核因子κB激活激酶在自身免疫、信号通路、基因表达、肿瘤防治等领域的研究脉络与趋势

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

TBK1：又称 NF-κB激活激酶，在炎症因子的产生、先天免疫反应、细胞增殖分裂、细胞死亡、细胞自噬、线粒体代谢等过程中发挥着重要的作用。新近研究发现，TBK1帮助肿瘤细胞逃脱机体免疫监视、参与许多自身免疫系统疾病。因此，深入挖掘TBK1的潜在作用机制，是未来医学领域的重要研究方向。
文献计量学：是一门融合了数学、文献信息学、统计学的综合学科。其主要通过CiteSpace软件从时间、空间等多角度深入挖掘文献的详细信息，并且以可视化的方式展示文献体系和计量特征，从而揭示科学研究的发展动向、分析热点演变，为科学研究提供参考。

摘要
背景：肿瘤双向调控因子TBK1的研究成果逐年增多，但是却没有文献计量学文献对TBK1的相关文献信息进行分析。
目的：通过文献计量学分析肿瘤逃避因子TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1，TBK1)的研究现状、热点及趋势。
方法：基于Web of Science核心合集中的SCIE数据库筛选近10年的TBK1相关研究文献，导入CiteSpace 6.3.R1中并分别以国家、作者、机构、参考文献和关键词5个选项进行文献计量及可视化分析，并运用Origin 2021绘制相关统计图。
结果与结论：TBK1的发文量、文献共被引次数呈现上升的趋势，Chen，Dan-Dan、Gui，Jian-Fang、Qin，Qiwei和Li，Shun四位作者发文量最多(11篇)，中国科学院、中国科学院大学、浙江大学、中国农业科学院、武汉大学的发文量较大(> 50篇)。近10年来关于TBK1的研究热点主要集中在innate immunity、cGAS-STING pathway、NF-κB、inflammation、optineurin、expression、cancer等模块。结论近年来各国学者在相关领域进行了持续且深入的研究，TBK1在自身免疫系统、信号通路、基因表达、肿瘤防治等方面显示出巨大的科研潜力。但是学者之间、机构之间的学术合作并不紧密，今后学者应加强合作与交流，把握TBK1的研究热点与趋势，拓展其在疾病领域中的研究范围，为进一步阐明疾病的药效机制和病理变化提供更多证据。

关键词: TBK1, CiteSpace, Web of Science, 文献计量学, 可视化, 共被引, 研究热点, 前沿

Abstract: Abstract
BACKGROUND: To explore the research status, hot spots, and trends of TBK1 based on bibliometric analysis and provide references and suggestions for the further basic research of TBK1.
Method: We collected TBK1 articles for the last 10 years based on the SCIE database in the Web of Science Core Collection. The data were imported into CiteSpace 6.3.R1 and analyzed bibliometrically and visually with five options: Country, Author, Institution, Reference, and Keyword, respectively. In addition, we used Origin 2021 to plot the relevant statistical graphs.
Result: There was an upward trend in the number of publications and co-citations involved in TBK1 research. Dan-Dan Chen, Jian-Fang Gui, Qiwei Qin, and Shun Li were the four authors with the highest number of publications (11), while the Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Zhejiang University, Chinese Academy of Agricultural Sciences, and Wuhan University had a larger number of publications (> 50). The research hot spots of TBK1 in the last decade mainly focused on innate immunity, the cGAS-STING pathway, NF-κB, inflammation, optineurin, expression, cancer, etc. Conclusion In recent years, academics from various countries conducted sustained and in-depth research in related fields. TBK1 showed great potential for research in the autoimmune system, signaling pathways, gene expression, tumor control, and so on. But academic cooperation between academics and between institutions was not strong. In the future, cooperation and communication should be strengthened to grasp the research hot spots and trends of TBK1, to expand its research range in disease areas, and to provide more evidence for further elucidating the pharmacodynamic mechanisms and pathological changes of diseases

Key words: TBK1, CiteSpace, Web of Science, bibliometrics, visualization, co-citation, research hotspot, frontier

中图分类号:

徐灿丽, 何文星, 王玉萍, 巴寅颖, 迟莉, 王文娟, 王佳佳. 核因子κB激活激酶在自身免疫、信号通路、基因表达、肿瘤防治等领域的研究脉络与趋势[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(在线): 1-11.

Xu Canli, He Wenxing, Wang Yuping, Ba Yinying, Chi Li, Wang Wenjuan, Wang Jiajia. Research context and trend of TBK1 in autoimmunity, signaling pathways, gene expression, tumor prevention and treatment[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(在线): 1-11.

