2.1   外泌体miRNA概要   细胞能够分泌各种类型的细胞外囊泡，根据细胞外囊泡的大小、内容物和形成机制，它们可分为不同的亚群，包括外泌体(30-150 nm)、微泡(200-1 000 nm)和凋亡小体(50-5 000 nm)，ESCRT蛋白及辅助蛋白Alix，TSG101，HSC70，HSP90β，抗原CD86，CD63，CD9，CD81可作为外泌体的标记物，用以区别和鉴定不同类型的细胞外囊泡[10-11]。细胞膜连续内陷导致细胞多囊体的产生，多囊体与细胞内囊泡和细胞器相互影响，造成外泌体成分的异质性和多样性，所有细胞类型均可分泌外泌体，其结构类似于脂质体，由脂质双层膜组成，表面和内部存在多种生物分子，如蛋白质、核酸和脂质等；作为纳米级别的有膜结构小囊泡，外泌体可有效地在细胞间传递生理、病理信息，深入了解外泌体的科学结构和功能对于探索细胞间通讯、器官稳态与疾病的分子机制具有重要意义[12-13]。
外泌体介导的生物反应可以加重或抑制疾病，在各种疾病中，外泌体提供了一个观察细胞或组织状态改变的平台，循环体液外泌体的研究突出了它们在疾病诊断、进展和预后判断、疗效评估方面的重要价值[14]。外泌体中包含了mRNA，tRNA，miRNA，lncRNA和circRNA等多种类型的核酸分子，包括miRNA，lncRNA和circRNA在内的非编码RNA，被认为是多发性骨髓瘤发生和进展的关键因素[15]。miRNA作为一种长度为19-25个碱基的小型非编码RNA，可与Argonaute (Ago)蛋白和RNA诱导沉默的复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)中的其他关键因子相互作用，通过破坏mRNA或抑制其翻译来调控基因表达，参与多种生物过程，包括细胞增殖、细胞死亡[16-19]、细胞谱系的分化、干细胞维持和发育阶段的调控等，可作为癌抑制基因或癌基因发挥作用，影响肿瘤患者的生存[20-22]。尽管miRNA数量众多且种类庞杂，但大部分miRNA在进化过程中高度保守。miRNA参与多发性骨髓瘤发病机制的第一个证据由AZZAH等[23]提出，研究表明miR-125b，miR-133a，miR-1，miR-124a，miR-15及miR-16等在多发性骨髓瘤中低表达，考虑白血病抑制因子作为miR-125b靶标、Stat3和血管生成素1前体作为miR-124a的靶点分别发挥作用。
外泌体具有在细胞间转移miRNA的能力，现已有研究证实外泌体miRNA作为细胞间信息通讯的重要载体在多种恶性肿瘤的生理、病理过程中发挥了关键作用[24-26]。文章通过总结发现，多发性骨髓瘤外泌体miRNA的作用机制涉及促进多发性骨髓瘤细胞恶性增殖迁移和血管生成、抑制多发性骨髓瘤细胞衰老凋亡、诱导肾间质纤维化、塑造抑制性免疫微环境、提高耐药相关蛋白的表达或者增强多发性骨髓瘤细胞对蛋白酶抑制剂的敏感性、增强化疗药物治疗效果等。
2.2   多发性骨髓瘤外泌体miRNA研究历史概要   在1983年，PAN和JOHNSTONE[27]在绵羊的网织红细胞中首次检测到外泌体，1987年，JOHNSTONE等[28]正式提出“外泌体”一词并将其命名为“Exosome”，当时被认为是参与细胞废物排泄的囊泡；1993年，LEE等[29]首次在秀丽隐杆线虫lin4位点发现了miRNA；在2005年，AZZAH等[23]首次印证了miRNA参与多发性骨髓瘤的发病机制；在2007年，VALADI等[30]首次发现外泌体能够携带mRNA和miRNA参与细胞间的信息交流；在2008年，TAYLOR等[31]首次提出通过检测血浆中外泌体miRNA来诊断卵巢癌，循环外泌体得以广泛研究，近年来在肿瘤诊疗的相关研究中逐渐细化。