构建大鼠减体积肝移植模型的肝脏信号转导差异蛋白表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.018

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (49): 7974-7978.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.018

• 器官移植动物模型 organ transplantation and animal model • 上一篇下一篇

构建大鼠减体积肝移植模型的肝脏信号转导差异蛋白表达

刘静，李立，冉江华，张升宁，李来邦，高扬，陈奕明，张熙冰

昆明医科大学附属甘美医院、昆明市第一人民医院肝胆胰外科，云南省昆明市 650011

修回日期:2014-09-10 出版日期:2014-11-30 发布日期:2014-11-30
通讯作者: 李立，主任医师，教授，研究生导师，昆明医科大学附属甘美医院、昆明市第一人民医院肝胆胰外科，云南省昆明市 650011
作者简介:刘静，男，1977年生，四川省眉山市人，汉族，博士，主要从事肝胆胰外科及器官移植方面的研究。

Expression of hepatic signal transduction proteins following reduced-size liver transplantation in rats

Liu Jing, Li Li, Ran Jiang-hua, Zhang Sheng-ning, Li Lai-bang, Gao Yang, Chen Yi-ming, Zhang Xi-bing

Department of Hepato-biliary-pancreatic Surgery, the First People’s Hospital of Kunming and the Ganmei Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650011, Yunnan Province, China

Revised:2014-09-10 Online:2014-11-30 Published:2014-11-30
Contact: Li Li, Chief physician, Professor, Postgraduate supervisor, Department of Hepato-biliary-pancreatic Surgery, the First People’s Hospital of Kunming and the Ganmei Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650011, Yunnan Province, China
About author:Liu Jing, M.D., Department of Hepato-biliary-pancreatic Surgery, the First People’s Hospital of Kunming and the Ganmei Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650011, Yunnan Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：蛋白质组学是目前医学界比较热门的科学研究技术，已经在肝移植的相关研究中得到初步应用，但未曾报道有在大鼠减体积肝移植相关研究中的应用。

目的：利用蛋白质组学相关技术探讨大鼠减体积肝移植后与肝脏信号转导蛋白相关的差异蛋白。

方法：在成功建立大鼠减体积肝移植模型的基础上，分别于移植后1，3，7 d获取移植肝脏组织，然后与预先获取冻存的供体和受体肝脏组织采用固相pH梯度双向凝胶电泳技术，建立双向凝胶电泳图谱，再利用串联质谱(MS-MS)分析及数据库对差异表达的蛋白质点进行鉴定。

结果与结论：实验中以变化倍数大于10倍为标准进行差异蛋白点的选择，总共发现了72个差异点，最终鉴定到了功能比较明确的32个蛋白，其中有4个蛋白参与了信号转导的过程，其分布于肝移植后的第3天和第7天，占6%。结果显示在大鼠减体积肝移植模型的成功和稳定建立的基础上，利用蛋白组学的相关技术，研究了大鼠减体积肝移植后参与肝脏信号转导的差异蛋白，为下一步深入研究调控这些蛋白的MicroRNA提供了有力的前期基础研究数据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织工程, 减体积肝移植, 大鼠, 差异蛋白, 信号转导

Abstract:

BACKGROUND: The proteome is a highlight technology in medical research fields lately, and has been reported to be applied in basic research fields related to liver transplantation. However, it has not been heard that the proteome has been used in research related to reduced-size liver transplantation.

OBJECTIVE: To study expression of hepatic differential proteins related to signal transduction using proteomics after reduced-size liver transplantation in rats.

METHODS: On the basis of successful establishment of rat models of reduced-size liver transplantation, transplanted liver tissues were obtained at 1, 3 and 7 days after transplantation. Postoperative liver tissue and normal donor, receptor liver tissues were subjected to solid pH gradient two-dimensional gel electrophoresis. Two-dimensional gel electrophoresis patterns were set up. Differentially expressed protein spots were identified using tandem mass spectrometry analysis and database.