图/表（结果） 15

2.1 年度发文量分析 Web of Science数据库中共筛选出2099条记录，通过CiteSpace去除重复功能共得到2099条记录。其中Article为1933篇，Review Article为166篇。TBK1文献发文量年度变化见图2。其中2015-2019年TBK1相关的论文数量呈现阶梯状逐年上升的趋势，从原来的96篇升到了190篇。而在2019-2020年TBK1的研究热度有稍微下降的现象。但是在2020-2022年，发文量激增，由原来的179篇上升至294篇。2022-2023年迎来了第二个下坡路，年发文量从294篇降至280篇。2023-2024年，TBK1的发文量又迎来了转机，从280篇回升到325篇，可见TBK1逐渐成为学术界的新型研究热点。(由于此次检索时间截至到2025年2月，因此2025年年发文量不具有参考意义。)

2.2 TBK1文献国家(地区)分析在图3中，许多国家/地区都参与了TBK1的相关研究，国家之间的合作紧密，且呈现出多中心的特点。结合图4可知，发文量前5的国家分别是中国(1 141篇)、美国(560篇)、德国(123篇)、日本(110篇)、英格兰(101篇)。值得注意的是每个节点都有对应的中介中心值，而中介中心值代表了1个国家或者地区文章的影响力。其中高中心性的国家有美国(0.41)、英格兰(0.29)、中国(0.24)、法国(0.15)、德国(0.13)、韩国(0.12)、新加坡(0.11)、加拿大(0.1)。这表明国内的发文量占比最高，影响力也名列前茅，中国在TBK1的研究领域中发展潜力巨大。

2.3 TBK1相关文献作者分析共计294名作者参与了TBK1研究，从图5中可见作者与作者之间的联系并不紧密，更多是课题组内的人员合作，形成了一个个独立的研究团队。该文统计了作者的发文量，以及作者突现情况，如表1和表2所示，Qin，Qiwei发文量最多，达11篇，突现强度最强。Li，Shun持续时间很短，但是突现强度竟然高达3.89，文章也是11篇。这表明Qin，Qiwei和Li，Shun在该领域进行了较为深入的研究。许多作者尽管发文数量很多，但是突现强度不强。如Chen，Dan-Dan和Gui，Jian-Fang，发文量都是11篇，但突现强度排名在15名外。为了计算核心作者人数，该文利用核心作者最低发文公式N=0.749×ηmax1/2(ηmax指该领域中发文量最多的作者发文量)[14]，ηmax=11，N≈3篇，核心作者有162人。

2.4 TBK1文献机构分析发文量是一个研究机构学术能力的重要体现。该文统计了近10年研究TBK1的机构发文情况，如图6和表3所示。发现共有276个机构参与了TBK1的研究。根据发文量，该文统计了排名前10的机构，分别如下：中国科学院(148篇)、中国科学院大学(100篇)、浙江大学(63篇)、中国农业科学院(59篇)、武汉大学(51篇)、哈佛大学医学院(42篇)、上海交通大学(41篇)、中山大学(39篇)、华中农业大学(35篇)、南京医科大学(28篇)。图6中可见机构之间有联系但不算紧密。因此国家与国家之间、机构与机构之间应尽力消除学术壁垒，加强沟通合作，实现学术共赢，合力推动TBK1的深入研究。

