中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (30): 6520-6528.doi: 10.12307/2025.946
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天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤
张学三，张 政，沈 乐，耿晴晴，谭树森，娄纯彪，韩 康
- 中国人民解放军联勤保障部队第960医院，山东省济南市 250000
-
收稿日期:2024-10-21接受日期:2024-12-10出版日期:2025-10-28发布日期:2025-03-29 -
通讯作者:韩康，副主任医师，硕士生导师，中国人民解放军联勤保障部队第960医院，山东省济南市 250000 -
作者简介:张学三，男，1982年生，山东省东营市人，汉族，主治医师，主要从事脊柱退行性病变及骨质疏松相关研究。 -
基金资助:山东省自然科学基金项目(ZR2023MH206)，项目负责人：韩康；山东省医药卫生科技发展计划项目(202204071065)，项目负责人：韩康
Natural products modulate pyroptosis for treatment of spinal cord injury
Zhang Xuesan, Zhang Zheng, Shen Le, Geng Qingqing, Tan Shusen, Lou Chunbiao, Han Kang
- The 960 Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese People’s Liberation Army, Jinan 250000, Shandong Province, China
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Received:2024-10-21Accepted:2024-12-10Online:2025-10-28Published:2025-03-29 -
Contact:Han Kang, Associate chief physician, Master’s supervisor, The 960 Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese People’s Liberation Army, Jinan 250000, Shandong Province, China -
About author:Zhang Xuesan, Attending physician, The 960 Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese People’s Liberation Army, Jinan 250000, Shandong Province, China -
Supported by:Natural Science Foundation of Shandong Province, No. ZR2023MH206 (to HK); Shandong Province Medical and Health Science and Technology Development Program Project, No. 202204071065 (to HK)
摘要：
文题释义：
天然产物：是指从自然界的动物、植物和微生物等生物体中分离、提取而得到的一类有机化合物的总称，具有多种生物活性。
细胞焦亡：是由gasdermin蛋白家族介导并部分依赖于炎性半胱天冬蛋白酶激活的一种程序性细胞死亡方式，表现为细胞膜成孔、细胞肿胀破裂以及细胞内容物的释放，最终会加重炎症反应。
背景：神经炎症是脊髓损伤后病情加重的主要原因。近年来，细胞焦亡因显著的促炎特征而受到广泛关注。部分天然产物通过调控脊髓损伤后的细胞焦亡水平，能显著抑制炎症反应，改善受损的神经功能，为脊髓损伤提供了新的治疗思路。
目的：总结天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的作用机制，以期为今后脊髓损伤的治疗研究提供借鉴和参考。
方法：以“spinal cord injury，pyroptosis，inflammasome，natural products，natural compounds，Traditional Chinese Medicine”“脊髓损伤，细胞焦亡，炎性小体，天然产物，天然化合物，中药”为检索词，在PubMed、Web of Science、万方、中国知网检索自建库以来至2024年9月的有关文献，按照纳入和排除标准，最终得到75篇相关文献。
结果与结论：①细胞焦亡是脊髓损伤的重要促炎途径，控制细胞焦亡是改善受损神经功能的有效方式；②部分天然产物可以通过NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径、核因子κB相关通路、Nrf2/HO-1等其他上游通路和自噬来调控细胞焦亡，从而影响脊髓损伤后的组织炎症水平，加快神经功能恢复；③这些天然产物的抗细胞焦亡作用多依赖于NLRP3经典焦亡途径，尚缺少关于其他焦亡途径的研究；④该领域仍存在很多问题，如这些天然产物目前没有相应的临床研究证据支持；⑤天然产物在调控细胞焦亡中具有巨大的潜能，有望成为治疗脊髓损伤的有力武器。
https://orcid.org/0009-0004-3384-555X(张学三)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
中图分类号:
引用本文
张学三, 张 政, 沈 乐, 耿晴晴, 谭树森, 娄纯彪, 韩 康. 天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(30): 6520-6528.
Zhang Xuesan, Zhang Zheng, Shen Le, Geng Qingqing, Tan Shusen, Lou Chunbiao, Han Kang. Natural products modulate pyroptosis for treatment of spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(30): 6520-6528.
2.1 细胞焦亡
2.1.1 细胞焦亡在脊髓损伤中应用的研究历程 细胞焦亡的历史可追溯至20世纪90年代，此时仍以“凋亡”代指[14-15]。2001年，COOKSON等[16]明确了“焦亡(Pyroptosis)”的
定义，并以此来表征促炎性程序性细胞死亡。而脊髓损伤中的细胞焦亡研究起步较晚，最早可追溯至2000年代末[17]，且由于焦亡的机制尚未明了，所以相关研究多局限于机制探索。直到SHI等[18]发现了Gasdermin D (GSDMD)切割产生的N端结构域在细胞焦亡中的核心作用后，焦亡的机制才逐步得到明确。至此，细胞焦亡从机制探索开始转向干预研究，为脊髓损伤的治疗开辟了全新领域。在近几年来，许多抑制焦亡治疗脊髓损伤的药物被发掘，其中天然产物因抗炎、抗氧化、多靶点和高安全特性受到了极大的关注，并在脊髓损伤中展现出良好的治疗潜力。见图3。
2.1.2 细胞焦亡的通路机制 焦亡具有细胞膜成孔特性，直径10-16 nm的裂孔可使胞内的炎症因子流出、胞外的水流入，最终引发细胞破裂，使内容物完全释放[19]。焦亡的途径主要有3条，包括与Caspase-1相关的经典途径，与Caspase-4/5/11相关的非经典途径以及由Caspase-3/8、颗粒酶A/B、链球菌致热外毒素B(streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB)诱发的其他途径[12]。细胞焦亡机制见图4。
