运动性心肌顿抑：事实还是谬论？

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.46.020

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文题释义：
心肌顿抑：又称缺血后心肌功能障碍，是指心肌短暂缺血尚未造成心肌坏死，但再灌注恢复正常的血流后其机械功能障碍却需数小时、数天或数周才能完全恢复的现象。
热休克蛋白：又称热激蛋白，简称为HSP。是一类功能性相关蛋白质，当细胞受到升高温度或其他压力时它们的表达就会增长。这种表达的增长是受到转录调控的。热休克蛋白戏剧性地上调控是热休克反应的关键部分并且主要由热休克因子引导。在几乎所有生物中都发现了热休克蛋白，从细菌到人类。

摘要
背景：系统性研究指出，长时间大强度运动诱发的可逆性心肌功能障碍与临床心肌顿抑所出现的心室功能障碍过程有明显的相似性。
目的：试图将运动性心肌顿抑国内外研究进行梳理，为大强度运动与运动风险关系研究提供理论依据和实践指导。
方法：应用计算机在PubMed和CNKI数据库检索1964年2月至2016年2月期间与运动性心肌顿抑相关的国内外文献。检索关键词“exercise，myocardial stunning”OR“exercise-induced myocardial stunning”和“运动，心肌顿抑”或“运动性心肌顿抑”。纳入符合标准的文献50篇进行分析。
结果与结论：心肌顿抑是一种与心肌缺血再灌注相关的心脏功能障碍的现象。关于心肌顿抑和运动训练关系的研究目前主要集中在运动训练对心肌顿抑的保护作用上。运动诱发心血管疾病患者出现心肌顿抑现象已被证实，且已有研究发现力竭性跑台运动诱发大鼠心肌顿抑现象。由于运动训练引起的心脏结构和功能变化也被国内外学者广泛研究，因而，运动训练诱发正常人的运动性心肌顿抑现象应该存在。分析结果，运动性心肌顿抑现象确实存在，是研究运动风险安全上限的重要概念，具有深远的现实意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0002-6738-506X(李顺昌)

关键词: 组织构建, 组织工程, 心肌顿抑, 抗氧化剂, 热休克蛋白, 运动性心肌顿抑

Abstract:

BACKGROUND: A series of studies have pointed out that the reversible myocardial dysfunction caused by long-term and high-intensive exercising is similar to the ventricular dysfunction following myocardial stunning.
OBJECTIVE: To review the research of exercise-induced myocardial stunning at home and abroad, and to provide theoretical basis and practical guidance for study on the relationship of high-intensive exercising with exercise risks.
METHODS: The articles about exercise-induced myocardial stunning published from February 1964 to February 2016, were searched from PubMed and CNKI databases with the keywords of “exercise, myocardial stunning” OR “exercise-induced myocardial stunning” in English and Chinese, respectively. Finally 50 eligible literatures were enrolled for analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Myocardial stunning, a symptom of heart dysfunction, is closely linked with ischemia/reperfusion. The present research on the relationship between exercise and myocardial stunning mainly focuses on the protection of exercise against myocardial stunning. It has been confirmed that the myocardial stunning can be induced by exercise in patients with cardiovascular diseases, and myocardial stunning occurs in rats undergoing exhaustive treadmill running. Changes of heart structure and function caused by exercising have been extensively explored, so exercise-induced myocardial stunning should exist in healthy people. To conclude, exercise-induced myocardial stunning does exist, and is an important concept to assess the risk of strenuous exercise.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Myocardial Stunning, Antioxidants, HSP70 Heat-Shock Proteins, Sports Medicine

中图分类号:

R318

李顺昌. 运动性心肌顿抑：事实还是谬论？[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(46): 6986-6992.

Li Shun-chang. Exercise-induced myocardial stunning: fantasy or reality?[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(46): 6986-6992.

图/表（结果） 1

2.1 心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning， MS)又称缺血后心肌功能障碍，是指心肌短暂缺血尚未造成心肌坏死，但再灌注恢复正常的血流后其机械功能障碍却需数小时、数天或数周才能完全恢复的现象^[3]。

1975年，Heyndrickx等^[4]研究发现清醒的犬在经历了短时间冠状动脉闭塞并恢复再灌注后，其心肌功能障碍仍持续存在一段时间，第一次描述了缺血后心肌功能障碍现象。1982年，Braunwald等^[5]正式地将这一现象定义为心肌顿抑。心肌顿抑现象最初在动物实验中发现，曾一度被认为仅存在与实验过程中，经过多年研究，其临床意义已被广泛接受。