2.5 TBK1文献共被引分析文献共被引分析是文献计量学的一种独特的计量方法，能够用于研究文献之间和各领域之间的影响力和联系。共被引次数是反映一篇文章影响力的重要指标。值得注意的是由于引用延迟以及Citespace软件只能对Web of Science等有限的几个数据库进行文献共被引分析，而中国知网、万方等数据库的文章不能纳入研究，因此共被引次数只能代表特定数据库和特定时期某篇文章的影响力。尽管如此，文献共被引次数还是可以用于探析研究动态、趋势以及该领域的热点。
该文总结了2015-2025年2月在Web of Science上发表的所有关于TBK1文献共被引数据，见图7和表4。其中共被引频数最高的文章是Zhang等[15]于2019年发表在《Nature》上的Structural basis of STING binding with and phosphorylation by TBK1(121次)，突现强度为20.67。他们发现STING的C端尾部呈β链状构象，能够插入TBK1二聚体中一个亚基的激酶结构域与第二个亚基的支架和二聚化结构域之间的沟槽中，但是STING尾部的磷酸化位点Ser366无法到达结合的TBK1的激酶域活性位点。鉴于此，他们成功验证了在环二核苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)诱导下STING和TBK1的高阶寡聚化导致STING被TBK1磷酸化的模型。
2015年Liu等[16]发表在《Science》的Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS，STING，and TRIF induces IRF3 activation文章共被引频数排名第二(108次)，突现强度高达27.88。研究发现线粒体抗病毒蛋白(MAVS)和STING 含有两个保守的Ser和Thr簇，在受到刺激时会被激酶IKK和/或TBK1磷酸化。磷酸化的MAVS和STING会与干扰素调节因子3(IRF3)带正电荷的表面结合，从而招募IRF3使其磷酸化并被TBK1激活。进一步研究发现，Toll样受体信号转导中的β干扰素TIR结构域衔接蛋白也通过类似的磷酸化依赖机制激活IRF3。
共被引频数排名第三的是Freischmidt等[17]发表在《Nature Neuroscience》的Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-
temporal dementia(102次)，突现强度为21.27。他们对252例家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者和827例对照个体进行了外显子组测序实验，发现单倍体TBK1缺乏会导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆症。
Hopfner等[18]发表在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》的Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling文章共被引频次排到了第4位(96次)，突现强度为24.42。这篇文章以综述的形式回顾了cGAS-STING激活与信号传导的分子机制和细胞功能。Gui等[19]在《Nature》发表的文章共被引频次达到了85次，排名第5，这篇文章名为Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway。作者们报告了STING能通过一种独立于TBK1激活和干扰素诱导的机制激活自噬。STING与cGAMP结合后，会转位到内质网-高尔基体中间区室和高尔基体，这一过程依赖于COP-II复合物和ARF GTP酶。含STING的内质网-高尔基体中间区室是微管相关蛋白1轻链3脂化的膜源，而微管相关蛋白1轻链3脂化是自噬体生物生成的关键步骤。cGAMP诱导微管相关蛋白1轻链3脂化的途径依赖于结合蛋白WD重复结构域磷酸肌醇互作蛋白2和自噬相关基因5，但独立于自噬相关蛋白ULK和VPS34-beclin激酶复合物。此外，他们还发现cGAMP诱导的自噬对清除细胞质中的DNA和病毒非常重要。
TBK1文献共被引聚类分析图(图8)中发现有244个节点、250条连线。Modularity Q=0.873 3 > 0.3，这表明该聚类图具有合理性。Weighted Mean Silhouette S=0.965 7 > 0.5这代表同质性也是合理的。在这些共被引文献中，相似的文献会被归为同一个聚类中，并用一个聚类标签表示。在这个聚类图中，主要的聚类如下：#0 amyotrophic lateral sclerosis(肌萎缩侧索硬化)；#1cyclic gmp-amp synthase(环状GMP-AMP合成酶)；#2 selective autophagy(选择性自噬)；#3 sting(干扰素基因刺激蛋白)；#4 innate immunity(天然免疫)；#5 optineurin(选择性自噬受体)；#6 cgas-sting(cGAS-STING 信号通路)；#7 macrophages(巨噬细胞)；#8 gene expression(基因表达)；#9 cell signaling(细胞信号)；#10 tumor immunotherapy(肿瘤免疫治疗)；#11 nomogram(诺谟图)；#12 tank-binding kinase 1(TBK1)；#13 cGAMP(环二核苷酸)；#14 african swine fever virus(非洲猪瘟病毒)；#15 obesity(肥胖症) #16 irf(干扰素调节因子)。
2.6 TBK1文献关键词分析关键词作为一篇文章的精髓，能够快速准确地反映一篇文章的研究主题。关键词的出现频次、突现强度以及关键词时间轴共同反映了某领域某时间段的研究热点。结合高共被引文献的内容、共被引文献聚类分析结果、关键词共现图(图9)，总结出TBK1领域的研究热点包括TBK1在先天免疫系统中的作用、cGAS-STING-TBK1信号通路或TBK1与NF-κB的上下游关系、TBK1基因在肌萎缩侧索硬化的作用、TBK1与开角型青光眼的相关研究和TBK1因子的激活途径与表达等。许多高频次关键词如innate immune response、innate immunity、nf kappa b、activation、recognition、expression等在2015年已经是高频次关键词，且这些关键词热度甚至持续到2025年(图10)。

关键词突现表(表5)能够直观地反映各关键词在TBK1领域中的突现强度以及热度持续时间。该文根据突现强度总结了近10年TBK1研究关键词的突现排名。其中binding kinase 1突现强度最强，达到13.63，而且突现时间也达到了4年之长。intracellular dna的热度也持续了4年，突现强度达到了8.1。open angle glaucoma突现强度排名第三，强度高达8.04。自nf kappa b被发现与TBK1存在上下游关系后，突现强度上升到7.71。当研究人员发现TBK1是先天免疫系统的重要成员后，innate immune response逐渐成为了2016年-2017年的研究热点，虽然持续时间短，但是爆发力强，突现强度达到7.1。cGAS-STING与TBK1的通路关系研究虽然起步较晚，从2022年才开始研究，但突现强度高达5.88，而且截至目前为止，该信号通路的相关研究仍在继续，提示cGAS-STING与TBK1可能成为免疫相关疾病领域的研究热点。
该文总结了近10年来Web of Science关于TBK1研究的关键词，并以聚类图(图11)形式展现。研究人员对TBK1主要开展了以下方面的研究：#0 infection(感染)；#1 innate immunity (天然免疫)；#2 mutations (突变)；#3 cells(细胞)；#4 nf-kappa b (核因子κB，NF-κB)；#5 amyotrophic lateral sclerosis(肌萎缩侧索硬化)；#6 adapter protein(衔接蛋白)；#7 optineurin(选择性自噬受体)；#8 IKK epsilon(与TBK1结构相似的激酶)；#9 nf kappa b(NFκb)；#10 cgas-sting pathway(cGAS-STING信号通路)；#11 inflammation(炎症)；#12 expression (表达)。这表明近10年来TBK1的研究主要集中在先天性免疫反映、炎症反映、信号通路、TBK1基因表达等方面。

