引导组织再生联合植骨修复根分叉病变的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.33.019

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
引导组织再生术：是用外科的方法放置一个物理屏障来选择性地分隔不同的牙周组织，阻止牙龈上皮和牙龈结缔组织向根面生长，造成空间，诱导具有牙周组织再生潜力的牙周膜细胞冠向移动并生长分化，实现牙周膜、牙槽骨、牙骨质再生，形成牙周新附着。
引导组织再生术所需屏障膜：必须具备一定的维持再生空间的能力、组织结合性及生物相容性。目前依据其是否可生物性降解分为可吸收性和不可吸收性膜屏障。其中不可吸收性屏障膜还出现了一种具有钛合金自我支架的聚四氟乙稀膜，临床易操作，不易向缺损深处塌陷，具有较高的维持再生空间的能力，不仅可以引起垂直型骨吸收和根分歧病变最大程度的组织再生，甚至可以引起水平型骨吸收处出现牙周组织再生。但由于不可吸收生物性膜共有的需二次手术取出，并且二次手术后易导致再生组织暴露的缺点，故部分临床医生倾向于使用可吸收性膜，并经临床研究证实其疗效与不可吸收性膜相似，且弥补了不可吸收性膜二次手术的缺陷，但其临床操作难度高于不可吸收性膜，且较易发生膜塌陷，影响组织再生空间的大小。它主要包括人工合成物屏障膜(如聚乳酸膜)和胶原膜。胶原膜不仅具有组织同源性和生物降解性，而且对于人成纤维细胞有趋化诱导作用。但由于其胶原交联程度的不同，往往导致体内降解时间长短不一，疗效差别较大。

摘要
背景：引导组织再生术已被动物实验及临床实践证明可有效引导牙周组织修复再生，产生新的牙周附着。
目的：比较并评价引导组织再生术联合植骨术治疗根分叉病变的有效性。
方法：计算机联合手工检索从建库截止到2015年公开发表的中英文有关引导组织再生、植骨、根分叉病变治疗的文献。观察指标包括牙周垂直探诊深度、水平探诊深度及附着丧失。采用国际Cochrane协作网推荐的统计软件学Rev-Man5.0完成纳入证据的Meta分析并对发表偏倚进行检验。
结果与结论：①治疗后6个月复查，引导组织再生组牙周垂直探诊深度改变量、牙周附着水平改变量比牙周清创翻瓣组显著增多(P < 0.000 01)；引导组织再生+牙周植骨组牙周附着水平改变量、牙周附着水平增加值比牙周清创翻瓣组显著增多(P < 0.000 1)；引导组织再生+牙周植骨组牙周垂直探诊深度减少值、水平探诊深度减少值、牙周附着水平增加值比引导组织再生组显著增多(P < 0.000 01或P=0.01)；②治疗后12个月复查：引导组织再生+牙周植骨组牙周垂直探诊深度减少值、附着丧失增加值比牙周清创翻瓣组显著增多(P < 0.000 01)；③分析结果表明，引导组织再生+牙周植骨治疗根分叉病变的疗效较引导组织再生或牙周清创翻瓣组更好，引导组织再生的治疗效果明显优于牙周清创翻瓣，但未对不同类型的再生膜以及植骨术应用的不同材料对疗效的影响加以分析，仍需做进一步的循证研究，以明确根分叉病变的治疗方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-5264-8800(李丹丹)

关键词: 组织构建, 组织工程, 引导组织再生术, 牙周再生术, 植骨术, 根分叉病变

Abstract:

BACKGROUND: Numerous experimental and clinical observations have shown new attachment formation in the periodontium by guided tissue regeneration.
OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of guided tissue regeneration combined with bone grafting for the treatment of root furcation defects.
METHODS: A computer-based online search combined with manual retrieval was conducted up to 2015 to screen the relevant English and Chinese literatures addressing guided tissue regeneration, bone grafting, and root furcation defects. Vertical and horizontal probing depth and attachment loss were analyzed. Meta-analysis was performed using Stata/SE version 12.0 software by extracting data from the relevant articles. Moreover, the publication bias was tested.
RESULTS AND CONCLUSION: The meta-analysis results showed that at 6 months after treatment, the alterations in vertical probing depth and periodontal attachment were significantly increased after guided tissue regeneration compared with open-flap debridement (P < 0.000 01); the alterations and increment in the periodontal attachment were significantly increased after combined treatment of guided tissue regeneration and bone grafting compared with open-flap debridement (P < 0.000 01); the reduction in the vertical and horizontal probing depth and the increment in periodontal attachment were significantly increased after combined treatment of guided tissue regeneration and bone grafting compared with guided tissue regeneration (P < 0.000 01 or P = 0.01). At 12 months after treatment, the reduction in vertical probing depth and the increment in attachment loss were significantly increased after combined treatment of guided tissue regeneration and bone grafting compared with guided tissue regeneration (P < 0.000 01). These results indicate that the guided tissue regeneration combined with bone grafting in the treatment of root furcation defects is superior to guided tissue regeneration or open-flap debridement. In addition, in the latter two therapies, guided tissue regeneration shows a better therapeutic effect. However, the therapeutic effects of various types of regenerated membranes and bone grafts need further in-depth study to define the optimal treatment strategy.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Guided Tissue Regeneration, Periodontal, Bone Transplantation

中图分类号:

R318

李丹丹，玛丽亚木古丽•帕塔尔，黄萍，赵今. 引导组织再生联合植骨修复根分叉病变的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(33): 4999-4998.

Li Dan-dan, Maliyamuguli Pataer, Huang Ping, Zhao Jin. Combined use of guided tissue regeneration and bone grafting in the treatment of root furcation defects: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(33): 4999-4998.

图/表（结果） 5

2.1 文献检索结果计算机联合手工检索出832篇可能相关文献，阅读文题和摘要排除与主题要求不符或重复发表的文献810篇，对剩余的22篇文献详细阅读全文，发现有3篇文献随访时间为3个月，1篇联系作者发现随机方法不正确，1篇为根分叉治疗的非随机病例对照研究。剩余17篇文献再进行严格的质量评价，有1篇文献患者失访率大于5%，1篇未对失访原因进行分析，排除这2篇文献后，最终纳入符合要求的15篇RCT^[9-23]，其中有6篇是引导组织再生与牙周清创翻瓣疗效对比的研究，9篇引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣疗效对比的研究，2篇引导组织再生+牙周植骨与引导组织再生疗效对比的研究[(备注：纳入文献中有1篇(何建明等^[12])是3组(引导组织再生，引导组织再生+牙周植骨，牙周清创翻瓣)比较，可在各比较组间(引导组织再生 vs牙周清创翻瓣，引导组织再生+牙周植骨 vs 引导组织再生，引导组织再生+牙周植骨 vs牙周清创翻瓣)进行分析)]，见图1。

2.2 纳入证据的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价见表2。马捷等^[24]在探索系统评价中对纳入RCT的质量评价工具(Jadad量表和Cochrane偏倚风险评估工具)的应用中提到，JADAD量表针对会导致一些质量较好的文献被评价为低质量的RCT而被排除，最终影响系统评价的质量，因此本文选择参照最新Corchane协作网推荐的偏倚风险评估工具，更加科学透明的评价随机对照研究的质量，具体内容：①随机分配方法是否正确；②是否应用分配隐藏方案；③盲法的应用；④结果数据的完整性，包含有无失访或退出，是否ITT分析；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。所有质量标准均满足者，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 引导组织再生与牙周清创翻瓣后6个月复查时牙周垂直探诊深度的Meta分析结果 4个符合标准的RCT均测量了干预后6个月的牙周垂直探诊深度，比较其垂直探诊深度减少值，异质性检验结果：I²=89%，说明各证据间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：SMD=1.18，95%CI(0.80，1.57)， P < 0.000 01，差异有显著性意义，表明术后6个月，引导组织再生组牙周垂直探诊深度改变量比牙周清创翻瓣组多1.18 mm，见图2。

2.4.2 引导组织再生与牙周清创翻瓣术后6个月复查时牙周附着水平的Meta分析结果纳入研究中有3个测量了干预措施后6个月的牙周附着丧失水平，比较其附着水平增加量，异质性检验结果：I²=0%，说明各证据间同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：加权均数差(WMD)=1.52，95%CI(1.43，1.61)，P < 0.000 01，表明术后6个月，引导组织再生组牙周附着水平改变量比牙周清创翻瓣组多1.52 mm，差异有显著性意义，见图3。

