支架、细胞、因子：组织工程血管化策略的研究与前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.14.021

摘要/Abstract

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文题释义：
新生血管形成的机制：包括两种形式：血管的生成与血管的再生，这是根据血管形成过程中内皮细胞的来源不同而划分的，血管的生成是指在胚胎发育时期，内皮祖细胞在中胚层分化成血管内皮细胞从而形成新的血管，而血管的再生是指体内已存在的毛细血管或微静脉血管，通过血管内皮细胞的增殖、迁移、分化以出芽或者微血管融合生长的方式而形成新的血管。
血管生成素(Ang)：是一族分泌型的生长因子，该家族主要由Ang-l、Ang-2、Ang-3和Ang-4 4种因子组成。Ang-l基因定位于8p22，相对分子质量约70 000，由498个氨基酸组成，含3个结构域，从N一端100个氨基酸为第一结构域，无同源性；第100-280氨基酸为第二结构域呈螺旋状盘绕，具有分泌型信号肽的典型特征；第280-496氨基酸是第三结构域，其空间排列方式与胶原蛋白家族极为相似，称为胶原蛋白样片段。

背景：随着组织工程皮肤、骨、软骨、血管、肌瓣等组织的再生与修复方面已取得显著的进展，组织工程组织血管化的障碍问题引起了学者们的广泛关注。
目的：总结血管形成的机制(血管生成与血管再生)，血管化的策略(种子细胞，支架材料，生长因子)以及组织血管化的模型(体内与体外)等与组织血管化相关的研究，为组织工程血管化的基础研究提供理论依据。
方法：计算机检索2000年1月至2016年4月PubMed、Springerlink、Web of Science、ScienceDirect数据库相关文献，检索词“tissue engineering、vascularization、 scaffolds、 cell growth factors、vasculogenesis、angiogenesis”；并检索中文期刊CNKI、维普、万方数据库相关文献，检索词为“组织工程、血管化、细胞生长因子、血管的再生、血管的生成”。55篇与组织血管化相关的同时反映其最新研究进展的文章被纳入。
结果与结论：体外构建组织内微血管中运用的较多，将支架材料做成具有血管样结构的模型，再种植二维细胞，在生长因子的刺激下，二维细胞朝着血管样结构的形状增殖、迁移，进而形成微小的血管。目前，大多数在体外实验能很好的形成血管的细胞-支架复合物，都沿着移植于体内方向发展。体内血管化模型中还存在着很多问题，移植于体内的炎症反应是不可避免的，它直接影响细胞-支架复合物的功能发挥及在体内的存活问题，在组织的再生与康复中，血管化仍是组织工程中一大难题。

ORCID: 0000-0002-5806-4483(李海艳)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 血管化, 支架材料, 生长因子

Abstract:

BACKGROUND: Tissue-engineered skin, bone, cartilage, blood vessel, and muscle flap have achieved remarkable development in tissue repair and regeneration; meanwhile, the difficulty in tissue-engineered vascularization has attracted much attention.
OBJECTIVE: To summarize studies concerning the mechanism of angiogenesis (vasculogenesis and revascularization), vascularization strategies (seed cells, scaffolds, growth factors) and models of vascularization in tissue engineering (in vivo and in vitro), and to provide theoretical foundation for basic research of vascularization in tissue engineering.
METHODS: A computer-based research was performed for relevant literatures in PubMed, Springerlink, Web of Science, ScienceDirect, CNKI, CqVip and WanFang databases published between January 20002 and April 2016 using the keywords of “issue engineering, vascularization, scaffolds, cell growth factor, vasculogenesis, angiogenesis” in English and Chinese, respectively. Fifty-five eligible articles were included according to the inclusion and exclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: In vitro microvascular construction is commonly used. The angioid scaffold is prepared, and then cells are seeded onto the scaffold, which will proliferate, migrate and form microvessels induced by growth factors. The cell-scaffold composites that have good vascularization in vitro have been introduced via transplantation in in vivo experiments. However, there are some problems, such as the inevitable inflammatory reaction that makes a direct effect on the composite function and survival, and vascularization is still a difficulty in tissue regeneration and repair in the tissue engineering research.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Neovascularization, Physiologic, Stents, Cytokines, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李海艳，邹柳，申利贤，周斌，张苹，郭玉. 支架、细胞、因子：组织工程血管化策略的研究与前景[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(14): 2259-2265.

Li Hai-yan, Zou Liu, Shen Li-xian, Zhou Bin, Zhang Ping, Guo Yu. Scaffolds, cells and cytokines: vascularization strategies for tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(14): 2259-2265.