参考文献

[1] 胡芳茴, 李丽蔚, 杨霞, 等. 抑制TBK1通过调节mTORC1信号通路减轻肺泡巨噬细胞中NLRP3介导的细胞焦亡[J/OL]. 中国免疫学杂志, 1-10[2025-02-24]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/22.1126.R.20250124.1616.006.html.
[2] RUNDE A P, MACK R, S J PB, et al. The role of TBK1 in cancer pathogenesis and anticancer immunity [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1): 135.
[3] MIRANDA A, SHIRLEY C A, JENKINS R W. Emerging roles of TBK1 in cancer immunobiology [J]. Trends Cancer, 2024, 10(6): 531-540.
[4] ZHANG M, ZOU Y, ZHOU X, et al. Inhibitory targeting cGAS-STING-TBK1 axis: emerging strategies for autoimmune diseases therapy [J]. Front Immunol, 2022, 13: 954129.
[5] 王悦宸, 侯亚威, 王振国. 基于文献计量学的丹参研究现状与热点分析[J]. 中草药, 2025, 56(4): 1318-1337.
[6] 江宇慧, 朱明玉, 张景景, 等. 基于文献计量学分析近10年药用植物组织培养的研究趋势[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2025, 27(1): 98-109.
[7] 李进鹏, 曹妍, 赵奕雯, 等. 基于文献计量学的国内外药食同源及食疗领域研究热点分析[J]. 护理研究, 2024, 38(19): 3457-3467.
[8] 张建, 杨卫华, 刘萍, 等. 海洋固碳研究进展—基于Citespace的可视化分析[J]. 海洋湖沼通报(中英文), 2024, 46(4): 135-142.
[9] 朱格格, 黄安书, 覃盈盈. 基于Web of Science的国际红树林研究发展态势分析[J]. 广西师范大学学报(自然科学版), 2024, 42(5): 1-12.
[10] 徐灿丽, 何文星, 汪磊, 等. 肝脏类器官研究的文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1099-1104.
[11] 谭令, 龙霖梓, 邓秘, 等. 抗血小板活化的文献计量学及可视化分析[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2022, 24(1): 195-208.
[12] 王晗, 李春辉, 孙海玮. 远隔缺血适应相关研究的文献计量学和可视化分析[J]. 中国脑血管病杂志, 2025, 22(2): 89-98.
[13] 王勇, 李宏宇, 刘雨航, 等. 股骨头坏死手术治疗知识图谱：2005-2024数据的文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(33): 7250-7260.
[14] 郭萌, 吴文, 李敬文, 等. 基于文献计量学的“结核”主题高被引文献特征分析[J]. 中国防痨杂志, 2024, 46(5): 567-577.
[15] ZHANG C, SHANG G, GUI X, et al. Structural basis of STING binding with and phosphorylation by TBK1 [J]. Nature, 2019, 567(7748): 394-398.
[16] LIU S, CAI X, WU J, et al. Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS, STING, and TRIF induces IRF3 activation [J]. Science, 2015, 347(6227): aaa2630.
[17] FREISCHMIDT A, WIELAND T, RICHTER B, et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia [J]. Nat Neurosci, 2015, 18(5): 631-636.
[18] HOPFNER K P, HORNUNG V. Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(9): 501-521.
[19] GUI X, YANG H, LI T, et al. Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway [J]. Nature, 2019, 567(7747): 262-266.
[20] REVACH O Y, LIU S, JENKINS R W. Targeting TANK-binding kinase 1 (TBK1) in cancer [J]. Expert Opin Ther Targets, 2020, 24(11): 1065-1078.
[21] HU L, ZHANG Q. Mechanism of TBK1 activation in cancer cells [J]. Cell Insight, 2024, 3(5): 100197.
[22] HUANG X, HUO L, XIAO B, et al. Activating STING/TBK1 suppresses tumor growth via degrading HPV16/18 E7 oncoproteins in cervical cancer [J]. Cell Death Differ, 2024, 31(1): 78-89.
[23] ALAM M, HASAN G M, HASSAN M I. A review on the role of TANK-binding kinase 1 signaling in cancer [J]. Int J Biol Macromol, 2021, 183: 2364-2375.
[24] ZHAO C, ZHAO W. TANK-binding kinase 1 as a novel therapeutic target for viral diseases [J]. Expert Opin Ther Targets, 2019, 23(5): 437-446.
[25] LAN J, DENG Z, WANG Q, et al. Neuropeptide substance P attenuates colitis by suppressing inflammation and ferroptosis via the cGAS-STING signaling pathway [J]. Int J Biol Sci, 2024, 20(7): 2507-2531.
[26] DU S S, CHEN G W, YANG P, et al. Radiation Therapy Promotes Hepatocellular Carcinoma Immune Cloaking via PD-L1 Upregulation Induced by cGAS-STING Activation [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2022, 112(5): 1243-1255.
[27] 龙昊, 吴怡林, 龚建平. TBK1在炎症性疾病发生机制中的作用[J]. 重庆医学, 2020, 49(20): 3472-3475+3480.
[28] DUAN Q Q, WANG H, SU W M, et al. TBK1, a prioritized drug repurposing target for amyotrophic lateral sclerosis: evidence from druggable genome Mendelian randomization and pharmacological verification in vitro [J]. BMC Med, 2024, 22(1): 96.
[29] ZHAO X, CAO Y, LU R, et al. Phosphorylation of AGO2 by TBK1 Promotes the Formation of Oncogenic miRISC in NSCLC [J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(15): e2305541.
