2.1   研究时间脉络图   见图4。



2.2   SIRT1与细胞焦亡   SIRT1是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)中依赖于NAD+的Sirtuins家族成员之一。目前，在Sirtuins家族中SIRT1的研究报道最多、最深入。
SIRT1在抑制细胞凋亡、保护线粒体功能、抵抗氧化应激和减轻炎症反应方面发挥着重要作用[12]。其中，减轻炎症反应主要表现在抑制了炎症相关因子NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)的表达。NLRP3是一种多蛋白复合物，有3个蛋白结构域，分别是NLRP3、含CAR的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)和Caspase-1，当细胞受到损伤相关分子模式分子刺激时，NLRP3蛋白寡聚并招募ASC和Caspase-1前体(Procaspase-1)，形成NLRP3炎性体，从而导致Procaspase-1的活化[13-15]，引起细胞焦亡。因此，调节SIRT1水平可成为对抗细胞焦亡的一种方式。有研究表明，髓系特异性Ikaros家族锌指蛋白1(Ikaros family zinc finger protein 1，IKZF1/Ikaros)通过AMP激活蛋白激酶[Adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)负向调节SIRT1，增强了肝脏细胞焦亡，从而加剧体内的促炎反应[16]。因此，在这项研究中，学者通过髓系特异性激活SIRT1后发现其抑制了细胞焦亡。此外，SIRT1可通过调控AMPK信号通路活性，降低焦亡相关因子的蛋白表达，缓解心肌缺血再灌注损伤[17]。WANG等[18]发现，不同浓度的SIRT1激活剂SRT1720促进SIRT1 mRNA在人肾小管上皮细胞系(human renal tubular epithelial cell line，HK-2)细胞中的表达，可抑制HK-2细胞中Caspase-1、Caspase-4、NLRP3和GSDMD的mRNA表达，呈剂量依赖性抑制作用。研究结果显示在脂多糖(1.0 μg/mL)环境下，HK-2细胞中的Caspase-4和GSDMD表达上升。研究人员促进SIRT1表达后发现，Caspase-4和GSDMD的表达受到抑制。上述研究证明，促进SIRT1的表达可以抑制NLRP3/Caspase-1经典细胞焦亡途径和抑制Caspase-4非经典细胞焦亡途径。
白藜芦醇是存在于葡萄、花生、桑葚等植物中的天然植物抗毒素，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗癌的作用。使用白藜芦醇激活SIRT1或基因过表达SIRT1可显著抑制镉诱导的IRE-1α/XBP-1s通路和NRLP3炎性体的激活以及细胞焦亡[19-20]。葛燕红[20]在研究中发现白藜芦醇预处理后SIRT1蛋白表达升高，从而使焦亡相关蛋白NLRP3、ASC、Caspase-1 p20、GSDMD-N表达下降，炎症因子细胞白细胞介素18、白细胞介素1β表达下降，抑制小鼠海马神经细胞元焦亡。
研究显示，过量表达SIRT1不仅可通过改善白细胞介素1β诱导的线粒体功能障碍和活性氧积累，还能影响PINK1/Parkin通路介导的有丝分裂来抑制NLRP3炎性体的激活以抑制细胞焦亡[21]，从而缓解细胞焦亡对低氧诱导肺动脉内皮细胞的损伤[22]。此外，在大鼠模型体内，使用SIRT1激动剂SRT1720可延缓炎症应激相关椎间盘退变的进程。进一步的研究发现，SIRT1通过髓核细胞的有丝分裂缓解了白细胞介素1β诱导的NLRP3炎性体激活。此项研究表明，SIRT1可能是缓解椎间盘退变中NLRP3激活细胞焦亡的潜在治疗靶点[23]。
核因子κB是一种核转录因子，由p50、p52、RelA/p65、cRel和RelB 5个亚基组成，通过与DNA特异序列结合来调节相关基因转录[24]，因此在调控氧化应激、炎症反应、细胞周期、凋亡中发挥重要作用。核因子κB活化激活炎症因子后，在人体造成损伤的同时促进活性氧生成，从而损伤组织器官并且进一步促进炎症因子的表达。有研究发现，在人主动脉内皮细胞中SIRT1和核因子κB直接结合，以影响核因子κB在赖氨酸310位点的乙酰化，进而影响核因子κB的核转位来调控NLRP3、白细胞介素1β等焦亡相关蛋白的表达[25]，在细胞焦亡中发挥了一定的作用。还有研究指出，SIRT1可影响核因子κB以减轻脑出血后星形胶质细胞焦亡[26]。
综上可知，除了通过细胞焦亡经典通路和非经典通路，过表达SIRT1还可通过AMPK信号通路、IRE-1α/XBP-1s通路、PINK1/Parkin通路介导的有丝分裂以及影响核因子κB的乙酰化等不同途径参与细胞焦亡的调控，使得NLRP3、Caspase-1、GSDMD等焦亡相关因子的表达降低。这表明SIRT1是调节细胞焦亡的重要因子之一，其可能成为治疗细胞焦亡相关疾病的新靶点，为之后更加深入的研究以及相关疾病的治疗提供了新的思路。
SIRT1在细胞焦亡中的研究进展见表1。




