2.1  临床试验注册数量  组织工程临床试验注册数量可用来展现组织工程临床应用的发展趋势。由于RCT在医学领域证据级别高，推荐强度强，可为相关决策者提供高质量的证据帮助^[18]；国际多中心临床试验可减少不必要的临床试验重复，充分考虑不同患者人群的差异性，缩短国家或区域间产品上市迟缓^[19-20]。因此，文章将把RCT和国际多中心临床试验视为高质量临床试验进行重点关注。

2.1.1  临床试验总数量  组织工程领域临床试验注册数量年度分布如图1所示，全球该领域临床试验注册数量共434项，始于1999年，2004年起数量持续增加，近5年数量一直维持在50项左右；中国该领域临床试验注册数量65项，始于2005年，虽起始时间较晚但近10年全球平均占比达到6.26%。组织工程临床试验总数量表明：虽然组织工程领域临床试验注册整体上呈现出增长趋势，但与其他领域相比，全球组织工程基础研究向临床应用转化较少，中国也面临同样的挑战^[21]。

ClinicalTrials.gov中已注册组织工程领域临床试验的国家共39个，注册数量不少于10项的国家分布如图2所示，其中美国119项，占全球总数的27.42%，以绝对优势占据第1位；中国65项，占全球总数的14.98%，超过美国的一半，位列第2位。由此可见，虽然中国组织工程临床试验注册起步稍晚，但除与美国尚存在一段距离之外，注册数量明显领先于其他国家。

2.1.2  随机对照试验数量  ClinicalTrials.gov中已注册的组织工程领域临床试验的研究类型包括RCT、非随机对照试验、单组研究、队列研究、病例对照研究和其他，注册数量不少于10项的国家的研究类型构成如表1所示。全球该领域RCT有254项(占全球总数的58.53%)，证据级别仅低于随机对照研究的队列研究有13项，如表2所示；病例对照研究有4项，如表3所示。中国该领域RCT有33项(占中国总数的50.77%)，未见队列研究和病例对照研究。可见，无论是全球范围还是中国，组织工程领域已积累一定数量的高证据级别临床试验。

2.1.3  国际多中心临床试验数量  组织工程领域国际多中心临床试验国家分布如表4所示，全球该领域国际多中心临床试验共18项(占全球总数的4.15%)，美国和瑞士各7项，中国未见该类临床试验，申办者以企业为主(13个，占72.22%)。组织工程领域国际多中心临床试验数量侧面反映出组织工程领域潜在国际市场价值高的产品较少，企业对其更为重视。

2.2  临床试验适应证  全球组织工程领域临床试验适应证分布如表5所示，全球该领域临床试验共涵盖57种适应证，根据注册数量多少划分为骨和软骨、牙、皮肤等领域。其中，骨和软骨领域注册数量最多，有216项，其次为牙领域(168项)和皮肤领域(80项)，表明全球范围内组织工程主要应用于骨和软骨、牙及皮肤的缺损或功能缺陷的治疗。

中国组织工程领域临床试验适应证分布如表6所示，中国该域临床试验共涵盖38种适应证，与全球适应证分布情况略有不同，骨和软骨领域数量最多，有18项，其次为皮肤领域(16项)和眼领域(15项)，表明中国的组织工程主要应用于骨和软骨、皮肤及眼的缺损或功能缺陷的治疗。

2.3  临床试验申办者  ClinicalTrials.gov中已注册组织工程领域临床试验的申办者共275个，注册数量不少于3项的申办者的情况如表7所示，其中埃及开罗大学23项，注册数量最多；中国科学院10项，中国台湾美迪津股份有限公司8项。组织工程临床试验的申办者以研究机构和医疗机构为主，说明组织工程临床转化研究的资金主要来源于研究机构和医疗机构，相较于企业，前两者对组织工程的临床转化研究更为重视。