[30] GAO CQ, CHU ZZ, ZHANG D, et al. Serine/threonine kinase TBK1 promotes cholangiocarcinoma progression via direct regulation of β-catenin [J]. Oncogene, 2023, 42(18): 1492-1507.
[31] QIAN Y, YAO W, YANG T, et al. aPKC-ι/P-Sp1/Snail signaling induces epithelial-mesenchymal transition and immunosuppression in cholangiocarcinoma [J]. Hepatology, 2017, 66(4): 1165-1182.
[32] YANG S, IMAMURA Y, JENKINS RW, et al. Autophagy Inhibition Dysregulates TBK1 Signaling and Promotes Pancreatic Inflammation [J]. Cancer Immunol Res, 2016, 4(6): 520-30.
[33] SIDDIQUI AJ, JAMAL A, ZAFAR M, et al. Identification of TBK1 inhibitors against breast cancer using a computational approach supported by machine learning [J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1342392.
[34] ZHU L, LI Y, XIE X, et al. TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis [J]. Nat Cell Biol, 2019, 21(12): 1604-1614.
[35] CAI H, YAN L, LIU N, et al. IFI16 promotes cervical cancer progression by upregulating PD-L1 in immunomicroenvironment through STING-TBK1-NF-kB pathway [J]. Biomed Pharmacother, 2020, 123: 109790.
[36] JIANG Y, CHEN S, LI Q, et al. TANK-Binding Kinase 1 (TBK1) Serves as a Potential Target for Hepatocellular Carcinoma by Enhancing Tumor Immune Infiltration [J]. Front Immunol, 2021, 12: 612139.
[37] VAN DAELE SH, MOISSE M, VAN VUGT JJFA, et al. Genetic variability in sporadic amyotrophic lateral sclerosis [J]. Brain, 2023, 146(9): 3760-3769.
[38] GURFINKEL Y, POLAIN N, SONAR K, et al. Functional and structural consequences of TBK1 missense variants in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis [J]. Neurobiol Dis, 2022, 174: 105859.
[39] CIRULLI ET, LASSEIGNE BN, PETROVSKI S, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways [J]. Science, 2015, 347(6229): 1436-41.
[40] WEINREICH M, SHEPHEARD SR, VERBER N, et al. Neuropathological characterization of a novel TANK binding kinase (TBK1) gene loss of function mutation associated with amyotrophic lateral sclerosis [J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2020, 46(3): 279-291.
[41] AHMAD L, ZHANG SY, CASANOVA JL, et al. Human TBK1: A Gatekeeper of Neuroinflammation [J]. Trends Mol Med, 2016, 22(6): 511-527.
[42] LI Q, LIU Y, XIA X, et al. Activation of macrophage TBK1-HIF-1α-mediated IL-17/IL-10 signaling by hyperglycemia aggravat es the complexity of coronary atherosclerosis: An in vivo and in vitro study [J]. FASEB J, 2021, 35(5): e21609.
[43] ZHAO P, SUN X, LIAO Z, et al. The TBK1/IKKε inhibitor amlexanox improves dyslipidemia and prevents atherosclerosis [J]. JCI Insight, 2022, 7(17): e155552.
[44] SUN Y, REVACH O Y, ANDERSON S, et al. Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy [J]. Nature, 2023, 615(7950): 158-167.
[45] MAAN M, JAISWAL N, LIU M, et al. TBK1 reprograms metabolism in breast cancer: an integrated omics approach [J]. J Proteome Res, 2025, 24(1): 121-133.
[46] MA X, JIA S, WANG G, et al. TRIM28 promotes the escape of gastric cancer cells from immune surveillance by increasing PD-L1 abundance [J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 246.
[47] MAAN M, AGRAWAL NJ, PADMANABHAN J, et al. Tank Binding Kinase 1 modulates spindle assembly checkpoint components to regulate mitosis in breast and lung cancer cells [J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2021, 1868(3): 118929.
[48] LEFRANC J, SCHULZE VK, HILLIG RC, et al. Discovery of BAY-985, a Highly Selective TBK1/IKKε Inhibitor [J]. J Med Chem, 2020, 63(2): 601-612.
[49] SHIN J, LIM J, HAN D, et al. TBK1 inhibitor amlexanox exerts anti-cancer effects against endometrial cancer by regulating AKT/NF-κB signaling [J]. Int J Biol Sci, 2025, 21(1): 143-159.
[50] LIN KX, ISTL AC, QUAN D, et al. PD-1 and PD-L1 inhibitors in cold colorectal cancer: challenges and strategies [J]. Cancer Immunol Immunother, 2023, 72(12): 3875-3893.
[51] VESELY MD, ZHANG T, CHEN L. Resistance Mechanisms to Anti-PD Cancer Immunotherapy [J]. Annu Rev Immunol, 2022, 40: 45-74.