RESULTS AND CONCLUSION: Seventy-two differential protein stains were found taking 10 times measure. Finally, 32 proteins with clear functions were identified. Of them, four proteins participated in signal transduction, and they distributed at 3 and 7 days after liver transplantation, accounting for 6%. Results verified that on the basis of successful and stable establishment of rat models of reduced-size liver transplantation, proteomics technology was utilized to study differential proteins involving in signal transduction after reduced-size liver transplantation, and this study provides data for further deep investigation of regulating MicroRNA of these proteins.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: liver transplantation, adaptor proteins, signal transducing, rats

中图分类号:

R318

刘静，李立，冉江华，张升宁，李来邦，高扬，陈奕明，张熙冰. 构建大鼠减体积肝移植模型的肝脏信号转导差异蛋白表达[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(49): 7974-7978.

Liu Jing, Li Li, Ran Jiang-hua, Zhang Sheng-ning, Li Lai-bang, Gao Yang, Chen Yi-ming, Zhang Xi-bing . Expression of hepatic signal transduction proteins following reduced-size liver transplantation in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(49): 7974-7978.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

设计：随机对照实验。

时间及地点：于2009年6月至2010年1月在昆明医科大学外总实验室完成模型构建，在上海博弈生物有限公司完成蛋白质组学研究。

材料：

实验动物：供体为健康近交系的雌性Lewis大鼠，体质量200-230 g；受体为封闭群的Wistar雄性大鼠，体质量220-250 g；两种大鼠均由北京维通利华公司提供；饲养于昆明医学院动物实验中心的清洁级动物房中，自由进食、水。供体术前不禁食、水，但是要限制食物的量；受体术前禁食12 h，不禁水。所有的实验操作均参照《实验动物和操作管理规程》进行。

仪器：Eppendorf 冷冻离心机(Eppendorf)，IPGhor 等电聚焦仪、DALT-SIX SDS-PAGE电泳仪、Image Scanner扫描仪、Image Master 5.0分析软件(GE Healthcare)。

实验方法：

大鼠减体积肝移植模型的建立：模型建立详见参考文献[12]。供体减掉左外侧叶、盘状叶和三角叶；供受体体质量相差约20 g；移植肝质量/受体肝质量≈50%。

大鼠减体积肝移植后的处理：大鼠减体积肝移植后给予抗免疫排斥用药-他克莫司胶囊(FK506，药品注册号为BH20060123，药品分装批准文号为国药准字J20060047)，服药方式为：将他克莫司0.5 mg溶解于10%葡萄糖水 50 mL中，彻底溶解摇匀后给大鼠口服[0.1 mg/(kg•d)]；由此得到换算的公式为：大鼠每日口服他克莫司药水的量= 10 mL/(kg•d)。

标本的获取：

供体肝脏组织标本获取：供肝灌注完成后，即快速减掉大鼠肝脏左外侧叶，然后切取1 cm×0.5 cm大小的肝脏组织3块放置于做好标记的冻存管内，随之迅速放置于液氮罐内暂时保存，待本次实验结束后将标本转入-70 ℃冰箱内保存。

受体肝脏组织标本获取：受体肝脏驱血完成、切除后，即快速切取1 cm×0.5 cm大小的肝脏组织3块放置于做好标记的冻存管内，随之迅速放置于液氮罐内暂时保存，待本次实验结束后将标本转入-70 ℃冰箱内保存。

移植后肝脏组织标本获取：受体移植后肝脏驱血完成、切除后，即快速切取1 cm×0.5 cm大小的肝脏组织3块放置于做好标记的冻存管内，随之迅速放置于液氮罐内暂时保存，待本次实验结束后将标本转入-70 ℃冰箱内保存。

主要观察指标：标本通过双向电泳技术跑胶、凝胶染色、凝胶扫描，然后使用ImageMaster 5.0软件对图像进行分析，主要操作包括凝胶蛋白点检测、图像背景扣除、蛋白点灰度值标准化、不同凝胶间蛋白点匹配。分别将 1，3，7 d的再生组织的双向电泳图谱与供体和受体组织的双向电泳图片进行比较，以变化倍数大于10倍或小于0.1倍为标准选择差异蛋白点用于质谱分析。质谱分析鉴定出差异蛋白。最后对所有的差异点的信息进行整理，通过EXPASY、Mascot、NCBI等网站和数据库批量获得所有差异蛋白点的详细信息，包括蛋白名称、功能、参与的pathway等。

统计学分析：采用SPSS 13.0软件包进行t 检验法统计学分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