在经典途径中，炎性小体由模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-related speck-like protein，ASC)和pro-Caspase-1组成[20]。PRRs是炎性小体的受体，作为传感器用来识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式[21]。PRRs包括NOD样受体(the NOD-like receptors，NLR)家族(如NLRP1、NLRP3、NLRC4)、AIM2和PYRIN几种[20，22]。PRRs的类型决定了炎性小体的命名，如NLRP3炎性小体。在结构上，PRRs由pyrin结构域(PYD)、核苷酸结合和寡聚结构域(NACHT)以及富亮氨酸重复序列(LRR)组成，其中LRR在识别刺激信号中发挥核心作用[22]。此外，接头蛋白ASC包含一个PYD和一个半胱天冬蛋白酶激活招募结构域(CARD)，通过PYD-PYD和CARD-CARD来招募PRRs和
pro-Caspase-1。需要强调的是，NLR家族中的NLRP1、NLRC4可以不经ASC的间接作用，直接使用其自身的CARD与pro-Caspase-1发生耦合[23-24]。炎性小体组装完成后会激活下游的效应蛋白Caspase-1，Caspase-1一方面可以切割GSDMD释放出C端和N端，其中N端可以募集到细胞膜内形成跨膜孔隙，另一方面Caspase-1能把白细胞介素1β/18前体切割成具有活性的白细胞介素1β/18，并经膜孔分泌到胞外。
在非经典途径中，革兰阴性菌外膜中的脂多糖成分会刺激并激活来自人的Caspase-4/5和来自鼠的Caspase-11[25]。具体来说，pro-Caspase-4/5/11经其CARD结构域识别到胞质内的脂多糖后活化为成熟的Caspase-4/5/11并切割GSDMD分离出N端，进而导致细胞膜完整性丧失[26]。应注意的是，Caspase-4/5/11本身不能直接处理白细胞介素1β/18前体，白细胞介素1β/18的成熟分泌依赖于NLRP3/Caspase-1轴来完成[10]，这一过程可能与K+外排有关[27]。
在其他途径中，化疗药物刺激下Caspase-3/8可分别促进GSDME/GSDMC分解出各自的N端，这些N端具有与GSDMD-N端相似的细胞膜成孔活性，从而引发焦亡[28-29]。
值得一提的是，Caspase-8还能直接切割GSDMD或经Caspase-3间接激活GSDME导致焦亡[30-31]。而颗粒酶A/B则是依赖于对GSMDB和GSDME的激活来诱发焦亡[32-33]。此外，SpeB可激活GSDMA，释放的GSDMA-N端同样可以插入细胞膜引发细胞焦亡[34]。
2.2 细胞焦亡与脊髓损伤 脊髓二次损伤会引起活性氧、K+和组织蛋白酶B等多种物质的释放，这些物质往往具有很强的促炎活性，导致脊髓炎症扩大，向更高的节段扩展，这也是病情加重的主要原因。近年来，随着对程序性细胞死亡研究的深入，越来越多的科学家关注到细胞焦亡这一促炎性裂解性程序性细胞死亡形式。最近的研究不仅证实了脊髓损伤后细胞焦亡通路的激活[35]，还发现了细胞焦亡是调控脊髓损伤后炎症反应的有效手段[36-37]。
脊髓中的细胞主要有小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和周细胞，几乎每种细胞都被证实了焦亡的发生[10]。其中，小胶质细胞的焦亡激活以NLRP3炎性小体的表达途径为主[38]。XU等[35]和WANG等[39]分别在脊髓损伤小鼠模型中发现NLRP3所引起的细胞焦亡主要发生在小胶质细胞中，还证实了胞外-5’-核苷酸酶(CD73)和Toll 样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)能通过不同的信号通路实现对细胞焦亡的控制。LIU等[36]在实验中验证了脊髓损伤后小胶质细胞的活化，并阐明了高级氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPPs)诱导BV2小胶质细胞焦亡的相关途径。而在另一项相关研究中，核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)能与microRNA-146a启动子结合并将其激活，利用microRNA-146a对GSDMD的靶向抑制作用来抑制小胶质细胞焦亡[40]。由此可见，脊髓损伤后的小胶质细胞存在广泛的细胞焦亡激活，通过对相关通路的研究为脊髓损伤的治疗提供了新的靶点选择。此外，细胞焦亡也是脊髓损伤后神经元丢失的主要原因。神经元中的细胞焦亡模式依赖NLRP1、NLRP3和AIM2炎性小体途径[10]。一项大鼠颈椎脊髓损伤的实验证实了在损伤6 h后神经元中的NLRP1和ASC表达显著增加[17]。LIN等[41]发现了脊髓损伤后神经元中NLRP1和血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表达增强，并在体外实验中观察到HO-1可通过抑制NLRP1表达来保护神经元免于死亡。NLRP3炎性小体在细胞焦亡中极为关键，通过抑制NLRP3蛋白组装同样能减少神经元焦亡[42]。星形胶质细胞的焦亡以NLRP2炎性小体途径为主，其中P2X7受体和泛连接蛋白1在NLRP2的激活中起到重要作用[43]。最近的生信学研究还发现NLRP3 炎性小体介导的焦亡相关基因在星形胶质细胞中高度表达，同时观察到促红细胞生成素可以在体内外减少星形胶质细胞焦亡[44]。另外，少突胶质细胞与小胶质细胞类似，其焦亡激活同样以NLRP3炎性小体途径为主[45]。令人惊讶的是，这两类细胞的NLRP3相关焦亡过程都可被雌二醇缓解[46]。周细胞是血脊髓屏障的重要结构。研究发现周细胞焦亡与核苷酸寡聚化结构域1非典型途径激活有关，这一过程可被骨髓间充质干细胞衍生的外泌体所逆转[8]。目前来看，关于周细胞的焦亡机制仍缺乏经典途径的报道，需要对该方向进一步拓展探索。综上可见，脊髓损伤后脊髓中的多种细胞均表现出细胞焦亡通路的激活，这说明细胞焦亡可调控脊髓损伤的炎性程度，无疑是治疗脊髓损伤的新途径。细胞焦亡与脊髓损伤的关系见图5。
2.3 天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的研究
2.3.1 天然产物抑制NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径治疗脊髓损伤 NLRP3炎性小体所介导的细胞焦亡是目前研究最广泛、最深入的焦亡途径。脊髓损伤后的多种损伤相关分子模式和病原相关分子模式会被NLRP3蛋白感知，激活炎性小体组装，形成NLRP3/ASC/Pro-Caspase-1蛋白复合体，活化的Caspase-1会发挥切割作用，形成GSDMD-N端并募集到细胞膜中形成裂孔，诱发细胞焦亡。天然产物是一种新兴的优势药用化合物，越来越多的研究为其调控细胞焦亡治疗脊髓损伤提供了可靠的证据。提取自蜘蛛香的环烯醚萜类成分具有明确的神经保护作用，能调控NLRP3/Caspase-1通路来抑制焦亡，减少脊髓损伤大鼠受损组织中的白细胞介素1β和白细胞介素18分泌，减轻神经炎症，从而修复受损的功能[47]。甘草甜素是从中草药甘草根中提取的主要成分，它同样可以抑制脊髓损伤大鼠NLRP3、ASC、Caspase-1以及白细胞介素1β和白细胞介素18的表达，从而减少脊髓中的细胞焦亡[48]。此外，该团队还观察到甘草甜素可以减少M1型小胶质细胞极化而增加M2型小胶质细胞极化，这能更好地发挥抗炎作用，加强神经保护。青藤碱是从青风藤中提取出的生物碱，具有抗炎和免疫抑制功能[49]。在体外细胞实验中，氧糖剥夺/复糖复氧模型诱导的BV2小胶质细胞的乳酸脱氢酶释放量及碘化丙啶染色阳性细胞数显著提升，即细胞焦亡被激活，而给予青藤碱后降低了NLRP3/Caspase-1的磷酸化水平，也就是抑制了BV2细胞的焦亡，从而减少炎症刺激[50]。简而言之，天然产物在直接抑制NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径治疗脊髓损伤中表现出显著的优势，无疑是今后研究的热门方向。但众所周知，细胞死亡是一个极为复杂的过程，其他对细胞焦亡有影响的通路也不容忽视，所以作者在下文中对影响脊髓损伤中细胞焦亡的有关通路进行了提取、筛选和总结。