引言

材料方法

1.1 资料来源基于Web of Science Core Collection中Science Citation
Index Expanded(1992-present)数据库开展此研究。检索式为((TS=(TBK1)) OR TS=(TANK binding kinase 1)) OR TS=(TANK-binding kinase 1)，时间限定为2015-01-01至2025-02-22，文章类型限定为Article 或者 Review Article，文章语种并无限定。
1.2 文献筛选
1.2.1 纳入标准 ①文献类型为Article或者Review Article，且二次筛选时为以下类型之一：Article、Review Article和Early Access；②与TBK1相关的文献。
1.2.2 排除标准 ①文献类型为以下类型之一：Meeting Abstract、Editorial Material、Letter、Correction、Retracted Publication、Book Chapters和Proceeding Paper；②文献类型为Article或者Review Article，但是二次筛选时类型为以下之一：Book Chapters、Retracted Publication和Proceeding Paper；③与TBK1不相关的文献；④重复发表的文献。

1.2.3 文献筛选过程 2名作者按照上述标准分别对文献类型符合的文献进行逐一阅读题目和摘要，筛选出与TBK1相关的文献(若有重复发表文献则只选取发表时间最早的文献)。2名作者的筛选工作是独立进行的，由第3名作者汇总结果，若筛选结果有争议，则由高年资的作者决定是否纳入。然后将筛选后的检索记录以Plain Text File格式导出Full Record and Cited References，并导入CiteSpace 6.3.R1，运行去除重复功能，将去重和转化后的数据进行下一步分析，见图1。

1.3 方法 CiteSpace中时间分区设定为2015年1月至2025年2月。根据时间跨度，时间切片设定为1年[7]。参照《Citespace中文版指南》[8]选择分析方法，关联强度为cosine，关联范围为Within Slices，均保持默认；选择标准中阈值采用TOP N方法，Top N=50，保持默认。为了除去一些多余的连线和节点，优化可视化效果，修剪可以选择pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged networks功能[8]。具体参数如下：①当节点类型为Country时，选择标准g-index为k=25，其余为默认值，进行国家共现分析。②当节点类型为Author时，选择标准g-index为k=13，其余为默认值，进行作者共现分析；按照默认值进行突现分析，选择前15的结果进行展示。③当节点类型为Institution时，选择标准g-index为k=15，修剪选择pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged networks功能，其余均为默认值，进行机构共现分析。④当节点类型为Reference时，选择标准g-index为k=5，修剪选择pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged networks功能，其余均为默认值，进行文献共现分析；根据默认值进行突现分析；标签来源选择Keywords，运用LLR算法进行聚类分析。⑤当节点类型为Keyword时，选择标准g-index为k=10，修剪选择pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged networks功能，其余均为默认值，进行关键词共现分析；采用默认值进行突现分析；采用Keywords来源标签和LLR算法进行聚类分析，并在此基础上进行时间轴分析。另外，将文献年发文量和不同国家(地区)发文量数据导入Origin 2021绘制折线图与雷达图。
1.4 主要观察指标 ①年度发文量、国家(地区)、作者、机构的可视化分析结果；②共被引文献和关键词共现、聚类、以及关键词时间轴可视化分析结果。文中的共被引次数、中介中心值、突现强度是重要的参考指标。共被引次数是反映一篇文章影响力的重要指标。如果2篇(或多篇)文献被1篇或多篇论文同时所引证，即这2篇文献构成共被引关系[9]。中介中心值体现了一个节点的影响力，若中介中心值≥0.1，表明该节点具有高影响力，与其他节点的联系紧密[10-11]。突现强度是用于衡量一个主体在某时间段内突现频率上升程度的指标[12]。如作者突现强度是用于衡量一个作者在某段时间内发文量突增强度的指标。它可作为某段时间内的主要贡献作者的呈现[13]。