蛋白质鉴定是一种可例行性操作的技术^[13-14]，它是蛋白质组学技术研究中最重要和最关键的一步。目前，蛋白质组学中对蛋白质鉴定的技术最主要的是质谱分析鉴定技术。本次实验中共鉴定到了4种参与信号转导的蛋白质，分别是核苷二磷酸激酶-B、钙调素(衰老标记蛋白30)、腺苷激酶和层粘连蛋白受体；以下对大鼠减体积肝移植后与肝脏再生有着密切关系的差异蛋白质分别进行一定的分析和阐述。

3.1 核苷二磷酸激酶-B(NDPK-B) NDPK-B是一个调节正常细胞功能中起重要作用的蛋白质家族，基因在进化中高度保守，却又呈现复杂多样的生物学功能，它具有调节各种细胞生理活动的作用，这包括细胞的增生、发育和分化^[15]。NDPK在细胞外刺激的作用下对细胞的这些生理过程进行了调节，这些蛋白质家族参与了转录调控和细胞膜信号转导途径^[16]。

传统将NDPK简单认为是磷酸化的作用，即仅仅是通过核酸磷酸化激酶的作用合成核苷三磷酸等，因而NDPK的首要功能是通过催化核苷二磷酸(NDP)和核苷三磷酸(NTP)之间的磷酸基转移反应来维持细胞内的核苷三磷酸浓度。NDPK的序列密码已经得到了实验的鉴定^[17-18]，这些蛋白质是根据它们的NDPK活性而命名为NDPK的，按照目前公认的基因术语分类，它们属于Nme蛋白质家族^[19-21]。这些在非转移性细胞内表达的被命名为Nme的蛋白质，其实也被称之为大家都知道的Nm23蛋白。Nme基因最先是在大鼠中得到鉴定^[22]。这个家族的蛋白根据序列和NDPK的活性分成两个组^[23]，一组是Nme1-Nme4的Nme蛋白质家族，它们表现出较好的保守性区域和活性位点；一组为Nme5-Nme10的Nme蛋白质家族，它们则表现出很高的分散区域，除了Nme6外，其他的几个缺乏NDPK的活性^[16]。根据研究结果表明，Nme2蛋白表现出了酶的结构和活性的主要残基，也就是说Nme2蛋白能够表现出NDPK的活性^[24]。

有研究表明，Nme2广泛表达在大鼠和小鼠的成熟组织内^[25-26]，它参与了小鼠多个器官的功能性分化^[27]，后来研究认为它可能参与了细胞的分化和增生的作用^[28]。NDPK-B是nm23-M2基因编码的^[29]，是抑制肿瘤转移的nm23家族中重要成员之一。它广泛存在于生物组织的细胞浆、细胞核和质膜上，具有多功能高度保守的酶蛋白。它通过一种乒乓机制在细胞微管的聚合与解聚、信号的转导过程中起着重要的作用^[30]。

本次实验中，大鼠减体积肝移植后第3天的移植肝脏组织内检测到了NDPK-B的表达上调，而且此次实验鉴定中发现Nme2参与了嘧啶和嘌呤两个生物代谢途径。说明在大鼠减体积肝移植后第3天，移植肝脏再生明显增强。而在肝移植后第1天由于肝脏缺血再灌注损伤等多种因素导致移植肝脏的再生相对较弱，大鼠减体积肝移植后第7天，移植肝脏的再生已经基本上达到受体术前的肝脏大小，因而此时移植肝脏组织的再生相对较弱。

3.2 钙调素它是一种能够与钙离子结合后调节细胞功能的蛋白质，钙调素是钙离子的主要受体，它和细胞内的钙离子结合，达到调节细胞内钙离子浓度的目的，从而起到调节细胞增殖、分化和运动等基本功能的作用^[31-32]。钙调素是一种单链蛋白质，由148个氨基酸组成，相对分子质量16 700。它不仅耐酸，而且耐热，且性质和结构非常稳定。由于它结构上的高度保守对维持钙调素结合蛋白家族的相互作用很重要^[33]。钙调素和细胞内很多靶蛋白(其中大多数是一些酶)的作用有关，它通过与靶蛋白的结合与解离来调节靶蛋白的活性和功能，如参与cAMP的合成及分解的cAMP磷酸二酯酶、cAMP和cGMp环化酶，参与糖原的分解及合成的糖原磷酸化酶激酶和糖原合酶激酶，参与蛋白质的磷酸化及去磷酸化的需钙蛋白质激酶和蛋白磷酸解酶，参与ADP水平调节的NAD激酶，参与细胞内钙离子本身浓度维持的钙离子-ATP酶等的作用有关。当机体的细胞处于分裂周期时，或者细胞发生癌变时，机体细胞内的钙调素基因表达明显加强，已有研究观察到了细胞有丝分裂过程中钙调素的动态变化^[34]，并且表明了钙调素是通过与靶蛋白结合后发挥调节作用。有研究证实了钙调素参与细胞有丝分裂的调控^[35-36]。