心肌顿抑不是一个单一体，而是众多的实验研究和临床状态所得到的综合症状。心肌顿抑目前多采用Bolli的分类方法。即心肌顿抑可分为继发于冠状动脉血流减少局部缺血的心肌顿抑、继发于冠状动脉血流减少全心缺血的心肌顿抑和继发于需氧量增加的心肌顿抑。临床常见的情况有冠状动脉成形术引起的心肌顿抑、不稳定型心绞痛引起的心肌顿抑、急性心肌梗死再灌注治疗引起的心肌顿抑、心脏手术后的心肌顿抑、神经源性的心肌顿抑、心脏复律后的心肌顿抑和运动诱发的心肌顿抑^[6]。

2.2 运动与心肌顿抑关系的研究现状目前关于心肌顿抑与运动关系的研究主要集中在运动训练对心肌顿抑潜在的保护性作用上(图2)^[7-14]。尽管大多数文献报道运动训练对心肌顿抑心肌收缩功能的恢复有积极的作用，但也有学者在研究运动训练对缺血再灌注损伤保护作用时失败^[15]。这些结果的冲突可能是由于所采用的实验方案(如：缺血持续时间、整体或局域性缺血等)不同所致，也可能是由于运动训练的方案不同所致。特别要提出的是，Libonati 等^[15]研究了2种不同的运动训练方案对20 min缺血损伤的影响，结果发现：低强度的耐力训练对收缩功能障碍的恢复没有任何影响。即提示运动训练在诱导心肌顿抑收缩功能改善方面所起的潜在性保护作用与运动训练的强度有关。

2.3 运动训练对心肌顿抑潜在性保护作用的机制关于运动训练对心肌顿抑潜在性保护作用的机制目前尚无定论。运动训练可有效削弱机体对缺血的应答，通过诱导抗氧化剂、热休克蛋白(HSP)、高能磷酸盐(HEP)、c-jun基因和Ca²⁺处理机制来减弱缺血再灌注对机体的损伤进而对心肌顿抑起到保护作用。

2.3.1 运动诱导抗氧化剂的增加 Powers等^[16]发现10周的运动训练可提高大鼠实验性心肌顿抑收缩功能障碍的恢复。这种功能恢复伴随着心肌内源性抗氧化剂的增加，推断运动训练诱导抗氧化剂增加进而消除缺血再灌注损害引起的心肌顿抑。最近，Powers团队^[17]也提出运动训练可明显提高心肌的抗氧化能力，这充分证明了运动对心肌顿抑保护作用至少部分是通过诱导抗氧化剂的增加来实现的。

2.3.2 运动诱导热休克蛋白的增加热休克蛋白70是细胞内具有保护作用的蛋白，由于它在正常细胞中的水平较低，应急状态下可显著升高，而成为热休克蛋白中最受关注、研究最深入的一种。热休克蛋白70是主要伴侣蛋白，发挥“分子伴侣”作用，促进新生多肽链的正确折叠，协助蛋白质的合成和修复损伤蛋白质；对分子重排、蛋白质解聚和新生多肽的跨膜转运具有辅助作用；激活某些酶的作用以保护细胞的生成和功能^[18]。热休克蛋白70在mRNA和蛋白水平的明显提高，可能在心肌顿抑后激活了心脏本身的修复机制^[19]。Meissner等^[20]在狗左冠前降支阻断后再灌注建立的心肌顿抑模型中发现左冠前降支灌注区热休克蛋白70含量比正常左冠旋转支灌注区明显增加。

关于运动诱导热休克蛋白70表达机制的观点较多，也可能存在矛盾之处，但大量研究趋向一致：运动应激导致热休克蛋白70表达可能与运动时机体内环境改变有关，运动引起的生理、生化变化，体温升高、氧化应激、组织损伤后炎症递质释放及自由基生成等导致细胞结构与功能改变，蛋白质变性而诱导热休克蛋白70表达^[21]。也有研究表明其他的应激原也能间接激活热休克转录因子，如激活的蛋白激酶C、酪氨酸激酶、Ca²⁺浓度变化等^[19]，提示不仅损伤的蛋白而且一些信号因子也可能激活细胞内的热休克转录因子，进而诱导热休克蛋白70表达。但尽管热休克蛋白70的心肌保护作用已被人多数学者认可，但其作用环节和影响因素尚不清楚。运动应激的发生可能不仅仅是热休克蛋白70或者某种热休克蛋白的作用，其心肌保护作用可能与热休克蛋白生成后的修饰、转位、不同热休克蛋白间的协同作用以及与其他心肌保护物质之间的相互作用有关。