图/表（结果） 1

2.1 血管形成机制新生血管形成的机制包括两种形式^[7]：血管的生成与血管的再生，这是根据血管形成过程中内皮细胞的来源不同而划分的，血管的生成是指在胚胎发育时期，内皮祖细胞在中胚层分化成血管内皮细胞从而形成新的血管，而血管的再生是指体内已存在的毛细血管或微静脉血管，通过血管内皮细胞的增殖、迁移、分化以出芽或者微血管融合生长的方式而形成新的血管。

根据血管形成的机制，血管的生成与再生在人体生长、发育、伤口的愈合，器官的移植以及女性的生殖系统等方面起着很重要的生理作用^[8]，尤其在一些疾病如肿瘤、癌症、风湿性关节炎等方面，它们的发生大多都是通过血管的增生所引起的，因为血管的新生是肿瘤恶化过程中的关键与重要步骤，因此，在这些方面可以通过阻止血管的形成来达到治疗的目的。而在组织工程方面，则需要促进血管的生成来实现组织工程产品临床化，体外形成的组织都需要血管来提供氧气与营养物质。研究表明，种子细胞，支架材料，细胞生长因子等均与血管的形成的过程存在着密切的联系。目前，对于组织工程组织血管化的研究，主要通过在血管生成机制的基础上，根据“种子细胞，支架材料，细胞生长因子”的途径，构建细胞-材料-生长因子的复合物，体外微环境的模拟或移植于体内培养的模型，以达到组织或器官的血管化的目的。

2.2 组织血管化的策略

2.2.1 种子细胞的来源血管的形成是一个复杂的、动态的、多环节的生理过程，它需要种子细胞、支架材料、生长因子的共同参与。其中，种子细胞的来源在血管形成的过程中起着较重要的作用，他们与血管新生的调控存在着密切的联系。血管形成的机制是根据内皮细胞的来源不同而划分的，参与血管新生的种子细胞，目前研究报道最多的是血管内皮细胞与血管内皮祖细胞^[9-10]；内皮细胞是一类多功能的细胞同时又是血管形成的主要细胞，在血管形成中起着举足轻重的作用。目前，研究组织工程组织血管化的问题，大多选用内皮细胞，如骨、软骨、皮肤、心脏瓣膜等组织，内皮细胞直接参与血管的形成，成骨细胞、软骨细胞、角化细胞，成纤维细胞，真皮细胞等与其共培养，能促进内皮细胞增殖、迁移、分化，在相应的组织上形成微血管。Friis等^[11]将皮肤成纤维细胞与人脐静脉内皮细胞共培养，通过定量ELISA方法，检测血管的生成，结果显示，单独的内皮细胞不能形成管状结构，两者细胞的共培养，皮肤成纤维细胞未能抑制人脐静脉内皮细胞形成血管，反而促进内皮细胞的增殖，分化，进而形成血管。血管内皮祖细胞是未成熟的血管内皮细胞的表型，也是未形成血管的前体细胞，能增殖、分化为血管内皮细胞，直接参与血管的形成，它不仅参与胚胎血管的生成，也参与出生后血管新生的过程，其主要参与血管的动态修复及生理性重建；相关研究报道，体内新生血管的形成有约25%的内皮细胞是由血管内皮祖细胞增殖，分化而来的，但在正常情况下，血管内皮祖细胞处于休眠状态，它需要在外界因素的刺激下才增殖，分化，迁移至相应的部位，形成内皮细胞并促进血管的形成。目前，血管内皮祖细胞已在组织工程中有初步的应用，它与组织的细胞共培养，参与组织的血管化过程，如：皮肤，骨，软骨，心脏瓣膜等。有人在组织工程皮肤的血管化问题上进行了研究，在动物实验中发现，将含有血管内皮细胞的皮肤支架材料移植于体内，能加速移植物的血管化进程，这为重建人工皮肤的血管系统提供了有效地方法。在骨组织的重建过程中，能促进组织工程骨的成骨能力与血管化过程，加速新骨的形成。目前，已经证实来源于骨髓的血管内皮祖细胞对于血管移植物(支架材料)的再血管化过程中的血管再生起着重要作用，在体外支架材料上扩增一定数量和纯度的血管内皮祖细胞，移植于体内相应的组织部位以促进受伤区的血管新生。