讨论

TBK1全长有729个氨基酸，共由4个结构域组成，分别是N端激酶结构域、泛素样结构域、支架/二聚化结构域以及C端结构域。TBK1的激酶结构域由N端叶片和C端叶片组成，活性位点位于这两个叶片之间。值得注意的是TBK1激活枢纽Ser172就在激酶结构域中[20]。研究表明TBK1可通过Ser172的自身磷酸化或上游激酶在该位点的转磷酸化而被激活[21]。激活TBK1的上下游激酶复杂多样，其中最著名的是CGAS-STING-TBK1以及TBK1-NF-κB通路。CGAS-STING-TBK1信号参与了宫颈癌等许多癌症的发生发展过程。癌细胞会产生细胞质DNA，而cGAMP合成酶cGAS会识别肿瘤细胞胞膜上的dsDNA，并产生第二信使cGAMP，激活STING[22]。STING的刺激因子与TBK1结合，促使该刺激因子在TBK1激活环路内的Ser172处磷酸化，引发STING在Ser366处磷酸化，最后引导IRF3磷酸化而产生I型IFN应答。TBK1还可以通过激活NF-κB在Ser536处发生磷酸化来促进细胞生长[23]。同时，TBK1能够调控IFN和NF-κB信号通路来调节机体先天免疫反应[24]。另外，TBK1通过与STING或NF-κB形成上下游关系参与了许多疾病的发生发展，如溃疡性结肠炎[25]、肝细胞癌[26]、系统性红斑狼疮[27]、肌萎缩侧索硬化[28]等，因此靶向调控TBK1成为医学研究的重点。
TBK1在不同类型的肿瘤组织中扮演着不同的角色。TBK1在非小细胞肺癌、胆管癌等癌症中都有表达异常增高的现象，与疾病进展正相关。Zhao等研究发现[29]，TBK1会使AGO2蛋白(AGO蛋白家族成员)在S417处发生磷酸化，通过增加microRNA诱导的沉默复合体形成来促进非小细胞肺癌的进展。同时，他们提出吉非替尼和TBK1抑制剂氨来占诺联合使用可以减轻吉非替尼耐药性反应。GAO等在胆管癌模型中发现[30]，TBK1与β-连环蛋白相互作用，促进TBK1在S552位点发生磷酸化和核转位，激活与上皮间质转化相关的转录重编程。其中，上皮间质转化在诱导肿瘤细胞侵袭和转移方面发挥着至关重要的作用，而TBK1抑制剂GSK-8612可有效抑制上述过程[31]。多项研究表明[32-36]，TBK1主要通过以下几种机制参与肿瘤细胞的发生发展：①刺激癌细胞的存活和增殖信号；②调控致癌、免疫抑制因子的产生；③通过上调免疫检查点配体的表达和维持炎性与巨噬细胞密集的肿瘤微环境来抑制免疫系统的抗癌功能。但是TBK1在宫颈癌中扮演着肿瘤抑制因子的角色。Huang等[22]发现，当STING-TBK1通路被激活时，可促使Ser71/Ser78磷酸化HPV16/HPV18 E7肿瘤蛋白，促进E3连接酶对E7肿瘤蛋白的泛素化和降解，抑制宫颈癌生长。TBK1不仅是肿瘤细胞的重要调控因子，还是神经退行性疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和代谢性疾病如动脉粥样硬化的关键基因。ALS是一种慢性且致命的运动神经元疾病，其特征是脊髓和大脑神经细胞进行性变性，以进行性肌无力和肌肉萎缩为主要特征。大多数ALS患者因呼吸衰竭而死亡[28,37]。据报道[38-39]，在大部分ALS患者的基因筛查中均发现TBK1发生基因突变。LoF类变异是TBK1突变的主要表现形式，LoF类变异使个体患ALS的风险显著增加[40]。研究人员对13个ALS或ALS-额颞叶痴呆患者的家族进行的全外显子组测序，发现TBK1中有8个杂合LoF类变异[41]。在动脉粥样硬化疾病中，高血糖会激活巨噬细胞中TBK1-低氧诱导因子1α介导的IL-17/IL-10信号传递，加剧动脉粥样硬化[42]。而氨来占诺能够通过增加胆固醇排泄，降低内皮细胞与单核细胞的粘附，减轻血管细胞的功能障碍，发挥治疗动脉粥样硬化的作用[43]。因此，TBK1是许多癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病的潜在治疗靶点。
TBK1在肿瘤防治上具有巨大的潜力。TBK1通过识别受体和细胞膜传感器的上游信号，活化IRF3，进而激活干扰素刺激基因和IFN，最终启动宿主免疫反应。其中激活细胞膜核酸传感器信号通路是扼杀肿瘤生长和刺激机体产生抗肿瘤免疫反应的有效策略[44]。抑制TBK1和单极纺锤体蛋白激酶可以降低肿瘤细胞活力，改善中心体扩增和微核现象，阻碍有丝分裂进程，起到抑制癌症的作用[23]。研究证实[36]，TBK1在晚期肝细胞癌中呈现高表达，且CD8+ T细胞比例降低。而TBK1拮抗剂可通过增加肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量来延缓肝细胞癌的生长。