2.3.3 运动诱导c-jun基因的增加早期反应基因c-jun是一种反式激活转录因子，能激活相应基因的激活子蛋白-1-反应元件，这些基因可起到心脏保护作用^[22]。己有学者用定量免疫印迹法测定c-jun含量发现，顿抑区心肌组织中c-jun的数量与非顿抑区心肌相比提高了(70±25)%，表明c-jun在心肌顿抑恢复中起了一定作用^[20]。同热休克蛋白一样，仅仅缺血不能导致c-jun的产生，需缺血后再灌注才能产生c-jun，缺氧也可导致心肌细胞中c-jun的产生。剧烈运动可导致相对的缺血缺氧，在再灌注时就会产生大量的c-jun。虽然在心肌顿抑动物模型中，c-jun含量是增加的，但有关人体顿抑心肌的相关资料尚未见报道，值得临床进一步研究。

2.4 运动性心肌顿抑的提出毋庸置疑，规律的身体活动可以诱发机体各器官系统产生良好的生理性适应，促进身体健康，但大强度过量运动却会诱发心脏结构损伤和功能障碍。1964年，Saltin和Stenburg ^[23]首次系统研究了长时间运动对心脏功能的影响，推测长时间大强度运动可能会导致心脏收缩功能下降。当时人们普遍认为，运动时心脏不会像骨骼肌那样产生疲劳，这一研究完全颠覆了人们的认识，开创了运动诱导心脏功能障碍现象研究的先河。

Homans等^[24]于1986年首次在冠状动脉狭窄犬模型上发现了运动诱导心肌顿抑现象。随后Vatner等^[25]证实，在无冠脉狭窄的情况下长时间大强度运动也诱导产生了心肌缺血性功能障碍和缺血后心肌顿抑现象。2010年，李新建等^[26]通过电刺激超速驱动模拟运动负荷，建立了离体大鼠心脏运动性心肌顿抑模型。此后，陶小平等^[27]对运动诱发大鼠在体心脏心肌顿抑现象进行了探讨。近来，李顺昌等^[28]通过研究急性长时间大强度跑台运动后大鼠心电图、心肌梗死面积和心肌超微结构变化，参照临床心肌顿抑的判断指标，尝试性提出了长时间大强度运动可能导致运动性心肌顿抑现象。

2.5 运动性心肌顿抑相关概念辨析近年来，国内外关于运动诱发心肌功能障碍的研究呈逐年上升趋势。随着研究结果的不断积累，与运动诱发心肌功能障碍现象相关的概念也越来越多，据不完全统计有如下相关概念：运动性心脏疲劳(exercise-induced cardial fatigue，EIMF)^[29]，运动性心肌顿抑^[2]，运动性心肌损伤(exercise-induced myocardial injury， EIMI)^[30]，运动性心肌功能障碍(exercise-induced myocardial dysfunction，EIMD)^[31]，运动性心律失常(exercise- induced arrhythmia，EIA)^[32]，运动性心房颤动(exercise- induced atrial fibrillation，EIAF)等等^[33]。相互之间虽各有侧重，但仍有交叉重叠。

20世纪80年代，随着超长耐力运动的开展，一个有趣的概念——运动性心脏疲劳出现在了人们的视野。1987年，Douglus等^[34]提出长时间运动可导致左心室收缩和舒张功能发生改变，并将这种可快速恢复的左心室功能改变称为“运动性心脏疲劳”。国内学者提出的运动性心肌顿抑现象与此概念有重叠，但更加强调可逆性心肌功能障碍发生时，无心肌细胞坏死现象，且血流供应正常或接近正常。需要指出的是，国外对运动性心肌顿抑的研究更多的倾向于运动诱发冠心病患者出现心肌缺血进而出现心肌功能障碍方面，同时运动预处置对缺血再灌注损伤的运动性心肌保护(exercise-indueced myocardial pretection，EIMP)研究可认为是其延续和深入。运动性心肌微损伤是从运动诱导心脏重构角度而言的，强调长时间大强度运动后心肌功能发生改变，这种可逆性损伤经年累月的不断重复可能会导致零散的心肌纤维化，特别是在房室间隔和右心室，而心肌纤维化是心房性和心室性心律失常的物质基础。运动性心肌功能障碍仅是单纯对运动诱导心肌功能改变现象的直接描述。可见，运动性心肌顿抑是在探讨运动安全上限的前提下提出的。