2.3.2 天然产物调控核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)相关通路抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 NF-κB是典型的促炎信号通路，在细胞炎症反应中起到关键性作用。在另一方面，NF-κB也是NLRP3和白细胞介素1β等物质激活的关键上游要素，后者的转录受到NF-κB通路的调控[51]。更深入的研究还发现细胞焦亡的关键执行者GSDMD蛋白也被NF-κB所影响[52]。总的来说，NF-κB除了能影响炎症反应的发生，还能作用于细胞焦亡途径的多种相关蛋白，是调控细胞焦亡的关键因子。
越来越多的研究证实NF-κB相关通路在天然产物调控脊髓损伤后的细胞焦亡水平方面展现出巨大的潜力。羽扇豆酮是天然三萜类化学成分，具有良好的抗炎活性，广泛分布在多种植物中[53]。脊髓损伤体内外实验显示，NF-κB通路中的关键蛋白p65过表达能促进NLRP3的表达，增加碘化丙啶阳性细胞数量，提高乳酸脱氢酶、白细胞介素1β、白细胞介素18水平，而羽扇豆酮的参与可以逆转p65的上述影响，说明羽扇豆酮可经NF-κB通路控制细胞焦亡和神经炎症[54]。此外，羽扇豆酮还能促进小胶质细胞从M1促炎表型向M2抗炎表型转变，更好地改善神经功能。与其相似的是丹皮酚，中药牡丹根提取物中的主要活性成分。最近的研究结果表明丹皮酚不仅能有效降低脊髓损伤后大鼠的脊髓水分含量，减轻对脊髓结构的损害，还可通过TLR4/髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88)/NF-κB相关通路促进小胶质细胞M2型极化，缓解NLRP3炎性小体的激活和细胞焦亡，减少白细胞介素1β、白细胞介素18的分泌[55]。再就是鹰嘴豆芽素A，一种具有雌激素作用的天然化合物，富含在豆科植物中。LI等[56]研究证实了鹰嘴豆芽素A可缓解 TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路引起的细胞焦亡和炎症反应，并且能激活 Nrf2/HO-1 信号通路抑制脊髓损伤大鼠的氧化应激，同时还肯定了自噬激活在脊髓损伤后抑制细胞焦亡中的重要性。山奈酚也是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶、羽衣甘蓝和西蓝花等多种植物中，具有抗炎和抗氧化特性。LIU等[57]发现山奈酚能够抑制脊髓损伤后小胶质细胞中NLRP3、ASC、Caspase-1和GSDMD蛋白水平。换句话说，山奈酚可以抑制NLRP3经典焦亡通路。同时，该团队还观察到山奈酚减少了人核因子κB抑制蛋白α的降解和磷酸化从而抑制了p65亚基的核易位，最终缓解了NF-κB通路对神经炎症的激活。但是该研究存在设计缺陷，实验中缺少了对NF-κB和NLRP3相关性的验证。除了以上天然产物外，白藜芦醇苷[58]、枸杞糖肽[59]、雷公藤红素均可通过抑制NF-κB/NLRP3相关通路改善脊髓损伤的炎症微环境并促进脊髓修复[60]，在此不多赘述。
综上可见，虽然天然产物在抑制脊髓损伤后细胞焦亡和炎症反应方面具有巨大的潜在价值，通过对NF-κB炎性通路的控制也可以有效减少细胞焦亡的激活，但实验设计方面仍存在很多共性的问题，比如实验细胞多为小胶质细胞和神经元，对其他细胞类型的研究欠缺明显；再就是天然产物对细胞焦亡的影响局限于NLRP3经典途径，缺乏对非经典途径和NLRP1等其他经典途径的研究，这都是目前存在的问题，需要更多的研究补充完善。
2.3.3 天然产物经其他信号通路抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 Nrf2是抗氧化反应的关键转录因子。正常情况下，Nrf2与其抑制蛋白结合而稳定存在于细胞质中，当出现氧化应激和炎症刺激时Nrf2会与其抑制蛋白分离而转移到细胞核中，促进下游的抗氧化相关基因表达，其转录产物主要有HO-1、过氧化氢酶等[61]。研究表明Nrf2/HO-1通路在脊髓损伤中的潜在治疗作用[56]。橙皮素是来源于柑橘类水果的一种黄酮类天然化合物。在大鼠C5颈髓损伤的体内模型和脂多糖+三磷酸腺苷(ATP)诱导的体外小胶质细胞模型中，橙皮素显著增加了HO-1蛋白水平，同时显著降低了ASC、NLRP3、Caspase-P10、GSDID-N和白细胞介素1β的蛋白表达，然而这一系列趋势在Nrf2沉默后出现了逆转，这表明橙皮素是通过Nrf2/HO-1通路抑制了NLRP3焦亡途径的活化，减轻了神经炎症[62]。乙酰基-11-酮基-β-乳香酸是从乳香的药用树脂中提取得到的。在脂多糖+ATP建立的神经元损伤模型中，乙酰基-11-酮基-β-乳香酸能减少细胞乳酸脱氢酶的释放，减轻线粒体损伤和活性氧水平，而Nrf2抑制剂的加入同样逆转了上述趋势，也就是说乙酰基-11-酮基-β-乳香酸通过激活Nrf2通路缓解了线粒体损伤和活性氧的不利效应，进而抑制了活性氧引起的焦亡启动[63]。
除了Nrf2的抗氧化通路之外，叉头框蛋白O3a(forkhead box protein O3，FoxO3a)/硫氧还原蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein，TXNIP)通路和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路也在抗细胞焦亡治疗脊髓损伤中发挥了不可或缺的作用。左洁仪等[64]研究证实了槲皮素可以通过抑制FoxO3a的降解来激活FoxO3a/TXNIP通路，以此增加神经细胞的活力，抑制细胞焦亡。而HU等[65]则在一系列实验中验证了天然化合物紫杉醇对脊髓损伤后神经炎症和小胶质细胞焦亡的抑制是通过PI3K/AKT通路来完成的。此外，特别值得一提的是提取自中国喜树的喜树碱。在神经退行性疾病的研究中，喜树碱能减少神经元的丢失，改善小鼠的运动表现，通过激活AKT/Nrf2/HO-1通路和抑制NF-κB通路促进小胶质细胞向M2抗炎表型的转化，抑制神经炎症[66]。而在脊髓损伤模型的研究中，喜树碱作为拓扑异构酶1的抑制剂，通过对拓扑异构酶1的抑制作用产生与其他天然产物类似的减轻焦亡的效应[67]。喜树碱是否能经其他通路抑制脊髓损伤后的细胞焦亡是亟需实验验证的新方向。
综上，在脊髓损伤的研究中，天然产物调节细胞焦亡水平的多条上游通路引起了学者的重视，并在相应的动物、细胞实验中得到了阐明。但目前所报道的通路仍然较少，对其他相关通路的验证将是后续研究的重点方向。另外，尚未见有关非经典焦亡途径的上游通路的研究，在此方面的探索仍属空白。
2.3.4 天然产物调控自噬抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 自噬作为一种细胞内降解系统，通过将受损的细胞器和蛋白质等细胞成分输送到溶酶体中进行降解和循环来实现细胞内环境的稳态[68]。细胞自噬和焦亡在损伤脊髓组织中有着广泛而复杂的交互串联。例如，脊髓损伤的继发损伤与线粒体受损和大量活性氧的生成密切相关[69]。而上调自噬通量可以降解受损的线粒体，减少活性氧的产生，间接通过抑制NF-κB通路来减少NLRP3炎性小体的激活，最终减少白细胞介素1β等炎症物质的释放。自噬还可以直接降解NLRP3和ASC等成分以及磷酸化炎性小体来影响焦亡[70]。总之，自噬会影响到受损脊髓细胞中的焦亡有关成分，继而影响焦亡的发生。
