可求出被测样品中的超氧化物歧化酶水平，计算公式：超氧化物歧化酶水平(µU/L)=(对照管吸光度-测定管吸光度)÷对照管吸光度÷50%×反应体系的稀释倍数。检测试剂盒购自南京建成生物研究所。

统计学分析：所有数据用x(_)±s表示，采用t 检验，应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。

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讨论

自由基是带有不成对电子的具有高度反应活性的基团，氧自由基占人体内总自基中的95%以上^[7]，其可对氨基酸、多肽和蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，增加其对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化^[8]，成为许多疾病发生的基础。正常情况下，氧自由基的产生和清除之间达到动态平衡，不会对机体造成危害。在病理状态下，机体内产生氧自由基增多，并且体内抗氧化酶活性和抗氧化剂浓度降低，抗氧化保护机制出现异常，过多的氧自由基会对机体产生危害。膝骨关节炎是一种老年性疾病，严重影响患者生活质量。膝骨关节炎的具体病因和发病机制并不完全清楚。近年来的研究表明，氧化应激及由此而产生的氧自由基，在膝骨关节炎的发病机制中起重要作用^[9-10]，氧自由基是关节软骨退变的重要因素之一，在膝骨关节炎的病理状态下，氧自由基的生成增多，含量增高，过量的氧自由基加快软骨基质的降解速度，使软骨基质胶原及蛋白多糖的合成受到抑制，并且损伤软骨细胞，加速软骨细胞的凋亡，软骨细胞的增殖也同样受到抑制^[11-13]，引起软骨的损伤退变^[14]。因此抑制膝骨关节炎关节液氧自由基的生成，加快氧自由基的清除，降低氧自由基的含量^[15]，能够显著的减缓膝骨关节炎关节软骨的退变速度，延缓膝骨关节炎病情发展。

由于氧自由基化学性质活泼，半衰期极短，临床上直接检测氧自由基十分困难。丙二醛是脂质过氧化的产物，丙二醛含量的高低间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度，超氧化物歧化酶是一种清除超氧阴离子自由基的重要抗氧化酶，间接反映机体清除氧自由基的能力^[16]。故测定丙二醛、超氧化物歧化酶含量可间接反映体内氧自由基含量。

本研究中表明，膝骨关节炎关节液中丙二醛含量与膝骨关节炎指征等级评分呈正相关，膝骨关节炎关节液中超氧化物歧化酶含量与膝骨关节炎指征等级评分呈负相关，而丙二醛、超氧化物歧化酶的含量间接反映了膝骨关节炎关节液中氧自由基的的含量，说明了膝骨关节炎关节液中氧自由基的含量与膝骨关节炎病情严重程度呈正相关，即病情越严重关节液中氧自由基的含量就越高，表明氧自由基可能在膝骨关节炎的发生发展过程中起到重要作用。研究表明，氧化应激与骨性关节炎的发生发展有密切关关系，氧化应激及由此而产生的氧自由基在膝骨关节炎的发病机制中起重要作用，本研究结果与文献报道相符合，这一机制表明，如果能降低膝骨关节炎关节液中氧自由基的含量，就有可能改善膝骨关节炎临床症状，减缓其发展的速度。本研究还表明膝骨关节炎关节液中丙二醛含量与超氧化物歧化酶含量呈负相关，丙二醛是脂质过氧化的产物，反映体内氧自由基的含量；超氧化物歧化酶含量反映机体清除氧自由基的能力。正常生理情况下，氧自由基的生成和清除处于平衡状态，氧自由基不会对机体产生危害。在膝骨关节炎病理状态下，膝骨关节炎关节液中丙二醛含量与超氧化物歧化酶含量呈负相关，表明膝骨关节炎关节液中氧自由基的生成和清除平衡被破坏，导致氧自由基的生成速度增加，清除能力下降，使膝骨关节炎病情不断加重。因此，在膝骨关节炎的治疗中不仅要降低氧自由基的生成，同时还应该提高氧自由基的清除能力，恢复氧自由基的生成和清除平衡状态，将更有利于膝骨关节炎临床症状的改善。

玻璃酸钠是由关节内滑膜B细胞分泌的一种高分子多糖体生物材料，是关节滑液和软骨基质的重要组成部分，也是软骨基质的成分之一，为关节提供液态环境，对关节软骨起润滑保护作用，由于其有较高分子量、浓度及黏弹性的特性，具有震动吸收作用，也可营养软骨细胞，带走关节腔中细胞代谢产物，清除细胞外基质退化的产物，是关节软骨的保护屏障。膝骨关节炎患者关节滑液中玻璃酸钠的浓度、相对分子质量和豁弹性均低于正常，软骨基质中玻璃酸钠成分减少，所以玻璃酸钠含量的减少程度与病情严重性成正相比关系。补充外源性玻璃酸钠，提高滑液中玻璃酸钠含量，可增加关节液的黏稠性和润滑性，抑制软骨破坏，加速软骨合成代谢，稳定和修复关节软骨。同时还能促进自身玻璃酸钠的合成，改善软骨细胞周围环境，从而使玻璃酸钠的合成及代谢恢复正常并能维持较长时间，达到持续缓解症状、延缓病情进展，玻璃酸钠还具有润滑关节、抵御感染、参与软骨修复等多种生理功能^[17]。软骨基质中玻璃酸钠成分减少，变化程度与病情严重性呈正相关^[18]，补充外源性玻璃酸钠可以增强关节液的黏稠性和润滑功能^[19]，有效缓解疼痛等症状，改善关节功能^[20]，不仅可预防处于病变条件下的关节软骨退行性改变，对已发生退行性改变的关节软骨也有修复和改善作用^[21]。玻璃酸钠的分子筛作用，阻碍大分子物质的扩散，也限制小分子物质扩散的速度，起到分子屏障作用。通过与玻璃酸钠受体细胞黏附分子和玻璃酸钠调节的运动受体等结合，可减少炎性细胞的数量，调整细胞因子的表达，玻璃酸钠可清除自由基，调节巨噬细胞的吞噬作用和白细胞趋化性，抑制炎症递质的生成，抑制软骨中糖胺聚糖的释放，抑制血管和组织的增生，从而阻止软骨发生退行性变。玻璃酸钠可抑制尿酸盐、缓激肽等引发的关节疼痛，覆盖和稳定痛觉感受器，其分子屏蔽作用能有效阻止炎症递质的释放与扩散，减少化学物质对痛觉感受器的刺激，能有效缓解疼痛。患者关节疼痛减轻，可增加关节活动度，改善关节的症状和功能。有利于关节环境的改善，滑膜炎症减轻，关节软骨的修复能力增强，从而可以阻断膝骨关节炎病理改变过程的恶性循环，达到治疗膝骨关节炎的目的。本研究表明，补充外源性玻璃酸钠治疗膝骨关节炎4周后，膝骨关节炎关节液中丙二醛的含量降低，超氧化物歧化酶含量升高，表明玻璃酸钠降低膝骨关节炎关节液中氧自由基的含量可能是其治疗膝骨关节炎的作用机制之一。进一步检测发现，轻、中度组膝骨关节炎指征等级评分注射4周后较注射前显著降低，重度组膝骨关节炎指征等级评分无明显降低，表明玻璃酸钠治疗轻、中度膝骨关节炎效果更为显著。尽管玻璃酸钠对轻、中、重度膝骨关节炎关节液中氧自由基的含量均有显著影响，但从临床症状改善方面，治疗4周后轻、中度膝骨关节炎临床效果更为显著，作者认为玻璃酸钠更适用于治疗轻、中度膝骨关节炎。

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