2.3   SIRT2与细胞焦亡   SIRT2在人体中广泛分布，表达于包括大脑、肾脏、胰腺、睾丸、肝脏和脂肪组织在内的多种组织器官中，它在基因组稳定性维持、细胞分化、细胞稳态、衰老、感染、炎症、氧化应激和自噬等生理过程中扮演着重要的角色[27]。
WANG等[28]研究发现，在创伤性脑损伤小鼠模型中敲除SIRT2可减轻脑水肿、血脑屏障的破坏，并且NLRP3炎性体的表达下降，从而降低Caspase-1的活性，以减少神经炎症和神经细胞焦亡，改善神经功能。此外，在体外机械拉伸损伤细胞模型中敲除SIRT2也减少了NLRP3炎症体的表达从而抑制了神经元细胞焦亡。
上述结果表明，与Sirtuin家族的其他成员不同，敲除SIRT2可抑制NLRP3炎症体介导的细胞焦亡，这提示SIRT2对细胞焦亡具有一定的影响，但SIRT2与细胞焦亡的研究较少，关于二者之间的具体机制还未完全阐明。因此，SIRT2与细胞焦亡之间的关系需要更加深入与全面的研究。
2.4   SIRT3与细胞焦亡   SIRT3是一种去乙酰化酶，位于线粒体中，其依赖于NAD+从而调节细胞能量代谢和应激反应，帮助受损细胞度过“艰难时期”。SIRT3的功能包括维持线粒体平衡、抵抗氧化应激和调节自噬[29-30]。研究表明，SIRT3与NLRP3介导的细胞焦亡密切相关[31-32]。MARTINO等[33]发现，SIRT3可抑制棕榈酸诱导的由NLRP3/Caspase-1介导的自噬、炎症和细胞焦亡。ZHONG等[34]利用双荧光素酶报告实验确定了SIRT3是miR-34a-5p的靶基因，过表达SIRT3可通过缓解自噬而减少细胞焦亡。
细胞质中的转录因子叉头盒蛋白O3(the transcription factor Forkhead box protein O3，FOXO3α)是SIRT3的靶标分子之一，它被去乙酰化后处于活化状态。活化的FOXO3α可从细胞质进入细胞核，调节锰超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等基因的表达，影响线粒体呼吸和活性氧清除[35-36]。SIRT3的表达促进了活性氧的清除，进而缓解NLRP3诱导的细胞焦亡和炎症[37-38]。
SIRT3的过表达可恢复超氧化物歧化酶2的活性和表达，从而增强线粒体活性氧的清除能力，抑制NLRP3炎性体的激活[39-40]，以改善小胶质细胞焦亡。WANG等[39]的研究也证明了这一结论，SIRT3的药理激动剂Honokiol(HKL)上调SIRT3表达后抑制了线粒体活性氧-NLRP3介导的细胞焦亡，减轻BDE-47诱发的海马神经元损伤和认知障碍。
此外，研究发现右旋美托咪定能通过触发SIRT3介导的有丝分裂来抑制肝脏缺血再灌注诱导的NLRP3炎性体激活，以缓解细胞焦亡[41]。 综上所述，SIRT3能够影响细胞焦亡。由于SIRT3存在于线粒体中，除了通过细胞焦亡经典通路影响焦亡的发生外，SIRT3还可通过恢复超氧化物歧化酶2的活性、增强线粒体活性氧的清除能力抑制细胞焦亡，但其与细胞焦亡之间的关系还需要深入研究。 SIRT3在细胞焦亡中的研究进展见表2。