近年来，天然产物通过控制自噬途径来改善脊髓损伤后的细胞焦亡水平得到了广泛关注。桦木酸是一种天然的五环三萜类化合物，主要从白桦树的树皮中提取而来。来源于MITF-TFE家族的转录因子 EB(transcription factor EB，TFEB)是自噬和溶酶体生物发生的中心调节因子。桦木酸能增加5’磷酸腺苷激活蛋白酶(adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)的磷酸化并抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)磷酸化，引起TFEB核易位而增加其表达，而在给予AMPK阻滞剂后不仅改变了三者的表达水平，还抑制了多个线粒体自噬相关蛋白的表达，增加了Caspase-1、NLRP3和GSDMD等焦亡有关蛋白的产生，这说明桦木酸能经AMPK/mTOR/TFEB通路增强线粒体自噬，从而减少活性氧积累，抑制细胞焦亡的发生，显著促进了脊髓损伤的恢复[71]。人参皂苷Rh2是红参中的一种化合物，具有神经元保护作用[72]。LIU等[73]研究发现人参皂苷Rh2在脊髓损伤后同样可经TFEB核易位来增加自噬通量，从而达到抑制焦亡、实现神经保护的作用。在自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤的作用下，焦亡的抑制和运动功能的恢复也会被部分逆转。此外，他们利用网络药理学和分子对接技术推测出表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)/MAPK为TFEB的上游通路，并在后续实验中利用EGFR激活剂部分逆转了TFEB的表达，证实了人参皂苷Rh2可通过EGFR/MAPK/TFEB通路来调节自噬和细胞焦亡的发生，进而促进脊髓损伤后的功能恢复，但人参皂苷Rh2是否通过其他途径控制TFEB核易位并未做进一步研究。黄芩素来源于中草药黄芩的根部，是一种天然生物类黄酮。WU等[74]在脊髓缺血再灌注损伤的相关研究中发现黄芩素能增强神经元自噬，抑制细胞焦亡和内质网应激引起的细胞凋亡，表现出优秀的神经保护作用，而在给予3-甲基腺嘌呤抑制自噬后这些变化被显著抵消，这进一步提示了黄芩素抑制神经元焦亡和凋亡的作用是通过上调自噬水平来实现的，但该实验并未释清确切的调控通路，这应是后续研究补充完善的重点。在该团队的另一项研究中，他们还观察到源自黑胡椒等香料中的天然化合物胡椒碱在脊髓损伤中表现出与黄芩素极为相似的作用，即胡椒碱能增强脊髓损伤后神经元的自噬，抑制细胞焦亡和氧化应激，减轻炎症，促进脊髓功能恢复，但这些效应在给予自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤后同样会发生逆转[75]。类似的是，该研究也没有说明具体的通路机制，而且研究设计缺乏阳性对照。
经过以上讨论，可以肯定的是多种天然产物能在脊髓损伤后通过上调自噬通量实现对细胞内焦亡激活相关因子的降解，从而减弱细胞焦亡，改善脊髓功能。但目前天然产物通过激活自噬抑制脊髓损伤后细胞焦亡水平的研究还处于初级阶段，未来应着重筛选具有更强自噬激活作用的天然产物，并探究其对脊髓损伤后细胞焦亡的作用机制。
调控脊髓损伤后细胞焦亡的天然产物及其相关机制汇总见表1。
2.1.1 细胞焦亡在脊髓损伤中应用的研究历程 细胞焦亡的历史可追溯至20世纪90年代，此时仍以“凋亡”代指[14-15]。2001年，COOKSON等[16]明确了“焦亡(Pyroptosis)”的
定义，并以此来表征促炎性程序性细胞死亡。而脊髓损伤中的细胞焦亡研究起步较晚，最早可追溯至2000年代末[17]，且由于焦亡的机制尚未明了，所以相关研究多局限于机制探索。直到SHI等[18]发现了Gasdermin D (GSDMD)切割产生的N端结构域在细胞焦亡中的核心作用后，焦亡的机制才逐步得到明确。至此，细胞焦亡从机制探索开始转向干预研究，为脊髓损伤的治疗开辟了全新领域。在近几年来，许多抑制焦亡治疗脊髓损伤的药物被发掘，其中天然产物因抗炎、抗氧化、多靶点和高安全特性受到了极大的关注，并在脊髓损伤中展现出良好的治疗潜力。见图3。
2.1.2 细胞焦亡的通路机制 焦亡具有细胞膜成孔特性，直径10-16 nm的裂孔可使胞内的炎症因子流出、胞外的水流入，最终引发细胞破裂，使内容物完全释放[19]。焦亡的途径主要有3条，包括与Caspase-1相关的经典途径，与Caspase-4/5/11相关的非经典途径以及由Caspase-3/8、颗粒酶A/B、链球菌致热外毒素B(streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB)诱发的其他途径[12]。细胞焦亡机制见图4。
在经典途径中，炎性小体由模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-related speck-like protein，ASC)和pro-Caspase-1组成[20]。PRRs是炎性小体的受体，作为传感器用来识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式[21]。PRRs包括NOD样受体(the NOD-like receptors，NLR)家族(如NLRP1、NLRP3、NLRC4)、AIM2和PYRIN几种[20，22]。PRRs的类型决定了炎性小体的命名，如NLRP3炎性小体。在结构上，PRRs由pyrin结构域(PYD)、核苷酸结合和寡聚结构域(NACHT)以及富亮氨酸重复序列(LRR)组成，其中LRR在识别刺激信号中发挥核心作用[22]。此外，接头蛋白ASC包含一个PYD和一个半胱天冬蛋白酶激活招募结构域(CARD)，通过PYD-PYD和CARD-CARD来招募PRRs和
pro-Caspase-1。需要强调的是，NLR家族中的NLRP1、NLRC4可以不经ASC的间接作用，直接使用其自身的CARD与pro-Caspase-1发生耦合[23-24]。炎性小体组装完成后会激活下游的效应蛋白Caspase-1，Caspase-1一方面可以切割GSDMD释放出C端和N端，其中N端可以募集到细胞膜内形成跨膜孔隙，另一方面Caspase-1能把白细胞介素1β/18前体切割成具有活性的白细胞介素1β/18，并经膜孔分泌到胞外。
在非经典途径中，革兰阴性菌外膜中的脂多糖成分会刺激并激活来自人的Caspase-4/5和来自鼠的Caspase-11[25]。具体来说，pro-Caspase-4/5/11经其CARD结构域识别到胞质内的脂多糖后活化为成熟的Caspase-4/5/11并切割GSDMD分离出N端，进而导致细胞膜完整性丧失[26]。应注意的是，Caspase-4/5/11本身不能直接处理白细胞介素1β/18前体，白细胞介素1β/18的成熟分泌依赖于NLRP3/Caspase-1轴来完成[10]，这一过程可能与K+外排有关[27]。
在其他途径中，化疗药物刺激下Caspase-3/8可分别促进GSDME/GSDMC分解出各自的N端，这些N端具有与GSDMD-N端相似的细胞膜成孔活性，从而引发焦亡[28-29]。
值得一提的是，Caspase-8还能直接切割GSDMD或经Caspase-3间接激活GSDME导致焦亡[30-31]。而颗粒酶A/B则是依赖于对GSMDB和GSDME的激活来诱发焦亡[32-33]。此外，SpeB可激活GSDMA，释放的GSDMA-N端同样可以插入细胞膜引发细胞焦亡[34]。