ClinicalTrials.gov中已注册组织工程领域临床试验的国家共39个，申办者数量不少于5个的国家分布如图3所示。美国申办者84个，占全球总数的30.55%；中国33个，占全球总数的12.00%，超过美国的1/3。

中国组织工程领域临床实验申办者情况如表8所示，中国该领域临床试验申办者共33个，其中中国科学院10项，注册数量最多；美迪津股份有限公司8项，上海交通大学医学院4项。与全球情况一致，中国组织工程临床试验的申办者同样以研究机构和医疗机构为主，表明中国的研究机构和医疗机构比企业更加重视组织工程的临床转化研究。

2.4  临床试验分期  ClinicalTrials.gov中已注册的组织工程领域临床试验包括以注册为目的的研究和以临床探索为目的的研究，以注册为目的的研究根据研究目标、参与者数量及其他特征的不同划分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期；以临床探索为目的的研究在ClinicalTrials.gov中对应的状态是“Not Applicable”，主要指设备或行为干预。        

       全球组织工程领域434项临床试验中，有40项无法判断类别，其余394项临床试验中以注册为目的的研究有225项(占57.11%)，临床分期情况如图4所示。其中，Ⅰ期/Ⅱ期临床试验有63项，注册数量最多，表明组织工程的临床应用主要处于安全性或有效性评价阶段；Ⅲ期有35项，Ⅳ期有32项，表明已有一定数量的组织工程的临床应用处于治疗作用确认阶段或已获审批上市。以临床探索为目的研究有169项(占42.89%)，其申办者情况如图5所示，研究机构和医疗机构数量最多，有81个(占66.39%)。

       中国组织工程领域65项临床试验中，有7项无法判断类别，其余58项临床试验中以注册为目的的研究有41项(占70.69%)，临床分期情况如图4所示。其中，Ⅰ期/Ⅱ期临床试验有19项，注册数量最多，与全球分布一致，表明中国组织工程的临床应用也主要处于安全性或有效性评价阶段；Ⅲ期有6项，Ⅳ期有2项，表明中国处于治疗作用确认阶段或已获审批上市的组织工程的临床应用较少。以临床探索为目的的研究有17项(占29.31%)，其申办者情况如图6所示，与全球分布一致，研究机构和医疗机构数量最多，有9个(占60.00%)。

目前，因创伤、疾病和衰老造成的组织器官缺损及功能缺陷十分常见，组织器官市场呈现出严重的供求不平衡局面。据全球捐赠和移植数据库(The Global Database on Donation and Transplantation)统计，2016年全球约3.49万例遗体捐赠，约13.59万人次接受了器官移植手术，虽然比2015年增加了7.25%^[1]，但是并不足以满足患者的各类需求：全球范围内，存在不可恢复性皮肤创伤且尚未接受皮肤移植手术的患者超过400万^[2]，正在等待角膜移植的患者约有1 270万人(包括中国200万人)^[3]，神经精神系统疾病致残人数约为3.15亿^[4-5]。组织器官缺损及功能缺陷的修复与替代的首选是器官移植，但自体移植无法避免供体区域组织创伤，而异体移植更是存在供体严重短缺的情况，未被满足的巨大医疗需求带动了组织工程行业快速发展。

组织工程学是根据细胞生物学和工程学的原理，应用正常具有特定生物学活性的组织细胞与生物材料相结合，在体外或体内构建组织、器官或其生物性替代物，以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能的一门科学^[6]。由于组织工程可以避免“以创伤修复创伤”的缺陷，有望真正实现微创或无创的组织器官再生和功能重建，已作为最具发展潜力的高新技术生物产业之一，成为包括中国在内的多个国家/地区的优先发展领域。当前，中国有多家高校和科研院所进行了不同程度的组织工程研究，建立了一批各具特色的组织工程实验室，形成了一支以中青年为骨干的高水平专业组织工程科研队伍，相继取得了一系列重要创新成果，在某些方面已达到或超过世界先进水平。但与基础研究取得的成果相比，组织工程基础研究向临床应用转化的成果较少。在此背景下，对比分析中国及其他国家的组织工程临床转化情况，从而发现所存在的问题并探讨原因，对加快组织工程基础研究成果向临床应用转化至关重要。