2.4.3 引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣术后6 个月复查时牙周垂直探诊深度的Meta分析纳入研究中有6个测量了干预措施后6个月的牙周垂直探诊深度，比较其牙周垂直探诊深度减少值，异质性检验结果：I²=84%，说明各证据间具有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：标准化均差(SMD)=1.28，95% CI(0.89，1.67)，P < 0.000 01，表明术后6个月，引导组织再生+牙周植骨组牙周附着水平改变量比牙周清创翻瓣组多1.28 mm，差异有显著性意义，见图4。

2.4.4 引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣术后6 个月复查时牙周水平探诊深度的Meta分析纳入研究中有4个测量了干预措施后6个月的牙周水平探诊深度，比较其探诊深度的减少值，异质性检验结果：I²=98%，说明各证据间有明显的异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SMD=0.61，95%CI(-1.27，2.49)，P=0.52，差异无显著性意义，见图5。

2.4.5 引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣术后6 个月复查时牙周附着水平的Meta分析 6个符合标准的RCT均测量了干预术后6个月的附着丧失，比较其附着丧失的增加量，异质性检验结果：I²=92%，说明各证据间

有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SMD=1.33，95%CI(0.67，1.99)，P < 0.000 1，表明术后6个月，引导组织再生+牙周植骨组牙周附着水平增加值比牙周清创翻瓣组多1.33 mm，差异具有显著性意义，见图6。

2.4.6 引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣术后12个月复查时牙周垂直探诊深度的Meta分析 4个符合标准的RCT均测量了干预术后12个月的牙周垂直探诊深度，比较其牙周垂直探诊深度的减少量，异质性检验结果：I²=67%，说明各证据间有统计学异质性，故采用

随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SMD=1.49，95%CI(1.09，1.88)，P < 0.000 01，表明术后12个月，引导组织再生+牙周植骨组牙周垂直探诊深度减少值比牙周清创翻瓣组多1.49 mm，差异具有显著性意义，见图7。

2.4.7 引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣术后12个月复查时附着丧失的Meta分析 4个符合标准的RCT均测量了干预术后12个月的附着丧失，比较其附着丧失的增加量，异质性检验结果：I²=0%，说明各证据间同质性很好，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：WMD=1.76，95%CI(1.33，2.19)，P < 0.000 01，表明术后12个月，引导组织再生+牙周植骨组附着丧失增加值比牙周清创翻瓣组多1.76 mm，差异有显著性意义，见图8。

2.4.8 引导组织再生+牙周植骨与引导组织再生术后6个月复查时牙周垂直探诊深度的Meta分析 2个符合标准的RCT均测量了干预术后6个月的牙周垂直探诊深度，

比较其牙周垂直探诊深度的减少量，异质性检验结果：I²=0%，说明各证据间同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：WMD=1.55，95%CI(1.26，1.83)，P < 0.000 01，表明术后6个月，引导组织再生+牙周植骨组牙周垂直探诊深度减少值比引导组织再生组多1.55 mm，差异具有显著性意义，见图9。

2.4.9 引导组织再生+牙周植骨与引导组织再生术后6 个月复查时牙周水平探诊深度的Meta分析 2个符合标准的RCT均测量了干预术后6个月的水平探诊深度，比较其水平探诊深度的减少量，异质性检验结果：I²=0%，说明各证据间同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：WMD=1.83，95%CI(1.38，2.29)，P < 0.000 01，表明术后6个月，引导组织再生+牙周植骨组水平探诊深度减少值比引导组织再生组多1.83 mm，差异具有显著性意义，见图10。

2.4.10 引导组织再生+牙周植骨与引导组织再生术后6个月复查时附着丧失的Meta分析 2个符合标准的RCT均测量了干预术后6个月的附着丧失，比较其附着丧失的增加量，异质性检验结果：I²=69%，说明各证据间具有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：WMD=1.10，95%CI(0.26，1.94)，P=0.01，差异有显著性意义，表明术后6个月，引导组织再生+牙周植骨组牙周附着水平增加值比引导组织再生组多1.10 mm，见图11。