2.2 细胞焦亡与脊髓损伤 脊髓二次损伤会引起活性氧、K+和组织蛋白酶B等多种物质的释放，这些物质往往具有很强的促炎活性，导致脊髓炎症扩大，向更高的节段扩展，这也是病情加重的主要原因。近年来，随着对程序性细胞死亡研究的深入，越来越多的科学家关注到细胞焦亡这一促炎性裂解性程序性细胞死亡形式。最近的研究不仅证实了脊髓损伤后细胞焦亡通路的激活[35]，还发现了细胞焦亡是调控脊髓损伤后炎症反应的有效手段[36-37]。
脊髓中的细胞主要有小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和周细胞，几乎每种细胞都被证实了焦亡的发生[10]。其中，小胶质细胞的焦亡激活以NLRP3炎性小体的表达途径为主[38]。XU等[35]和WANG等[39]分别在脊髓损伤小鼠模型中发现NLRP3所引起的细胞焦亡主要发生在小胶质细胞中，还证实了胞外-5’-核苷酸酶(CD73)和Toll 样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)能通过不同的信号通路实现对细胞焦亡的控制。LIU等[36]在实验中验证了脊髓损伤后小胶质细胞的活化，并阐明了高级氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPPs)诱导BV2小胶质细胞焦亡的相关途径。而在另一项相关研究中，核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)能与microRNA-146a启动子结合并将其激活，利用microRNA-146a对GSDMD的靶向抑制作用来抑制小胶质细胞焦亡[40]。由此可见，脊髓损伤后的小胶质细胞存在广泛的细胞焦亡激活，通过对相关通路的研究为脊髓损伤的治疗提供了新的靶点选择。此外，细胞焦亡也是脊髓损伤后神经元丢失的主要原因。神经元中的细胞焦亡模式依赖NLRP1、NLRP3和AIM2炎性小体途径[10]。一项大鼠颈椎脊髓损伤的实验证实了在损伤6 h后神经元中的NLRP1和ASC表达显著增加[17]。LIN等[41]发现了脊髓损伤后神经元中NLRP1和血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表达增强，并在体外实验中观察到HO-1可通过抑制NLRP1表达来保护神经元免于死亡。NLRP3炎性小体在细胞焦亡中极为关键，通过抑制NLRP3蛋白组装同样能减少神经元焦亡[42]。星形胶质细胞的焦亡以NLRP2炎性小体途径为主，其中P2X7受体和泛连接蛋白1在NLRP2的激活中起到重要作用[43]。最近的生信学研究还发现NLRP3 炎性小体介导的焦亡相关基因在星形胶质细胞中高度表达，同时观察到促红细胞生成素可以在体内外减少星形胶质细胞焦亡[44]。另外，少突胶质细胞与小胶质细胞类似，其焦亡激活同样以NLRP3炎性小体途径为主[45]。令人惊讶的是，这两类细胞的NLRP3相关焦亡过程都可被雌二醇缓解[46]。周细胞是血脊髓屏障的重要结构。研究发现周细胞焦亡与核苷酸寡聚化结构域1非典型途径激活有关，这一过程可被骨髓间充质干细胞衍生的外泌体所逆转[8]。目前来看，关于周细胞的焦亡机制仍缺乏经典途径的报道，需要对该方向进一步拓展探索。综上可见，脊髓损伤后脊髓中的多种细胞均表现出细胞焦亡通路的激活，这说明细胞焦亡可调控脊髓损伤的炎性程度，无疑是治疗脊髓损伤的新途径。细胞焦亡与脊髓损伤的关系见图5。
2.3 天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的研究
2.3.1 天然产物抑制NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径治疗脊髓损伤 NLRP3炎性小体所介导的细胞焦亡是目前研究最广泛、最深入的焦亡途径。脊髓损伤后的多种损伤相关分子模式和病原相关分子模式会被NLRP3蛋白感知，激活炎性小体组装，形成NLRP3/ASC/Pro-Caspase-1蛋白复合体，活化的Caspase-1会发挥切割作用，形成GSDMD-N端并募集到细胞膜中形成裂孔，诱发细胞焦亡。天然产物是一种新兴的优势药用化合物，越来越多的研究为其调控细胞焦亡治疗脊髓损伤提供了可靠的证据。提取自蜘蛛香的环烯醚萜类成分具有明确的神经保护作用，能调控NLRP3/Caspase-1通路来抑制焦亡，减少脊髓损伤大鼠受损组织中的白细胞介素1β和白细胞介素18分泌，减轻神经炎症，从而修复受损的功能[47]。甘草甜素是从中草药甘草根中提取的主要成分，它同样可以抑制脊髓损伤大鼠NLRP3、ASC、Caspase-1以及白细胞介素1β和白细胞介素18的表达，从而减少脊髓中的细胞焦亡[48]。此外，该团队还观察到甘草甜素可以减少M1型小胶质细胞极化而增加M2型小胶质细胞极化，这能更好地发挥抗炎作用，加强神经保护。青藤碱是从青风藤中提取出的生物碱，具有抗炎和免疫抑制功能[49]。在体外细胞实验中，氧糖剥夺/复糖复氧模型诱导的BV2小胶质细胞的乳酸脱氢酶释放量及碘化丙啶染色阳性细胞数显著提升，即细胞焦亡被激活，而给予青藤碱后降低了NLRP3/Caspase-1的磷酸化水平，也就是抑制了BV2细胞的焦亡，从而减少炎症刺激[50]。简而言之，天然产物在直接抑制NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径治疗脊髓损伤中表现出显著的优势，无疑是今后研究的热门方向。但众所周知，细胞死亡是一个极为复杂的过程，其他对细胞焦亡有影响的通路也不容忽视，所以作者在下文中对影响脊髓损伤中细胞焦亡的有关通路进行了提取、筛选和总结。
2.3.2 天然产物调控核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)相关通路抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 NF-κB是典型的促炎信号通路，在细胞炎症反应中起到关键性作用。在另一方面，NF-κB也是NLRP3和白细胞介素1β等物质激活的关键上游要素，后者的转录受到NF-κB通路的调控[51]。更深入的研究还发现细胞焦亡的关键执行者GSDMD蛋白也被NF-κB所影响[52]。总的来说，NF-κB除了能影响炎症反应的发生，还能作用于细胞焦亡途径的多种相关蛋白，是调控细胞焦亡的关键因子。
越来越多的研究证实NF-κB相关通路在天然产物调控脊髓损伤后的细胞焦亡水平方面展现出巨大的潜力。羽扇豆酮是天然三萜类化学成分，具有良好的抗炎活性，广泛分布在多种植物中[53]。脊髓损伤体内外实验显示，NF-κB通路中的关键蛋白p65过表达能促进NLRP3的表达，增加碘化丙啶阳性细胞数量，提高乳酸脱氢酶、白细胞介素1β、白细胞介素18水平，而羽扇豆酮的参与可以逆转p65的上述影响，说明羽扇豆酮可经NF-κB通路控制细胞焦亡和神经炎症[54]。此外，羽扇豆酮还能促进小胶质细胞从M1促炎表型向M2抗炎表型转变，更好地改善神经功能。与其相似的是丹皮酚，中药牡丹根提取物中的主要活性成分。最近的研究结果表明丹皮酚不仅能有效降低脊髓损伤后大鼠的脊髓水分含量，减轻对脊髓结构的损害，还可通过TLR4/髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88)/NF-κB相关通路促进小胶质细胞M2型极化，缓解NLRP3炎性小体的激活和细胞焦亡，减少白细胞介素1β、白细胞介素18的分泌[55]。再就是鹰嘴豆芽素A，一种具有雌激素作用的天然化合物，富含在豆科植物中。LI等[56]研究证实了鹰嘴豆芽素A可缓解 TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路引起的细胞焦亡和炎症反应，并且能激活 Nrf2/HO-1 信号通路抑制脊髓损伤大鼠的氧化应激，同时还肯定了自噬激活在脊髓损伤后抑制细胞焦亡中的重要性。山奈酚也是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶、羽衣甘蓝和西蓝花等多种植物中，具有抗炎和抗氧化特性。LIU等[57]发现山奈酚能够抑制脊髓损伤后小胶质细胞中NLRP3、ASC、Caspase-1和GSDMD蛋白水平。换句话说，山奈酚可以抑制NLRP3经典焦亡通路。同时，该团队还观察到山奈酚减少了人核因子κB抑制蛋白α的降解和磷酸化从而抑制了p65亚基的核易位，最终缓解了NF-κB通路对神经炎症的激活。但是该研究存在设计缺陷，实验中缺少了对NF-κB和NLRP3相关性的验证。除了以上天然产物外，白藜芦醇苷[58]、枸杞糖肽[59]、雷公藤红素均可通过抑制NF-κB/NLRP3相关通路改善脊髓损伤的炎症微环境并促进脊髓修复[60]，在此不多赘述。