2.5   SIRT4与细胞焦亡   SIRT4是一种线粒体沉默信息调节因子，特别富集于心脏、肾脏、大脑和肝脏。与Sirtuins家族其他成员不同，SIRT4是组蛋白和牛血清白蛋白上高效的ADP核糖基转移酶，但不具有依赖NAD+的去乙酰化酶活性。
SIRT4与调节肝脏和肌肉细胞中的脂肪酸氧化和线粒体基因表达有关[42]。叉头盒蛋白M1(Forkhead box protein M1，FOXM1)可调控细胞周期、细胞凋亡和氧化应激，作为一种转录因子，FOXM1可与靶基因的启动子结合以调控转录[43-45]。XU等[46]研究表明，FOXM1能转录激活SIRT4，抑制核因子κB信号传导和NLRP3炎性体，从而缓解糖尿病肾病的肾损伤和荚膜细胞焦亡。
此外，抑制人脐静脉内皮细胞和人主动脉内皮细胞中的miR-15b-5p可上调SIRT4含量，以缓解脓毒症相关炎症通路，从而防止细胞焦亡和自噬等。研究人员利用PCSK9抑制剂(i-PCSK9)处理人脐静脉内皮细胞和人主动脉内皮细胞，提高二者中的SIRT4蛋白水平从而抑制细胞焦亡[47]。
综上所述，SIRT4可对荚膜细胞、人脐静脉内皮细胞和人主动脉内皮中存在的细胞焦亡产生影响。但SIRT4在其他细胞中的抗细胞焦亡作用仍不清楚，尚需要更多的研究。
SIRT4在细胞焦亡中的研究进展见表3。