2.2.2 支架材料的选择迄今为止，已被详细研究过的生物医用材料有一千多种，但能用于组织工程组织血管化的支架材料不是很多，因为，组织血管化的最终目的是在支架材料上形成血管，支架材料要与种子细胞有很好的生物相容性^[12]，其有一定的机械强度，生物可降解性^[13]，无毒，孔隙度大等优点^[14-15]，符合组织工程支架材料的要求，以便于毛细血管的长入^[16]。因此，支架材料的选择可以从材料的基本性质出发，对表面进行修饰，如：氨基化，酯化等，增大其吸水性；加入高分子的聚合物^[17]，如：胶原^[18-19]，纤维蛋白原、壳聚糖等，制成复合的支架材料，能更好的利于内皮细胞的黏附与增殖以及血管的形成；将支架材料制备成微血管样结构的形状，种植内皮细胞，观察微血管的形成。目前，组织血管化研究最多的支架材料是细胞外基质^[20-21]，它包含组织血管化的基本蛋白，包括基底膜蛋白和细胞外基质蛋白，如：matrigel，胶原^[22-23]，丝素蛋白，明胶，蛋白聚糖，氨基聚糖，糖蛋白，纤粘连蛋白与层粘连蛋白等。内皮细胞与细胞外基质蛋白的相互作用主要通过其表面特异性的受体整合素与细胞外基质蛋白上的特异性配体的相互识别，通过跨膜信号的转导，使细胞发生一系列的生理生化过程，进而铺展、黏附于血管内皮细胞上。内皮细胞的增殖，迁移对血管的新生有着非常重要的意义，特别是在现有的血管上萌生出新的血管，因此，血管内皮细胞需要与细胞外基质黏附来实现它的趋向性迁移，这种黏附就是通过其细胞表面的整合蛋白实现。在血管形成的过程中，细胞外基质为单个的和成束的内皮细胞提供三维的支架空间以实现内皮细胞的增殖与迁移以及形成排列成致密的血管索状结构^[24]。Ekaputra等^[25]用静电纺丝的方法制备3种不同的支架材料，筛选出mPCL/Col材料作为血管化主要材料，种植hFOBs，体外检测血管化的形成，结果显示，由于支架材料的孔隙度较合适细胞的渗透与迁移，在mPCL/Col材料上能观察到新生血管的形成。Shandalov等^[26]通过盐淅沥致孔法制备PLLA/PLGA复合支架材料，内皮细胞，纤维母细胞，成肌细胞共培养于支架材料上，移植于小鼠股动、静脉血管处，1周后，支架中形成厚厚的肌瓣血管，临床上用于腹壁缺陷的辅助治疗，如图2。一般而言，单一的支架材料难以促进微血管的形成，研究报道，多种材料的复合较易形成血管，且形成的血管较稳定。