综上可见，虽然天然产物在抑制脊髓损伤后细胞焦亡和炎症反应方面具有巨大的潜在价值，通过对NF-κB炎性通路的控制也可以有效减少细胞焦亡的激活，但实验设计方面仍存在很多共性的问题，比如实验细胞多为小胶质细胞和神经元，对其他细胞类型的研究欠缺明显；再就是天然产物对细胞焦亡的影响局限于NLRP3经典途径，缺乏对非经典途径和NLRP1等其他经典途径的研究，这都是目前存在的问题，需要更多的研究补充完善。
2.3.3 天然产物经其他信号通路抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 Nrf2是抗氧化反应的关键转录因子。正常情况下，Nrf2与其抑制蛋白结合而稳定存在于细胞质中，当出现氧化应激和炎症刺激时Nrf2会与其抑制蛋白分离而转移到细胞核中，促进下游的抗氧化相关基因表达，其转录产物主要有HO-1、过氧化氢酶等[61]。研究表明Nrf2/HO-1通路在脊髓损伤中的潜在治疗作用[56]。橙皮素是来源于柑橘类水果的一种黄酮类天然化合物。在大鼠C5颈髓损伤的体内模型和脂多糖+三磷酸腺苷(ATP)诱导的体外小胶质细胞模型中，橙皮素显著增加了HO-1蛋白水平，同时显著降低了ASC、NLRP3、Caspase-P10、GSDID-N和白细胞介素1β的蛋白表达，然而这一系列趋势在Nrf2沉默后出现了逆转，这表明橙皮素是通过Nrf2/HO-1通路抑制了NLRP3焦亡途径的活化，减轻了神经炎症[62]。乙酰基-11-酮基-β-乳香酸是从乳香的药用树脂中提取得到的。在脂多糖+ATP建立的神经元损伤模型中，乙酰基-11-酮基-β-乳香酸能减少细胞乳酸脱氢酶的释放，减轻线粒体损伤和活性氧水平，而Nrf2抑制剂的加入同样逆转了上述趋势，也就是说乙酰基-11-酮基-β-乳香酸通过激活Nrf2通路缓解了线粒体损伤和活性氧的不利效应，进而抑制了活性氧引起的焦亡启动[63]。
除了Nrf2的抗氧化通路之外，叉头框蛋白O3a(forkhead box protein O3，FoxO3a)/硫氧还原蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein，TXNIP)通路和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路也在抗细胞焦亡治疗脊髓损伤中发挥了不可或缺的作用。左洁仪等[64]研究证实了槲皮素可以通过抑制FoxO3a的降解来激活FoxO3a/TXNIP通路，以此增加神经细胞的活力，抑制细胞焦亡。而HU等[65]则在一系列实验中验证了天然化合物紫杉醇对脊髓损伤后神经炎症和小胶质细胞焦亡的抑制是通过PI3K/AKT通路来完成的。此外，特别值得一提的是提取自中国喜树的喜树碱。在神经退行性疾病的研究中，喜树碱能减少神经元的丢失，改善小鼠的运动表现，通过激活AKT/Nrf2/HO-1通路和抑制NF-κB通路促进小胶质细胞向M2抗炎表型的转化，抑制神经炎症[66]。而在脊髓损伤模型的研究中，喜树碱作为拓扑异构酶1的抑制剂，通过对拓扑异构酶1的抑制作用产生与其他天然产物类似的减轻焦亡的效应[67]。喜树碱是否能经其他通路抑制脊髓损伤后的细胞焦亡是亟需实验验证的新方向。
综上，在脊髓损伤的研究中，天然产物调节细胞焦亡水平的多条上游通路引起了学者的重视，并在相应的动物、细胞实验中得到了阐明。但目前所报道的通路仍然较少，对其他相关通路的验证将是后续研究的重点方向。另外，尚未见有关非经典焦亡途径的上游通路的研究，在此方面的探索仍属空白。
2.3.4 天然产物调控自噬抑制细胞焦亡治疗脊髓损伤 自噬作为一种细胞内降解系统，通过将受损的细胞器和蛋白质等细胞成分输送到溶酶体中进行降解和循环来实现细胞内环境的稳态[68]。细胞自噬和焦亡在损伤脊髓组织中有着广泛而复杂的交互串联。例如，脊髓损伤的继发损伤与线粒体受损和大量活性氧的生成密切相关[69]。而上调自噬通量可以降解受损的线粒体，减少活性氧的产生，间接通过抑制NF-κB通路来减少NLRP3炎性小体的激活，最终减少白细胞介素1β等炎症物质的释放。自噬还可以直接降解NLRP3和ASC等成分以及磷酸化炎性小体来影响焦亡[70]。总之，自噬会影响到受损脊髓细胞中的焦亡有关成分，继而影响焦亡的发生。
近年来，天然产物通过控制自噬途径来改善脊髓损伤后的细胞焦亡水平得到了广泛关注。桦木酸是一种天然的五环三萜类化合物，主要从白桦树的树皮中提取而来。来源于MITF-TFE家族的转录因子 EB(transcription factor EB，TFEB)是自噬和溶酶体生物发生的中心调节因子。桦木酸能增加5’磷酸腺苷激活蛋白酶(adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)的磷酸化并抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)磷酸化，引起TFEB核易位而增加其表达，而在给予AMPK阻滞剂后不仅改变了三者的表达水平，还抑制了多个线粒体自噬相关蛋白的表达，增加了Caspase-1、NLRP3和GSDMD等焦亡有关蛋白的产生，这说明桦木酸能经AMPK/mTOR/TFEB通路增强线粒体自噬，从而减少活性氧积累，抑制细胞焦亡的发生，显著促进了脊髓损伤的恢复[71]。人参皂苷Rh2是红参中的一种化合物，具有神经元保护作用[72]。LIU等[73]研究发现人参皂苷Rh2在脊髓损伤后同样可经TFEB核易位来增加自噬通量，从而达到抑制焦亡、实现神经保护的作用。在自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤的作用下，焦亡的抑制和运动功能的恢复也会被部分逆转。此外，他们利用网络药理学和分子对接技术推测出表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)/MAPK为TFEB的上游通路，并在后续实验中利用EGFR激活剂部分逆转了TFEB的表达，证实了人参皂苷Rh2可通过EGFR/MAPK/TFEB通路来调节自噬和细胞焦亡的发生，进而促进脊髓损伤后的功能恢复，但人参皂苷Rh2是否通过其他途径控制TFEB核易位并未做进一步研究。黄芩素来源于中草药黄芩的根部，是一种天然生物类黄酮。WU等[74]在脊髓缺血再灌注损伤的相关研究中发现黄芩素能增强神经元自噬，抑制细胞焦亡和内质网应激引起的细胞凋亡，表现出优秀的神经保护作用，而在给予3-甲基腺嘌呤抑制自噬后这些变化被显著抵消，这进一步提示了黄芩素抑制神经元焦亡和凋亡的作用是通过上调自噬水平来实现的，但该实验并未释清确切的调控通路，这应是后续研究补充完善的重点。在该团队的另一项研究中，他们还观察到源自黑胡椒等香料中的天然化合物胡椒碱在脊髓损伤中表现出与黄芩素极为相似的作用，即胡椒碱能增强脊髓损伤后神经元的自噬，抑制细胞焦亡和氧化应激，减轻炎症，促进脊髓功能恢复，但这些效应在给予自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤后同样会发生逆转[75]。类似的是，该研究也没有说明具体的通路机制，而且研究设计缺乏阳性对照。