2.6   SIRT5与细胞焦亡    SIRT5主要定位在线粒体中，在大脑、心脏、肝脏和淋巴细胞中高度表达，具有包括去乙酰化、去丙氨酸化和去琥珀酸化等在内的多重酶活性[48]。
SIRT5参与细胞内代谢和能量平衡的调节，包括能量的摄入、储存和消耗，这些过程与心脏病的发生密切相关。研究发现，SIRT5缺乏加重了糖尿病心肌病小鼠的心肌损伤[49]，加剧了高糖诱导的心肌细胞氧化应激和线粒体功能障碍，从而导致心肌细胞焦亡、细胞衰老和DNA损伤。相反，在SIRT5过表达后糖尿病心肌病相关心肌损伤减轻。研究人员将谷胱甘肽S-转移酶P(GSTP)敲除后再次逆转了这种损伤。这些结果表明，糖尿病心肌病中SIRT5的转录减少是SPI1下调的结果。SPI1促进SIRT5的转录，从而改善了糖尿病心肌病相关的心肌损伤。因此，SIRT5能介导GSTP1 Mal-Lys修饰和蛋白稳定性，减少细胞焦亡、衰老和DNA损伤，从而改善糖尿病心肌病相关心肌损伤。
由于SIRT5参与了更多的机体活动，尤其是在心脏疾病方面，因此，其可能为治疗相关疾病提供了新的思路。但关于SIRT5与细胞焦亡之间的关系目前研究较少，需要更加深入和全面的研究。
2.7   SIRT6与细胞焦亡   SIRT6是一种具有多种催化活性的核蛋白，可通过调节多种下游信号通路稳定基因组[50-52]。SIRT6在细胞衰老、能量代谢、氧化应激、炎症和自噬等多个生理过程中发挥着关键作用[53]。不仅如此，SIRT6能够通过水解长链乙酸乙酯发挥抗炎作用[54]。
多项研究表明，M1极化巨噬细胞与细胞焦亡之间具有一定的关联[55-57]。HOU等[58]在实验中发现过表达SIRT6使M1极化受到抑制从而抑制细胞焦亡。
ZI等[59]研究表明，SIRT6的下调与急性心肌梗死患者预后不良和严重的内皮损伤有关，阻断SIRT6诱导的自噬会导致髓系细胞触发受体1介导的细胞焦亡增加。与此相反，未阻断SIRT6诱导的自噬限制了髓系细胞触发受体1介导的细胞焦亡，并且SIRT6的过表达会减轻氧化修饰低密度脂蛋白干预后心肌细胞的炎症和细胞焦亡。由此可推断，SIRT6参与了调控细胞焦亡的过程。
此外，SIRT6可直接与RNA结合蛋白Lin28b相互作用并使其去乙酰化从而减少碘化丙啶阳性细胞的数量和细胞焦亡相关因子GSDMD的裂解，以及减少肿瘤坏死因子α诱导的血管内皮细胞中乳酸脱氢酶和白细胞介素1β的释放来抑制细胞焦亡[60]。研究发现，富含SIRT6的外泌体通过调控与细胞焦亡相关的靶蛋白AIM2和GSDMD以及与有丝分裂相关的结合系统基本蛋白p62和Beclin-1影响了心肌缺血再灌注损伤的进展[61]。来源于脂肪干细胞的SIRT6高表达外泌体抑制了AIM2，同时增强了有丝分裂，导致内皮细胞中GSDMD 裂解和细胞焦亡的显著减少。ZHANG等[62]研究表明，增加SIRT6的表达能够抑制活性氧和缓解大鼠荚膜细胞焦亡，并且甘草黄酮中的异桔梗甙元通过SIRT6减弱了NLRP3介导的血管内皮细胞焦亡[63]。
综上所述，过表达SIRT6后，可通过诱导自噬、调控细胞有丝分裂和直接作用于细胞焦亡相关因子以影响细胞焦亡，但其中的具体机制尚不清楚。因此，需进一步对SIRT6与细胞焦亡之间的关系做进一步研究。
SIRT6在细胞焦亡中的研究进展见表4。


2.8   SIRT7与细胞焦亡   SIRT7是最近发现的Sirtuin家族成员，由染色体17q25.3上的一个基因座表达，是一个10外显子转录本，编码400个氨基酸的蛋白质，分子质量接近45 kD[64]。它主要定位于细胞内的核小体，在血液、骨髓、肝脏、脾脏和睾丸中含量特别高，而在卵巢和骨骼肌中含量较低[64-66]。SIRT7的酶活性主要归因于NAD+依赖性去乙酰化，但也有报道称其具有去琥珀酰化酶、去脂肪酰化酶、去丁酰化酶、脱戊二酰化酶、去质子酰化酶、单-ADP-核糖基转移酶和NAD+依赖性RNA去乙酰化酶活性[67]。对SIRT7众多底物的鉴定确立了该酶在应对各种内源和外源压力时作为细胞完整性的关键调节因子的地位[68-70]，肯定了它在细胞、组织、器官和机体衰老以及与年龄相关疾病中的作用。MOHRIN等[71]研究发现，在老年造血干细胞中，过表达SIRT7可减少焦亡相关因子Caspase-1的活化，以抑制细胞焦亡。
尽管SIRT7与细胞焦亡之间关系的研究相对较少，但已有研究证明SIRT7可能参与调控细胞焦亡。对SIRT7调控细胞焦亡进行更加深入的研究，可为临床相关疾病的治疗提供新的治疗靶点。