2.2.3 生长因子的协调参与生长因子是组织血管化的关键因素，研究报道，参与血管形成的生长因子主要有血管内皮生长因子、血管生成素、碱性成纤维细胞生长因子、整合素等^[27-28]；血管内皮生长因子主要作用于血管形成的早期^[29]，是一种作用最强和特异性最高的血管形成的调控因子，以内皮细胞为靶细胞，血管内皮生长因子与内皮细胞膜上的受体(血管内皮生长因子R)结合后，引起受体分子在细胞膜上的二聚化，并使受体胞内激酶区特定的络氨酸残基交叉磷酸化而活化，磷酸化的受体通过激活MAPK信号通路，从而促进内皮细胞的有丝分裂，进而调节内皮细胞的增殖、存活、迁移，介导组织血管化的形成与血管的重塑过程。Elcin等^[30]将血管内皮生长因子镶嵌于PLGA海绵中，种植于Wistar大鼠的上腹部腹股沟筋膜中，体内、体外测定血管内皮生长因子的释放，观察局部微血管的形成，结果显示在血管内皮生长因子的刺激下，筋膜中有微血管形成。目前，血管内皮生长因子在人工骨^[31]、软骨、皮肤、血管、心脏瓣膜等血管化方面应用较多。Barati等^[32]将骨形态发生蛋白2与血管内皮生长因子包埋于纳米凝胶中，观察其对镶嵌hMSCs + ECFCs细胞的微结构中，在时间与空间上促进成骨细胞分化与血管化的影响，结果显示，随着纳米凝胶中骨形态发生蛋白2与血管内皮生长因子的释放，通过调节旁分泌信号转导，促进骨细胞分化与血管化。Wenger等^[33]将人脐静脉内皮细胞种植于含有胶原的支架上，形成类球体，然后人成骨细胞与类球体上的内皮细胞共培养，观察两种细胞在支架上形成的空间结构，在血管内皮生长因子与碱性成纤维细胞生长因子的参与下，内皮细胞形成毛细血管结构，但与人成骨细胞共培养后，抑制内皮细胞形成血管。但是，血管内皮生长因子是一种糖蛋白，其半衰期短，体外、体内很容易降解，目前，组织血管化的研究不仅加入血管内皮生长因子，还加入其他的细胞生长因子，多种细胞因子共同调节血管的形成。血管生成素主要表达于内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞中，参与血管的重建、塑性与成熟；研究表明，如果内皮细胞中的血管内皮生长因子的信号通路被阻断后，血管生成素1、血管生成素2便与酪氨酸蛋白激酶受体2(Tie2)结合，使酪氨酸蛋白激酶磷酸化，从而上调内皮细胞的血管内皮生长因子，促进血管的重塑。碱性成纤维细胞生长因子也是目前公认的促血管形成的因子^[34-36]，主要表达于毛细血管内皮细胞，腹膜间皮细胞，平滑肌细胞，巨噬细胞，它能促进成纤维细胞分裂，内皮细胞增殖，分化，上调血管内皮生长因子，加速血管的形成，一般情况下，碱性成纤维细胞生长因子与血管内皮生长因子联用形成共同的信号通路，发挥促血管生成的作用。有关文献报道，单一的细胞生长因子的加入，对血管的形成的影响力较小。Sun等^[37]在新构建的水凝胶的基质上，通过加入复合的血管内皮生长因子+血管生成素1和血管内皮生长因子+碱性成纤维细胞生长因子等生长因子等来促进组织的血管化，结果显示，在多种生长因子联合使用下，血管形成的更快速、更致密、更成熟较使用任意单生长因子，这种多生长因子的联合协调尤其在骨组织的修复、再生的血管化过程中使用较多。

2.3 组织血管化的模型

2.3.1 体外模型组织工程组织血管化的研究主要分体内与体外两种模型^[38-39]，体外实验的主要过程为检测支架材料的毒性^[40]，生物相容性，内皮细胞在支架材料上的黏附、增殖与迁移，各种生长因子的协同参与下，内皮细胞的形态变化与血管化效应，模拟体内的微环境^[41]，体外观察血管的形成。该类型的模式在体外构建组织内微血管中运用的较多^[42-43]，首先构建二维细胞，将支架材料做成具有血管样结构的模型^[44]，然后再种植二维细胞，在生长因子的刺激下，二维细胞朝着血管样结构的形状增殖、迁移，进而形成微小的血管。Hudon 等^[45]将人类成纤维原细胞与人脐静脉内皮细胞共培养在支架上，加入血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子后，发现可以形成血管样网状结构，其稳定性较好。Frerich等^[46]将脂肪基质细胞与脐静脉内皮细胞接种在含有纤维蛋白的支架上共培养，在血管内皮生长因子与胰岛素样生长因子的参与下，有类似毛细血管的结构的形成。近年来，相对于体内模型存在的不足^[47]，人们对于体外模型的研究收集了不少数据，取得了一定的进展，但仍然存在着许多的问题，需要进一步探索研究，如：体外研究的微环境始终比不上体内环境，它只有单一培养系统，所需要的生长因子、营养物质都需要外界提供，缺少或不足均影响组织血管化的过程；支架材料的降解产物对细胞的生物相容性的问题，目前，此研究还处于探索性阶段，所检测的指标均局限于细胞的增殖、细胞毒性、迁移等，而处于细胞水平上的其他与组织构建相关的行为(如相关功能蛋白的表达等)等问题，分子水平上的调节因子的mRNA的表达等问题均有待进一步的深入研究，同时，支架材料的降解产物的结构表征以及降解介质的选择也需进一步的探索。