经过以上讨论，可以肯定的是多种天然产物能在脊髓损伤后通过上调自噬通量实现对细胞内焦亡激活相关因子的降解，从而减弱细胞焦亡，改善脊髓功能。但目前天然产物通过激活自噬抑制脊髓损伤后细胞焦亡水平的研究还处于初级阶段，未来应着重筛选具有更强自噬激活作用的天然产物，并探究其对脊髓损伤后细胞焦亡的作用机制。
调控脊髓损伤后细胞焦亡的天然产物及其相关机制汇总见表1。
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脊髓损伤是一种严重的致残疾病，多伴有感觉和运动功能的暂时性甚至永久性丧失，不仅给个人和家庭带来了灾难性的后果，也为全球公共卫生事业增加了巨大的负担[1]。据统计，2016年全球脊髓损伤的患病人数为2 704万，当年新发患者约93.5万[2]，到2019年时人数有所下降，分别为2 064万、90.9万，但与1990年相比脊髓损伤的发生率增加了52.7%[3]。脊髓损伤以创伤为主，跌落和交通事故是两大致伤原因[3-4]。脊髓损伤的病理生理学是指脊髓的结构和功能完整性遭到破坏，继而出现一系列的有害事件[5]。在临床中，脊髓损伤分为原发性和继发性损伤2个阶段，原发性损伤是由撕裂、压迫、剪切和牵拉等机械外力直接导致的[6]，此时会引起不可逆的神经细胞损伤和组织坏死[7]，继发性损伤是原发性损伤引发的后续反应，又称为“二次损伤”，包括缺血、出血、血脊髓屏障的破坏等[8-9]，以及谷氨酸、活性氧、K+和组织蛋白酶B等促炎物质的释放[10]。
由于原发性损伤具有不可干预性，所以脊髓损伤的治疗应侧重于对继发性损伤的处理[9]。继发性损伤引起的炎症反应成为研究的重点，这可能与神经炎症加剧细胞死亡有关[11]。此外，程序性细胞死亡的详细机制近年来被逐渐阐明，其中细胞焦亡是与炎症关联最密切的一种程序性细胞死亡，即促炎信号经受体识别引发炎性小体组装和下游相关蛋白切割，进而发生细胞膜成孔、细胞肿胀破裂、炎症因子释放的一连串过程[12]。更重要的是，细胞焦亡释放的炎症因子会触发级联反应中的正反馈机制，进一步加重炎症[13]，所以调控细胞焦亡减轻神经炎症是当前治疗脊髓损伤的新方向。
天然产物是来源于动物、植物或其他微生物中的天然化学成分，优点是成本低、不良反应少，同时又有抗炎和抗氧化等药理作用，能够有效缓解脊髓损伤后的炎症反应。然而目前天然产物经细胞焦亡途径治疗脊髓损伤的研究多局限于单个化合物的报道，缺乏系统性归纳整理。因此，作者检索自建库以来PubMed、Web of Science、万方和中国知网收录的有关天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的相关研究，并对这些天然产物进行了详细的分类总结，以期为脊髓损伤的临床诊治提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
由于原发性损伤具有不可干预性，所以脊髓损伤的治疗应侧重于对继发性损伤的处理[9]。继发性损伤引起的炎症反应成为研究的重点，这可能与神经炎症加剧细胞死亡有关[11]。此外，程序性细胞死亡的详细机制近年来被逐渐阐明，其中细胞焦亡是与炎症关联最密切的一种程序性细胞死亡，即促炎信号经受体识别引发炎性小体组装和下游相关蛋白切割，进而发生细胞膜成孔、细胞肿胀破裂、炎症因子释放的一连串过程[12]。更重要的是，细胞焦亡释放的炎症因子会触发级联反应中的正反馈机制，进一步加重炎症[13]，所以调控细胞焦亡减轻神经炎症是当前治疗脊髓损伤的新方向。
天然产物是来源于动物、植物或其他微生物中的天然化学成分，优点是成本低、不良反应少，同时又有抗炎和抗氧化等药理作用，能够有效缓解脊髓损伤后的炎症反应。然而目前天然产物经细胞焦亡途径治疗脊髓损伤的研究多局限于单个化合物的报道，缺乏系统性归纳整理。因此，作者检索自建库以来PubMed、Web of Science、万方和中国知网收录的有关天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的相关研究，并对这些天然产物进行了详细的分类总结，以期为脊髓损伤的临床诊治提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 第一作者在2024-09-10进行检索。
1.1.2 检索文献时限 各数据库建库至2024年9月。
1.1.3 检索数据库 PubMed、Web of Science、万方和中国知网。
1.1.4 检索词 中文检索词为“脊髓损伤，细胞焦亡，炎性小体，天然产物，天然化合物，中药”；英文检索词为“spinal cord injury，pyroptosis，inflammasome，natural products，natural compounds，Traditional Chinese Medicine”。
1.1.5 检索文献类型 研究原著、综述、临床试验、述评、病例报告和荟萃分析。
1.1.6 检索策略 通过上述数据库检索全文、主题词、关键词、摘要等。以PubMed数据库为例，文献检索策略见图1。
1.2 纳入标准 ①天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的相关研究；②采用随机对照试验、临床前研究和动物实验等科学设计，具有较高的可靠性和可信度的文献；③同一领域选择最新或在权威杂志发表的文献。
1.3 排除标准 ①与该综述关系不密切的文献；②重复性研究的文献；③会议论文及短篇报道。
1.4 资料整合 共检索到1 171篇相关文献，阅读文献标题、摘要及全文内容，按照纳入、排除标准进行筛选，最终纳入75篇相关文献，其中中文文献3篇，英文文献72篇。文献检索流程见图2。
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 第一作者在2024-09-10进行检索。
1.1.2 检索文献时限 各数据库建库至2024年9月。
1.1.3 检索数据库 PubMed、Web of Science、万方和中国知网。
1.1.4 检索词 中文检索词为“脊髓损伤，细胞焦亡，炎性小体，天然产物，天然化合物，中药”；英文检索词为“spinal cord injury，pyroptosis，inflammasome，natural products，natural compounds，Traditional Chinese Medicine”。
1.1.5 检索文献类型 研究原著、综述、临床试验、述评、病例报告和荟萃分析。
1.1.6 检索策略 通过上述数据库检索全文、主题词、关键词、摘要等。以PubMed数据库为例，文献检索策略见图1。
1.1.7 检索文献量 初步检索到文献1 171篇。
1.2 纳入标准 ①天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的相关研究；②采用随机对照试验、临床前研究和动物实验等科学设计，具有较高的可靠性和可信度的文献；③同一领域选择最新或在权威杂志发表的文献。
1.3 排除标准 ①与该综述关系不密切的文献；②重复性研究的文献；③会议论文及短篇报道。
1.4 资料整合 共检索到1 171篇相关文献，阅读文献标题、摘要及全文内容，按照纳入、排除标准进行筛选，最终纳入75篇相关文献，其中中文文献3篇，英文文献72篇。文献检索流程见图2。
3 总结与展望 Summary and prospects