组织工程临床应用转化的活跃程度可通过组织工程临床试验的开展情况来体现。临床试验是指以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者或受试人群分配至接受一种或多种医疗干预，以评价医疗干预对健康结局的影响^[7]。临床试验注册作为医学研究伦理的需要和国际医学期刊编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)规定的相关论文发表的必备前提，可避免选择性报告结果、发表偏倚，减少重复研究造成的卫生资源浪费，得到医学界越来越多的关注，因此，越来越多的临床试验选择进行事情注册^[8-10]。分析组织工程临床试验注册现状，可为中国广泛开展组织工程临床试验注册和加快临床应用转化提供信息。例如庞之楹等^[11]通过归纳总结相关临床试验，分析应用脂肪干细胞治疗骨关节炎的安全性和有效性；叶青松和王晓燕^[12]通过检索ClinicalTrials.gov注册平台等，对牙源性干细胞临床应用的研究进展进行了分析；周晨虹等^[13]介绍了一项已在ClinicalTrials.gov注册平台进行注册的，采用老年动脉粥样性缺血患者外周血CD34⁺细胞自体移植促进血管新生的随机对照临床试验方案。

此前的组织工程领域临床试验注册研究主要聚焦于组织工程某一领域或某一项具体临床试验方案，鉴于这一现状，文章将利用ClinicalTrials.gov注册平台的临床试验注册数据，从注册数量、适应证、申办者、分期等角度对组织工程领域临床试验注册现状进行整体分析。注册数量可展现组织工程临床应用的发展趋势，适应证可反映组织工程的主要应用领域，申办者可显示组织工程临床转化研究的资金来源，分期可体现组织工程在临床应用中的安全性、有效性及产品上市情况。通过全面分析组织工程临床试验注册现状，展示全球背景下中国在该领域的临床应用转化情况，揭示中国及中国机构在全球及中美竞争中的创新力，以期为中国组织工程临床试验的广泛注册及临床转化研究提供参考和证据支持。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  临床试验注册平台及检索策略 

1.1.1  临床试验注册平台  ClinicalTrials.gov注册平台是国际上开展注册时间早、注册制度完善、注册数量庞大、注册信息系统和国际学术认同程度高的注册平台，可提供研究机构、医疗机构或企业申报的、最新的、独立开展或国际多中心合作开展的临床试验信息，包括临床试验题目、临床试验方案介绍、干预措施(如药物、医疗器械等)、适应证、开展临床试验的临床机构、临床试验结果和申办者等^[14-17]。ClinicalTrials.gov注册平台现由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)国家医学图书馆(National Library of Medicine，NLM)维护，涵盖了美国50个州和另外208个国家/地区开展的多个领域的近30万项临床试验^[17]。但需要注意的是，由于临床试验注册并非强制要求，而且ClinicalTrials.gov注册平台仅为全球临床试验注册数据平台之一，因此该注册平台的临床试验注册数量仍少于实际开展的数量。

1.1.2  检索策略  以“tissue engineering”“tissue engineered”“tissue-engineered”“engineered tissue”“regenerative”“regeneration”“regenerate”“regenerating”和“regenerated”为检索词，在ClinicalTrials.gov注册平台进行全文检索，检所时限为从建库至2018-09-26。

1.2   临床试验数据纳入及分析

1.2.1  数据纳入  文章中的组织工程指狭义上的组织工程，不涵盖细胞治疗和干细胞治疗。采用以上检索策略在ClinicalTrials.gov注册平台共检索出1 441项临床试验，剔除细胞治疗和干细胞治疗相关临床试验后纳入434项。