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“细胞焦亡(Pyroptosis)”一词最早由Brennan和Cooksen于2000年提出[1]，2012年国际细胞死亡命名委员会将其定义为一种依赖于半胱氨酸天冬氨酸酶1(Caspase-1)的程序性细胞死亡类型[2]。不同于非炎症性细胞凋亡，细胞焦亡是炎症性细胞死亡的一种形式，它伴随着膜完整性的破坏和促炎性细胞内物质的释放[3]。此过程由炎性小体激活诱导，其中包括Nod样受体家族和Pyrin受体，炎性小体激活后可以激活Caspase-1，活化的Caspase-1可以切割消皮素D(gasdermin D，GSDMD)生成GSDMD-N，形成跨膜孔，进而释放炎性细胞因子白细胞介素1β等，并且因跨膜孔导致细胞膜不稳定，易发生细胞裂解，最终细胞死亡[4]，见图1。由于细胞焦亡的原因通常与氧化应激和炎性体的形成有关，因此它在癌症和神经系统等各种疾病中被广泛讨论，相关影响涉及细胞死亡和引起免疫反应[5]。

沉默信息调节因子家族(sirtuins，SIRT)是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的组蛋白去乙酰化酶家族，由SIRT1-SIRT7成员组成[6]，这些Sirtuins成员共享一个高度保守的NAD+结合位点和催化核心结构域[7]。然而，它们的亚细胞位置和酶功能各不相同[8]。SIRT1位于细胞核与细胞质中；SIRT6仅位于细胞核中；SIRT7位于细胞核(核仁)中；SIRT2主要存在于细胞质中，但在细胞分裂时可在细胞核中发现；而SIRT3、SIRT4和SIRT5则定位于线粒体中[8-9]。Sirtuins家族的主要酶活性除了去乙酰化外[10]，还具有其他酶活性，如脱琥珀酸化、脱丙酰化和腺苷二磷酸-核糖基化等[11]。通过对组蛋白和非组蛋白进行翻译后修饰，Sirtuins在调节细胞应激反应、炎症、DNA修复、基因组稳定性、能量代谢、衰老、细胞凋亡等方面发挥着关键作用[7]。近年来，Sirtuins家族在细胞焦亡中的作用开始被广泛研究。该文章对Sirtuins家族在细胞焦亡中的作用做一综述。
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1.1   资料来源   
1.1.1   检索人   由第一作者于2024年3月使用计算机进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2024年3月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“沉默信息调节因子，沉默信息调节因子1，沉默信息调节因子2，沉默信息调节因子3，沉默信息调节因子4，沉默信息调节因子5，沉默信息调节因子6，沉默信息调节因子7，细胞焦亡”；英文检索词为“Sirtuins，Sirtuin1，Sirtuin2，Sirtuin3，Sirtuin4，Sirtuin5，Sirtuin6，Sirtuin7，Pyroptosis”。

1.1.5   检索策略   见图2。 

1.1.6   检索文献类型   实验研究、综述、荟萃分析等。
1.1.7   手工检索情况   无。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   通过题目和摘要进行初步筛选，再经泛读和精读选出Sirtuins家族与细胞焦亡有关的文献。
1.2.2   排除标准   研究目的与文章不相关或相关性很小；中英文内容重复的文献；证据等级不高以及质量较低的文献；Meta分析类文献。

1.3   质量评估及数据的提取   通过计算机筛选出80余篇与文章主题有关的文献，通过阅读标题与摘要或全文，排除与主题相关性差的文献，最终筛选出符合标准的文献共71篇，其中，来源于中国知网和万方数据库的中文文献5篇；来源于 PubMed数据库和Web of Science数据库的英文文献66篇，见图3。 