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引言

根分叉病变是指牙周炎的炎症波及多根牙的根分叉区，进而在该处出现附着丧失、牙周袋、以及牙槽骨破坏等临床表现，可发生于任何类型的牙周炎，其中以下颌第1恒磨牙的发病率最高，上颌前磨牙最低，发生率随着年龄的增大而上升。在过去的20年，非手术治疗、分根术、翻瓣术、隧道成形术等多种治疗方法被应用于根分叉病变的治疗，而由于根分叉病变位置比较特殊，治疗器械进入病变区比较困难，使得病灶难以彻底清除^[1]，传统的分根术也会引起多种并发症，导致治疗牙齿的远期预后不良，使得根分叉病变的治疗成为牙周治疗中的难点之一。临床上传统治疗根分叉病变的牙周手术方法是翻瓣术，但单纯使用该方法无法产生新的牙周组织再生而影响其远期预后及疗效^[2]。

近年来，引导组织再生术(guided tissue regeneration，GTR)已被动物实验及临床实践证明可有效引导牙周组织修复再生，产生新的牙周附着^[3-4]，但也有研究报道：引导组织再生虽可引导牙周膜细胞形成牙周新附着，但因根分叉区特殊的解剖形态，常使其治疗效果不佳^[5]。牙周植骨术(bone graft，BG)是指在根分叉病变骨缺损区植入自体骨，异体骨，骨替代品等材料，其中TCP等是临床最常用的骨替代品，但也有研究报道，单纯使用植骨术对牙周再生骨诱导性不足，且存在强度低，脆性大等缺点^[6-7]。而两者联合使用即可以发挥引导组织再生隔绝外界刺激作用，又可以利用植入骨材料的支架作用，完成牙周骨再生和新附着的形成^[8]。研究旨对引导组织再生以及引导组织再生+牙周植骨治疗根分叉病变的疗效做一系统评价，为临床实践提供依据。

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材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源和检索策略

1.1.1 计算机检索按照Cochrane 手册5.0.1的要求，针对不同的数据库制定不同的检索策略，检索的数据库有Pubmed，Web of science，Medline，Cochrane library，万方数据库，维普数据库，中国生物医学数据库。英文检索词为“guided tissue regeneration、GTR，periodontal regeneration、GTR、conventional flap operations、OFD，open flap debridement、furcation defects、furcation involvement ”，采用主题词检索途径，中文检索关键词为“引导组织再生术、牙周组织再生术、翻瓣术、根分叉病变”。

1.1.2 手工检索对《Journal of Periodontology》、《Journal of Clinical Periodontology》、《中华口腔医学杂志》、《华西口腔医学杂志》、《实用口腔医学杂志》等相关杂志进行检查，包括论文，摘要，信息栏，社论，信件和其他内容，寻找合格的试验报告、口腔相关学术会议资料及未发表的灰色文献资料。

1.2 资料筛选、资料提取由2名评价员严格按照文献的纳入排除标准独立评价证据质量，并完成数据的提取，最后统一意见，如在此过程中出现分歧，且通过讨论后仍不能统一意见，需咨询第3位评价人以确定最终纳入文献。进行数据提取时，主要包括：文献的基本信息、试验组和对照组患者基线是否一致，干预措施及随访时间，相关结局指标(牙周垂直探诊深度，水平探诊深度，附着丧失)，文献的结果及最终结论，结果使用的统计学方法等。如原文作者对随机方法，是否失访，分配隐藏方案等重要信息未进行明确描述或未叙述清楚时，尽量与作者联系明确具体实施方法，正确评价其质量后再决定是否纳入。

1.3 纳入排除标准

1.3.1 纳入标准 ①临床随机对照试验；②至少随访6个月及以上；③研究对象是临床上按照国际标准诊断为慢性牙周炎引起的根分叉病变患者，排除患有侵袭性牙周炎，糖尿病，心血管疾病，妊娠，长期服用抗生素以及吸烟的患者；④干预措施：在接受全面的口腔卫生指导，刮治以及根面平整术后行引导组织再生或引导组织再生+牙周植骨或单纯翻瓣术。

1.3.2 排除标准 ①非随机对照研究，骨缺损，不同生物膜治疗疗效的比较；②随访小于6个月的文献；③根据最新Corchane协作网推荐的偏倚风险评估工具对每篇文献进行质量评价，对重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献进行剔除。

1.4 统计学方法应用国际Cochrane协作网推荐的统计软件学RevMan5.0完成纳入证据的Meta分析，对连续性资料，牙周垂直探诊深度垂直(VPD)、水平探诊深度(HPD)、附着丧失(AL)，采用均数差(mean difference， MD)进行统计分析，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示疗效分析效应量。采用χ² 检验判断各研究结果间有无异质性，采用I²定量判断异质性的大小。当纳入研究结果间的同质性较好时(P ≥ 0.10，I²≤50%)，采用固定效应模型进行合并分析；当各研究结果间存在统计学异质性(P ≤ 0.10，I² ≥ 50%)时，选择随机效应模型进行分析，并应用漏斗图检测发表偏倚。