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 近年来，伴随着程序性细胞死亡模式的完善和发展，已有不少研究聚焦于天然产物对细胞焦亡的调控作用。其中，某些天然产物可以通过调控相关信号通路，抑制细胞焦亡的发生，从而减轻脊髓损伤后的炎症反应和组织损伤，为脊髓损伤的治疗提供了新的思路和方法。但是，目前该领域仍存在一些问题。例如，当下的研究都局限于NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径，缺少关于其他焦亡途径的研究。另外，细胞焦亡的上游信号通路未阐释清楚，并且部分实验设计不严谨，缺少细胞焦亡与信号通路之间的关系论证。已有的研究结果多基于大小鼠动物实验模型和体外细胞实验模型，缺少高质量临床证据的支持，无法肯定天然产物在人体中的疗效和安全性。更进一步来讲，即使存在高质量循证学临床证据的支持，而实际临床中的脊髓损伤患者通常接受多种药物的治疗，其他药物对天然产物的吸收、利用和转化的影响更需深度探究，以免产生不良后果。除此以外，不同的信号通路之间和不同的程序性细胞死亡形式之间存在极为复杂的串扰，何种通路在脊髓损伤中起到关键作用，患者的个体化差异，以及天然产物的分离纯化和生物利用度等等，这都是当下面临的困难。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 此综述整理了该领域的最新研究进展，包括最新的细胞焦亡机制理论、细胞焦亡与脊髓损伤的内在联系以及天然产物在其中的治疗作用，能够更全面、更准确地反映当下的研究动态和趋势。此外，既往的文献多局限于单个天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的报道，该文章将有关的天然产物进行了整理汇总，但该文章不是单纯的罗列文献，还包含对相关内容的深入分析、探讨和理解，作者总结认为天然产物可以经NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径、NF-κB有关通路、Nrf2/HO-1等其他通路以及自噬共4个方面控制焦亡水平来减轻脊髓损伤，展现了天然产物的广阔应用前景。
3.3 综述的局限性 该文章重点强调了天然产物通过4种不同的调控途径来改善脊髓损伤后的细胞焦亡水平，主要包括NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径、NF-κB相关通路、Nrf2/HO-1等其他通路以及自噬通路，对其他有关机制未做介绍。文中仅涵盖了与天然产物相关的细胞焦亡上游通路，未纳入其他的焦亡上游通路机制。此外，未对不同动物模型和不同细胞模型的研究结果差异进行总结分析和鉴别。由于篇幅的限制，很难保证一些重要的研究成果不被遗漏。
3.4 综述的重要意义 在脊髓损伤的治疗中，传统的治疗方法往往难以取得满意的疗效，因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。该文章详细综述了细胞焦亡理论以及细胞焦亡在脊髓损伤中的作用机制，并将具有相关治疗作用的天然产物进行了归纳整理和分析探讨。天然产物能经过多种途径对细胞焦亡形成有效的抑制，缓解了继发性损伤所引起的神经炎症和细胞死亡，有助于恢复受损的脊髓功能。该文章不仅为理解脊髓损伤的炎症机制提供了新的视角，还为开发新型治疗药物提供了理论依据。通过深入研究天然产物对细胞焦亡的调控机制，有望发现更多具有治疗潜力的药物，以期为脊髓损伤患者带来新的治疗希望。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 近年来，伴随着程序性细胞死亡模式的完善和发展，已有不少研究聚焦于天然产物对细胞焦亡的调控作用。其中，某些天然产物可以通过调控相关信号通路，抑制细胞焦亡的发生，从而减轻脊髓损伤后的炎症反应和组织损伤，为脊髓损伤的治疗提供了新的思路和方法。但是，目前该领域仍存在一些问题。例如，当下的研究都局限于NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径，缺少关于其他焦亡途径的研究。另外，细胞焦亡的上游信号通路未阐释清楚，并且部分实验设计不严谨，缺少细胞焦亡与信号通路之间的关系论证。已有的研究结果多基于大小鼠动物实验模型和体外细胞实验模型，缺少高质量临床证据的支持，无法肯定天然产物在人体中的疗效和安全性。更进一步来讲，即使存在高质量循证学临床证据的支持，而实际临床中的脊髓损伤患者通常接受多种药物的治疗，其他药物对天然产物的吸收、利用和转化的影响更需深度探究，以免产生不良后果。除此以外，不同的信号通路之间和不同的程序性细胞死亡形式之间存在极为复杂的串扰，何种通路在脊髓损伤中起到关键作用，患者的个体化差异，以及天然产物的分离纯化和生物利用度等等，这都是当下面临的困难。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 此综述整理了该领域的最新研究进展，包括最新的细胞焦亡机制理论、细胞焦亡与脊髓损伤的内在联系以及天然产物在其中的治疗作用，能够更全面、更准确地反映当下的研究动态和趋势。此外，既往的文献多局限于单个天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的报道，该文章将有关的天然产物进行了整理汇总，但该文章不是单纯的罗列文献，还包含对相关内容的深入分析、探讨和理解，作者总结认为天然产物可以经NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径、NF-κB有关通路、Nrf2/HO-1等其他通路以及自噬共4个方面控制焦亡水平来减轻脊髓损伤，展现了天然产物的广阔应用前景。
3.3 综述的局限性 该文章重点强调了天然产物通过4种不同的调控途径来改善脊髓损伤后的细胞焦亡水平，主要包括NLRP3/Caspase-1经典焦亡途径、NF-κB相关通路、Nrf2/HO-1等其他通路以及自噬通路，对其他有关机制未做介绍。文中仅涵盖了与天然产物相关的细胞焦亡上游通路，未纳入其他的焦亡上游通路机制。此外，未对不同动物模型和不同细胞模型的研究结果差异进行总结分析和鉴别。由于篇幅的限制，很难保证一些重要的研究成果不被遗漏。
3.4 综述的重要意义 在脊髓损伤的治疗中，传统的治疗方法往往难以取得满意的疗效，因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。该文章详细综述了细胞焦亡理论以及细胞焦亡在脊髓损伤中的作用机制，并将具有相关治疗作用的天然产物进行了归纳整理和分析探讨。天然产物能经过多种途径对细胞焦亡形成有效的抑制，缓解了继发性损伤所引起的神经炎症和细胞死亡，有助于恢复受损的脊髓功能。该文章不仅为理解脊髓损伤的炎症机制提供了新的视角，还为开发新型治疗药物提供了理论依据。通过深入研究天然产物对细胞焦亡的调控机制，有望发现更多具有治疗潜力的药物，以期为脊髓损伤患者带来新的治疗希望。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
本文系统整理了天然产物调控细胞焦亡治疗脊髓损伤的研究进展，围绕最新的细胞焦亡机制理论、细胞焦亡与脊髓损伤的内在联系以及天然产物在其中的治疗作用进行了详细总结。文中还从分子机制和临床实际需求的客观角度立足，重点对天然产物治疗脊髓损伤的焦亡相关通路进行了深入剖析和评判性分析，归纳出天然产物可以经NLRP3/Caspase-1经典途径、NF-κB有关通路、Nrf2/HO-1等其他通路以及自噬共4个方面控制脊髓损伤后的焦亡水平来改善炎症微环境和氧化应激，这不仅揭示了天然产物的多靶点、全方位作用优势，也展现出天然产物具备开发为新型治疗药物的潜力，既符合精准治疗的理念，又拓展了脊髓损伤治疗的策略，更为该领域的研究和探索提供了宝贵思路。#br#
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程#br#
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