2.6 运动性心肌顿抑研究现状随着马拉松等超长耐力运动的全球风行，国内外对运动性心肌顿抑的研究也逐渐增多，且呈现出以下研究趋势：

2.6.1 运动性心肌顿抑时心室结构和功能的变化Middleton等^[35]所做的Meta分析指出，长时间耐力运动后，心脏收缩功能下降明显受到运动持续时间、受试者运动史等因素调节，而关于舒张功能下降研究的结果则相对一致。

左心室：急性长时间大强度运动要求心肌工作能力持续增加以满足骨骼肌持续增加的氧气需求，而心脏长时间维持在一个高水平的工作状态可能会导致功能的暂时损伤。左心室作为体循环的动力来源最早受到人们的关注。有研究在20 km公路越野跑运动员身上观察到左心室收缩和舒张功能的暂时下降^[36]，而另一研究却称在马拉松、40 km自行车越野和10 km越野跑混合运动中未发现左室功能下降^[37]。这些不一致可能是由于各自采用的测试方法、运动持续时间、运动员自身训练特性等因素不同所致。关于运动与左室功能改变的Meta分析指出，只有超长运动时间(640-1440 min)受试者和中等运动时间(60-151 min)未受专业训练受试者出现左心室收缩功能障碍，且主要是由运动时心脏负荷改变引起的，而舒张功能的改变却与负荷改变无关^[38]。另外，最近一篇基于294名长时间耐力运动受试者的meta分析也指出，左心室收缩功能出现轻微却有统计学意义的暂时性下降^[39]。

右心室：长时间大强度运动对左心室功能的影响一直是研究运动致心肌功能障碍的核心，近年来，越来越多的研究开始关注运动时右心室功能的改变，并不断提示右心室可能是长期被忽视的心脏功能障碍的重要方面^[40]。大强度运动可能会使右心室和肺循环经受与左心不相称的生理负荷，肺动脉压力随着运动强度增加而逐渐增加，即运动强度越大，右心室承受的负荷越大^[41]。如果运动强度足够大，持续时间足够长，这种不对称性高负荷可能会导致右心室疲劳或损伤。研究大强度运动时右心室功能变化可为全面了解心脏运动性生理适应和更好进行运动风险评级提供理论依据。

La Gerche等^[42]对40名高水平运动员急性耐力运动前后两心室超声心动图观察发现：运动后右心室功能明显下降，而左心室功能不变；且右心室功能改变与运动持续时间存在剂量效应，即运动时间越长，右心室射血分数下降越明显；右心室射血分数下降和心肌肌钙蛋白(cTnT)、脑钠肽(BNP)增加呈中等程度的相关，而这些生化标志物与左心室功能障碍却无相关关系。同时，Elliott等^[43]在运动对右心室功能影响的meta分析中也指出，长时间大强度运动可导致右心室功能明显下降而左心室功能相对不受影响。由此可见，右心室很可能是运动时限制心脏功能增加的“短板”。

2.6.2 运动性心肌顿抑时心室结构和功能的变化耐力运动和左心房增大之间存在明显的剂量效应。重复大强度耐力运动使得心房过载，导致拉伸性心肌纤维微断裂(microtears)、炎症和心脏内皮瘢痕。尽管这些变化主要从人体实验中获得，近来，在动物模型中，相似的机制也被确定预示着两者之间存在因果关系^[44]。

16周耐力训练后，小鼠呈现出与耐力运动员极其相似的表型：窦性心动徐缓，迷走神经节律增强，心房纤颤易感性增加。所有这些改变在停训后均呈现可逆性恢复^[33]。但也有实验表明：耐力运动诱导实验动物发生心脏重构，出现左心房显著扩张和左心室肥大，即使停训一段时间，这种变化仍然维持^[33]。同样，左心房扩张和纤维化在长年从事大强度有氧训练的高水平运动员身上也有报道^[45]，就心房纤颤的发生率，这些高水平耐力运动员比普通人高5倍。

运动时，随着静脉收缩力的增加，静脉回流也增加，导致静脉充盈压增加，最终引起左心房扩张。这种扩展与耐力运动之间存在明显的剂量效应^[46]。无论是运动员还是非运动员，左心房扩张和心房纤颤流行的增加有密切关系^[47]。重复剧烈运动使得心房和右心室压力过载，导致心肌纤维牵拉性微断裂(microtears)。这种“急性应激和慢性适应”循环导致机体可检测到心肌损伤血清标志物，长时间重复可诱发炎症反应和零星纤维化。这种持续的“心肌过用性损伤”导致心肌内皮瘢痕(一种常见的致心律失常性物质)^[48-50]。

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