1.5 敏感性分析通过改变纳入标准、排除低质量的研究或采用不同的统计方法，应用固定效应模型和随机效应模型分别比较并计算结果，两种模型计算结果是否一致可在一定程度上反映合并结果的可靠性，通过观察Meta分析结果的变化情况，来考察Meta分析的稳定性。

1.6 发表偏倚结果运用RevMan 5.0对发表偏倚进行分析，漏斗图基本对称，说明存在发表偏倚的可能性较小。

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讨论

通过引导组织再生与牙周清创翻瓣，引导组织再生+牙周植骨与牙周清创翻瓣，引导组织再生+牙周植骨与引导组织再生3种治疗方法的疗效进行Meta分析，得出引导组织再生+牙周植骨联合疗法对改善根分叉病变区的牙周垂直探诊深度，水平探诊深度，附着丧失较牙周清创翻瓣，引导组织再生取得更好的疗效，引导组织再生较牙周清创翻瓣疗效更好。在搜寻文献方面，应用计算机检索联合手工检索，尽可能的对国内外相关证据进行查全，然后严格按照纳入和排除标准，有2名评价员单独筛选符合要求的RCT。并根据最新的Cochrane偏倚风险评估工具进行全面的质量评价，有效保证了Meta分析的真实可靠性。但本文是对已发表RCT进行综合分析，在资料收集、选入排除、评价、统计分析过程中势必会存在选择性偏倚。此外，纳入的研究在分配隐藏方案的应用方面相对欠缺，这也会造成文献中存在选择偏倚，从而影响Meta的质量。在今后的研究中，应加强对研究方法学的处理，其中主要包括：分配隐藏方案，制定正确的随机法、尽可能使用盲法来提高研究的可信度。

根分叉病变作为一种临床常见疾病，却有着复杂的病因：最常见的是牙周炎、其次还有咬合性创伤、髓室底以及副根管的炎性感染等，导致患牙疼痛、牙槽骨缺损，牙松动并最终导致牙缺失，影响根分叉病变的疗效和预后有很多因素，这使得根分叉病变成为临床治疗过程中的难题，其疗效及远期预后也受到影响^[25]。传统的治疗根分叉病变的方法包括刮治术、牙半切术、牙周翻瓣术等等，这些治疗虽可以暂时缓解患者的疼痛症状，但对牙周组织的重建治疗效果差强人意^[26]。Nyman S 在1982年首次提出了引导组织再生术的概念^[27]，该技术的问世使得牙周组织的再生取得了突破性的进展，引导组织再生的作用机制是在骨缺损创面处放置一道物理屏障，使得皮瓣的上皮细胞和牙龈结缔组织细胞根向生长，从而使暴露的牙根表面的牙周膜细胞和间充质细胞向内迁移^[28]。临床上应用较多的有再生膜分为非降解性膜和可降解性两类，Kinaia等^[29]报道采用可吸收性膜获得的垂直型骨充填效果比不可吸收性膜好，但在改善牙周探诊深度，附着丧失水平，骨缺损的疗效无明显差异。但可吸收膜因其使用方便，不用二次手术取膜等优点在临床上应用较多。范卫华^[9]在一项临床研究中提出：植骨术除可以引导或诱导牙周支持组织修复外，还可防止生物屏障膜塌陷，为牙周组织再生提供足够的空间，且引导组织再生术与骨移植联合应用可以增加骨再生，使得根分叉病变疗效及远期预后更好。

4 结论 Conclusion

此次Meta分析结果显示：引导组织再生+牙周植骨治疗根分叉病变的疗效较引导组织再生或牙周清创翻瓣组更好，引导组织再生术的治疗效果明显优于单纯翻瓣术。这对临床上根分叉病变，尤其是Ⅱ度以上的病变治疗具有指导性意义。但文章未对引导膜的类型对治疗结果的影响进行分析，在纳入的引导组织再生+牙周植骨研究中，有自体骨移植，异体骨移植，骨粉等不同植入材料，需进一步探索不同植入材料对治疗疗效的影响，以便辅助临床工作中制定最佳治疗方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程