在乳腺癌中[45]，TBK1通过胸腺嘧啶磷酸化酶和醛酮还原酶AKR1B10调节核苷酸和能量代谢来介导代谢重构发挥致癌作用。而TBK1抑制剂与胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂以及AKRB10抑制剂三者协同作用，能够降低肿瘤细胞活性，发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。可见，TBK1作为一个重要的肿瘤免疫逃避基因[46]，因其在调控癌症中的重要作用而有望成为开发抗癌药物的潜在靶点[47]。苯并咪唑类药物BAY-985是一种新型的强效TBK1/IKKε选择性抑制剂，可以通过抑制IRF3的磷酸化来抑制黑色素瘤细胞株的增殖作用[48]。氨来占诺通过抑制肿瘤活跃因子AKT磷酸化来抑制AKT下游靶标NF-κB的信号传导，破坏肿瘤微环境，起到阻止子宫内膜癌细胞的增殖和迁移的作用[49]。当TBK1抑制剂联合其他抗癌药物时，抗癌效果明显增强[23]。近年来，PD-1阻断疗法在抗肿瘤上取得了巨大的成功[50]，但是其也存在耐药性的缺点[51]。而靶向TBK1能有效地解决肿瘤免疫疗法耐药性的难题。研究表明[44]，靶向抑制TBK1能够降低效应细胞因子(TNFα/IFNγ)的细胞毒性阈值，进而增强PD-1阻断疗法的疗效。缺乏TBK1的肿瘤细胞在TNFα/IFNγ作用下，会以JAK/STAT依赖性方式发生RIPK和Caspase依赖性细胞死亡。因此研究TBK1抑制剂可能成为治疗肿瘤的热门方向。
该文结果发现：1) TBK1的发文量呈上升趋势，发文最多的国家是中国，发文最多的机构是中国科学院。2) Qin，Qiwei和Li，Shun这两位作者的发文爆发力最强，为TBK1研究的发展做出了突出贡献。3) 根据关键词聚类和共被引文献聚类等多重数据分析，TBK1的研究主要集中在以下2个方面：①机制研究：TBK1在先天免疫系统中的作用；选择性自噬受体(Optineurin)如何通过提供一个有丝分裂接触点来激活TBK1；细胞膜信号通路如何促使TBK1磷酸化；TBK1与cGAS-STING信号通路的上下游关系等。②疾病探讨：TBK1调控肥胖症的研究；靶向调控TBK1抑制肿瘤细胞和非洲猪瘟病毒；TBK1在自身免疫系统疾病如肌萎缩侧索硬化的研究等。
由于文献计量学不能对中国知网、万方以及PubMed等数据库进行文献共被引分析，因此在进行数据收集时只检索了Web of Science数据库，收集的文献来源较为单一。而且中国学者和机构在TBK1研究领域中担任着主要角色，中国知网收集了众多高质量的中文文章、PubMed收集了英语及其他语种的优秀文章。因此仅收集Web of Science数据库可能会遗漏重要知识点，导致结果出现碎片化以及西方化，甚至存在选择偏倚。此外，该文数据收集的时间与发表的时间具有时间空白、Web of Science数据库的文章存在发表延迟的情况，因此该文的数据仅代表2015年至2025年2月22日 TBK1的发文情况。文献共被引分析由于需要一定的时间周期来进行数据收集和统计，因此并不能反映最新的科研情况。而且文献共被引分析只关注被引次数，不关注文章的内容和质量，有可能会纳入质量较差的文章。值得注意的是，不同学科对于TBK1的研究具有领域差距，可能会导致该文结果有偏差。同时，TBK1研究领域的不足之处也不容忽视，如TBK1调控肿瘤细胞的具体机制尚未研究透彻；在ALS疾病中提到TBK1基因突变是其关键致病因素，但是更深入的基因突变过程至今仍未阐明清楚。TBK1抑制剂的毒副作用研究甚少，以及临床应用转化技术有待提高等。
综上所述，该文对近10年SCIE数据库中关于TBK1的文献进行文献计量学分析及可视化展示，以年度发文、作者发文情况、机构发文情况、国家(地区)发文情况、关键词、文献共被引为出发点，直观地展示了TBK1的研究现状和热点，分析了TBK1的发展趋势和动态，为深入探究TBK1与疾病的关系提供依据。该文还发现TBK1的研究存在以下窘境：①我国的发文量虽然最大，但中心性并非最高，这可能与我国国际合作论文占比较低、高影响力期刊发文量较少、甚至部分发达国家对中国的学术偏见等有关。②该领域内学者和学者之间、机构和机构之间的联系并不紧密。因此，我国的科研机构和研究人员应注重相互合作，同时加强与他国的学术交流与合作，打破学术壁垒，实现合作共赢，提高我国研究成果的质量，争取在高质量期刊上发表学术论文，提升我国在该领域的国际影响力。在具体研究领域上，研究人员应充分挖掘TBK1抑制剂在肿瘤等疾病中的潜在作用，在药物开发领域使用新兴技术如机器学习技术、生物信息学工具等，加速靶点-药物-临床应用的转化。另外，今后还需基于TBK1的具体分子机制，联合生物学、营养学、人工智能等多学科进行交叉融合发展，对代谢性疾病和神经退行性疾病等热点难点疾病提供治疗思路。