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3.1   既往该领域研究的贡献和存在的问题   细胞焦亡通常与氧化应激和炎性体的形成有关，因此，调控细胞焦亡可能成为治疗相关疾病的新思路。随着越来越多的学者将关注点投入到更加深层次的细胞因子与信号通路上，Sirtuins家族通过各种方式影响细胞焦亡的研究也得到了更多的关注。但以往的研究有一定的缺陷：Sirtuins家族是否都参与了细胞焦亡的调控过程；Sirtuins家族是否都能通过相同的方式参与细胞焦亡的调控过程；研究的论点仅涉及到单细胞的病变机制，其对组织和器官是否也有一定的作用？这些问题仍需要继续探索。由于细胞焦亡是一个复杂的过程，作者认为深度挖掘二者之间的具体机制具有重大意义，但目前鲜有文献对此进行研究报道。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   近年来Sirtuins家族受到了大量研究人员的关注，已有文章对Sirtuins家族与氧化应激、Sirtuins家族与骨髓间充质干细胞成骨之间的关系等进行综述，但关于其与细胞焦亡关系的综述目前尚未发现。因此，文章对近年来Sirtuins家族调控细胞焦亡的最新研究进展进行总结，结果发现家族各成员均能调控细胞焦亡。基于现有的基础实验研究结果，该综述旨在用Sirtuins家族控制细胞焦亡缓解机体损伤，为相关疾病的治疗方式提供新的思路。
3.3   综述的局限性   文章较为全面的概括总结了Sirtuins家族与细胞焦亡之间的关系。尽管过去几年取得了重大进展，但大多数研究仅基于细胞研究，缺乏动物实验与人体研究。除此之外，在实验设计中应该考虑Sirtuins活性是否与性别、年龄等因素有关。 
3.4   综述的意义   细胞焦亡在糖尿病肾病、骨质疏松等全身疾病中能够产生重要的影响作用，为此需要找到新的治疗靶点，以缓解其对机体带来的损伤。研究发现Sirtuins家族均参与了对细胞焦亡的调控。大量数据表明，过表达SIRT1、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7能抑制细胞焦亡。其中，SIRT1、SIRT6的研究相较于其他成员来说最多，实验数据最全面最完备。值得注意的是，SIRT2与家族其他成员不同，研究发现在神经细胞中敲降SIRT2后能够抑制细胞焦亡，根据现有的相关报道，作者猜想SIRT2独特的功能可能是其存在于细胞的位置与其他成员不同，但目前的研究报道尚不完善，需要进一步的研究。综上所述，Sirtuins家族调节细胞焦亡能够成为治疗相关疾病的新思路，但二者之间的具体机制尚不完全清楚，因此需要更加深入的研究，使其有望在未来为疾病治疗提供技术支持。
3.5   课题组专家意见和建议   细胞焦亡相关因子在受到激活后引起细胞焦亡从而导致组织或器官的病变，是一个复杂的细胞程序性死亡的过程。Sirtuins家族参与了细胞活动的各个方面，在调节细胞应激反应、炎症、DNA修复、基因组稳定性、能量代谢、衰老、细胞凋亡等方面发挥着关键作用。因此，全面了解Sirtuins家族在细胞焦亡中的作用是当下研究的热点。Sirtuins家族中的SIRT1、SIRT3-SIRT7这几位成员，在过表达后可以抑制细胞焦亡，是缓解细胞焦亡损伤的重要因子，而SIRT2要通过被抑制才能发挥和其他家族成员一样的功能。除了在研究中报道的细胞或疾病外，Sirtuins家族是否都能抑制细胞焦亡？SIRT2行使功能的方式为何与其他家族成员不同？很多问题都需要更加深入的研究。

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文题释义：

细胞焦亡：一种依赖于半胱氨酸天冬氨酸酶1的程序性细胞死亡类型，此过程由炎性小体激活诱导，伴随着膜完整性的破坏和促炎性细胞内物质的释放。#br# 沉默信息调节因子家族：是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的组蛋白去乙酰化酶家族，主要酶活性除了去乙酰化外，还能够脱琥珀酸化、脱丙酰化等，在调节细胞应激反应、炎症、DNA修复等方面发挥着关键作用。#br#

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近年来，Sirtuins家族逐渐获得了大量的研究，从而对Sirtuins在病理生理中的作用有了重要的认识，并在了解酶反应机制方面取得了长足进步，特别是对于SIRT1的研究。最初的药物开发工作主要集中于SIRT1和SIRT2，现已开发出一些有效的SIRT2抑制剂和SIRT1激活剂，并已通过首批临床试验，证明其安全性和有效性。例如，SRT2104治疗银屑病和代谢综合征的早期临床数据优越，这有力地支持了继续研究和开发新型SIRT1激活剂的工作。近年来在研究Sirtuins家族机制和结构方面取得了不错的进展，有力地推动了对Sirtuins家族激活剂或抑制剂的继续研究和开发。鉴于SIRT6对小鼠健康的益处，寻找适合临床的SIRT6激活剂可为临床治疗相关疾病提供了新的治疗思路。

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