2.3.2 体内模型体内的实验过程主要是建立在体外实验的基础之上的，内皮细胞种植在适宜的支架材料上可增殖、迁移、分化形成血管。Sahota等^[48]将人真皮微血管内皮细胞接种到支架上，在生长因子的参与下，植入裸鼠皮下，1 d后发现内皮细胞在支架内迁移，5 d后在支架上可观察到毛细血管样管道，1周后微血管的形成，2周就与体内的血管相连通。这种在体外形成细胞-支架材料的复合物，然后移植于体内，在体内的组织或器官的影响下，形成血管，再向周围的组织或器官长入，与体内的组织相连通，同时启动炎症反应的免疫应答的方法，已经在许多的组织工程骨^[49]、软骨、皮肤等领域中取得进展^[50]，大多数移植于皮下，黏膜，网膜处等。Akar^[51]将PDGF-BB包埋于PLGA的微球中，与纤维蛋白/PEG的凝胶复合材料，置于Lewis雄鼠的背部皮下，观察不同浓度的生长因子对体内血管形成的影响，3周后，在皮下能观察到复合材料中有周围组织的入侵，随着PDGF-BB的释放，加速血管的形成。其中运用最广泛的是在体外生成血管束和血管模板^[52-54]，然后再移植于相应的体内部位，在相应的组织处形成新生的血管，这样就避免了体内周围组织对其的干扰，研究报道，血管束与血管模板的研究技术，在骨组织的缺损，修复，重建中普遍应用^[55]，目前，大多数在体外能很好的形成血管的细胞-支架复合物，都沿着移植于体内方向发展，这都是组织工程产品应用于临床的必经之选，但体内血管化模型中也还存在着很多问题，需进一步研究，如：动物的成本，每一次的取样与检测，都需要牺牲动物，这在一定程度上需要考虑；移植于体内的炎症反应是不可避免的，它直接影响细胞-支架复合物的功能发挥；细胞-支架复合物在体内的存活问题，由于体内其他组织的干扰，刚移植于体内的复合物会因缺血缺氧处于停滞与休克状态，甚至死亡，这在体内是观察不到的。

参考文献

引言

材料方法

讨论

血管形成在医学领域的许多研究方面是关注热点，它的形成直接关系着正常组织或器官的存活与疾病的治愈问题。一些与血管形成相关的疾病，如伤口愈合，肿瘤，癌症，哮喘，牛皮癣，卵巢过度刺激综合征，动脉粥样硬化，心血管疾病等，他们的治疗都需要阻断血管的形成机制，干扰血管的形成，防止癌变细胞的过度生长；而组织工程的构建却需要血管的形成，使组织工程产品临床化，为组织工程组织提供氧气与营养物质。因此，近年来，在血管形成的机制，血管化的策略以及组织血管化的模型等方面有很多的研究，最基本的体内与体外模型形成血管均存在一些问题，有待进一步的研究完善，如：①内皮细胞的体外培养问题，在没有细胞生长因子与细胞外基质的存在下，内皮细胞极易老化与死亡且在支架材料上黏附力差，因缺少细胞生长的条件，现多采用血管内皮祖细胞定向发育为血管内皮细胞进而促进血管的生成，但条件不成熟，运用于临床还需进一步探索；②支架材料的选择，需要选择与内皮细胞有很好的生物相容性，能更好地促进内皮细胞在其上增殖，分化，迁移并形成血管，同时能负载细胞生长因子并能在体内降解的三维空间支架，需要后续的研究与探索，同时，支架材料的降解产物对内皮细胞与形成的微血管的影响问题，增强微血管的形成或抑制其生成，还需进一步研究；③细胞生长因子的加入方式与摄入量问题。细胞生长因子单独使用很不稳定，容易降解因其半衰期短，目前，有研究将细胞生长因子载入支架材料或制成纳米包裹物，达到缓慢释放的效果，但存在着摄取量的多少，释放速度，释放时间以及加入细胞生长因子的浓度等相关问题；如采用基因转染等方法能实现细胞生长因子的高表达，但存在着信号通路的转导问题，待进一步研究。目前，组织工程组织血管化不仅在种子细胞，支架材料，细胞生长因子等基础方面存在问题，而且在血管的形成方面也存在的诸多问题，还需进一步的研究探索；④体外模型中，目前还没有完整、成熟的技术来测量血管的形成；构建毛细血管样结构的模型尚未成熟；体外所形成的管索样结构的微血管是否具有生理学特性；能发挥血管样的功能有待证实；体外形成的微血管维持时间的长短尚未见文献报道；⑤体内模型中，要求所选择的种子细胞是自体来源的，以避免移植于体内的炎症排斥反应，临床上有一定的难度；体内检测支架材料的降解产物对血管形成的影响，尚未见研究报道。就体内与体外模型中而言，细胞水平上的蛋白表达情况与分子水平上的调节因子的表达情况以及“种子细胞-支架材料-细胞生长因子”复合物之间的信号通路的转导等相关问题均未见文献报道研究。希望随着对血管机制的深入研究与分子水平的不断探索，各种高新技术的不断发展与完善，解决相应问题，创造更多、质量更好的组织工程产品造福于人类。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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