1.2.2  数据分析  采用文献计量法和数理统计法，主要通过注册数量、适应证、申办者和分期4个指标对组织工程临床试验现状进行整体分析。①注册数量以NCT码为依据，包括组织工程临床试验总数量、随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)数量和国际多中心临床试验数量，可展现组织工程临床应用的发展趋势及临床试验质量；②适应证可用来反映组织工程的主要应用领域；③申办者可显示组织工程临床转化研究的资金来源，一定程度上体现出研究机构、医疗机构和企业对组织工程临床转化研究的重视程度，此外，国别分析以临床试验申办者所属国家为依据，中国包括中国大陆、香港、澳门和台湾；④分期可体现组织工程在临床应用中的安全性、有效性及产品上市情况。

由于组织工程在临床治疗效果上优势显著，在产业化方面前景广阔，因此中国高度重视组织工程的战略规划与创新投入。2006年，《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020年)》将干细胞和组织工程列为重要的前沿生物技术优先发展；2016年，国家设立“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点研发计划，给予组织工程领域基础研究与应用研究持续的经费资助^[22-23]。经过多年的研究积累，基础研究方面，中国已经初步形成以组织构建为核心、以大动物组织缺损修复为特色的发展道路，在种子细胞、生物材料、组织构建等诸多领域取得了重要的研究成果^[24]；专利方面，中国组织工程领域存在低质化的专利申请现象，专利数量占据优势，但核心专利技术缺乏^[25]。而在继续加大对组织工程基础研究的研究力度和加强组织工程的专利布局的同时，面对组织器官的需求量远远大于器官供给量的现状，组织工程基础研究及专利技术的系列成果的临床应用转化备受关注。

通过对组织工程临床试验注册现状的分析发现，与众多基础研究和专利技术成果相比，组织工程领域的临床应用转化较少，中国也面临同样挑战。中国的组织工程临床试验注册数量虽然在全球占据第2位，但与美国仍存在一定的差距，这与两国在该领域的战略规划和资金投入均有一定关系，相较于美国，中国在组织工程领域的战略布局稍晚，资金投入较少^[26]。此外，中国组织工程领域已积累了一定数量的高证据级别临床试验，但缺乏高潜在国际市场价值的产品，临床应用主要集中于骨和软骨、牙及皮肤的缺损或功能缺陷的治疗；相比企业，研究机构和医疗机构对组织工程的临床转化研究更为重视；同全球分布一致，中国组织工程临床应用主要处于安全性或有效性评价阶段，较少进入治疗作用确认阶段或已获审批上市。为加速中国组织工程的临床应用转化，加强企业与科研机构、医疗机构的合作是非常有必要的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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文题释义：

ClinicalTrials.gov注册平台：ClinicalTrials.gov注册平台现由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)国家医学图书馆(National Library of Medicine，NLM)维护，是国际上使用最普遍的临床试验注册平台，涵盖了美国50个州和另外208个国家/地区开展的多个领域的近30万项临床试验；此外，在该平台进行临床试验注册符合国际医学期刊编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)对相关论文发表的要求。

对组织工程临床转化研究的意义：基于ClinicalTrials.gov注册平台中的临床试验注册数据，通过对组织工程领域临床试验的注册数量、适应证、申办者、分期等角度进行统计分析，全面把握该领域的临床试验注册现状，以期为组织工程临床转化研究提供参考和证据支持。

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中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

经过多年的研究积累，基础研究方面，中国已经初步形成以组织构建为核心、以大动物组织缺损修复为特色的发展道路，在种子细胞、生物材料、组织构建等诸多领域取得了重要的研究成果；专利方面，中国组织工程领域存在低质化的专利申请现象，专利数量占据优势，但核心专利技术缺乏。而在继续加大对组织工程基础研究的研究力度和加强组织工程的专利布局的同时，面对组织器官的需求量远远大于器官供给量的现状，组织工程基础研究及专利技术的系列成果的临床应用转化备受关注。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程