Ca²⁺是介导细胞缺血损伤的一种重要的递质。有研究表明，大脑细胞缺血若干分钟后，其细胞外的Ca²⁺和Na⁺的浓度下降，K⁺升高，但是这时候大脑细胞内的Ca²⁺浓度急剧升高^[37]，从而导致细胞内Ca²⁺与钙调素过度的结合，由此激活了一些钙依赖型蛋白水解酶，致使细胞内钙调素量降低^[38]。Ca²⁺与钙调素的复合物通过多种途径介导细胞损伤。缺血再灌注损伤越重，钙调素的含量和活性越低^[39-40]。

在本实验中，大鼠减体积肝移植后早期移植肝脏体积较小，供肝的冷保存损伤，再加上移植肝再灌注损伤等多种因素导致了移植后早期肝脏处于缺血再灌注损伤比较严重的阶段，因而，移植后的早期，即肝移植后1 d和3 d均未出现移植肝脏组织钙调素表达增强的表现，这段时期内钙调素有可能是降低的，但是由于本次实验鉴定差异蛋白点的标准是相差10倍，因而当差异未达到10倍时，差异点将不被列在此次实验鉴定中。而在移植后7 d，移植肝脏组织的钙调素表达增强，说明此时移植肝脏的缺血再灌注损伤明显减轻或者已经停止，所以肝细胞内钙调素的含量明显增加，并参与肝脏组织细胞的增殖、分化等多种功能过程。

3.3 腺苷酸激酶(adenylate kinase) 腺苷酸激酶是广泛存在与动物、微生物和植物体内的一种单体酶。机体细胞内腺苷酸激酶的变化可能与细胞凋亡过程有关系^[41-42]。它可能是通过腺苷激酶的释放而引起ADP、ATP和dATP的水平，从而通过凋亡复合物介导了细胞的凋亡^[42]。本次实验中，腺苷酸激酶参与了嘌呤代谢途径，在大鼠减体积肝移植后第3天，移植肝脏的腺苷酸激酶的蛋白质点表达下调，说明在移植肝脏再生比较活跃的时期，移植肝脏组织细胞内的腺苷酸激酶的表达下降，也就是细胞的凋亡相对较弱，细胞的增生加强。

3.4 层粘连蛋白受体(Laminin Receptor, LN-R) 层粘连蛋白受体存在于多种正常细胞和某些肿瘤细胞中，是重要的细胞外基质成分，层粘连蛋白是细胞质膜整合糖蛋白。它既可以与细胞外基质中的层粘连蛋白结合，也可以与细胞骨架中的肌动蛋白结合。因而它为细胞信息的传递提供了分子基础，同时也与肿瘤的转移密切相关。本实验中在移植后第7天，移植肝脏鉴定到一个点上调，对于再生基本上结束的肝脏组织细胞而言，可能有助于细胞膜的稳定作用，有利于细胞功能的正常恢复。

蛋白质组学是目前肝移植基础研究领域比较热门的技术，已经取得了一些成绩，但是，仍有很多问题尚待解决，目前和将来的一段时间可能都将聚焦于移植物蛋白质组学的研究，通过查找差异蛋白和问题的关联性，然后建立问题发生机制，从而最终阻断或者预防问题的出现。本文研究表明大鼠减体积肝移植后与肝脏信号转导蛋白相关的蛋白可能与活体肝移植后肝脏再生有密切的关系，通过研究这些差异蛋白，可用于研究活体肝移植后肝脏再生以及与肝脏再生相关的一系列问题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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