在2010年，XIE等[32]首次通过差速离心纯化的方法从小鼠骨髓瘤细胞株提取出外泌体及相关蛋白(LAMP-1和AIP1)。在2013年，ROCCARO等[33]首次发现多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞外泌体中肿瘤抑制因子miR-15a含量低于常人水平，是多发性骨髓瘤外泌体miRNA研究的起点。具体见时间脉络图，见图3。




2.3   多发性骨髓瘤细胞来源的外泌体miRNA   多发性骨髓瘤细胞本质是恶性增殖的浆细胞，具有特殊的免疫表型与自我更新及分化和侵袭能力，同时具有静息状态和耐药特性，外泌体参与了多发性骨髓瘤细胞产生的一系列病理反应[34-46]，见表1。




多发性骨髓瘤细胞的N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)阅读器hnRNPA2B1水平与多发性骨髓瘤患者溶骨性病变的数量呈高度正相关，hnRNPA2B1可以介导上调多发性骨髓瘤细胞miR-92a-2-5p和miR-373-3p的表达，通过外泌体转运到受体单核细胞或间充质干细胞，激活破骨细胞生成并且下调IRF8或RUNX2以抑制成骨细胞生成，研究阐明了多发性骨髓瘤细胞外泌体miRNA通过介导hnRNPA2B1参与骨病变的关键机制，提示hnRNPA2B1可能是多发性骨髓瘤骨病变的靶点[34]。RAIMONDO等[35-36]发现多发性骨髓瘤细胞外泌体可以将miR-129-5p转运至人间充质干细胞，高表达的人间充质干细胞miR-129-5p可以抑制具有促进成骨分化作用的转录因子Sp1及其靶标碱性磷酸酶的表达，证实了多发性骨髓瘤细胞外泌体miRNA可抑制间充质干细胞的成骨分化。高钙血症是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一，通常是由于破骨细胞活性增加引起溶骨性病变，破骨细胞和成骨细胞失衡，导致血液中钙、磷水平升高[37]。BIAN等[38]发现多发性骨髓瘤溶骨性病变中红细胞存在钙超载现象，其机制为多发性骨髓瘤CD138+细胞的外泌体可以将miR-4261递送到红细胞，下调ATP2B4的表达，最终引起红细胞钙离子外排通道主要依赖的细胞膜PMCA4蛋白表达的降低，进而导致钙超载。
多达50%多发性骨髓瘤患者存在肾功能不全的症状，作为多发性骨髓瘤的主要特征之一，肾功能不全与患者总生存期缩短和早期死亡风险升高相关，轻链沉积、铸型肾病、淀粉样变和肾纤维化是多发性骨髓瘤患者肾功能不全的主要病理机制[39-40]，来自多发性骨髓瘤细胞的外泌体高表达的miR-21-5p能够通过靶向转化生长因子β/SMAD7信号通路促进肾上皮-间充质转化，导致肾纤维化和肾功能不全[41]。多发性骨髓瘤细胞来源的外泌体miRNA不仅参与了溶骨性病变、高钙血症、肾功能不全的病理过程，还参与了多发性骨髓瘤免疫微环境的抑制、免疫治疗耐药的发生和发展。多发性骨髓瘤细胞外泌体递送的miR-106a-5p和miR-146a-5p可以上调外周血单核细胞中各种免疫抑制/炎症分子如IDO1，CD38，PDL1，CCL5及MYD88，这些分子通过介导干扰素α、干扰素γ反应，核转录因子κB/肿瘤坏死因子α和白细胞介素6/JAK/STAT3信号通路诱导外周血中骨髓来源的单核抑制细胞(monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSCs)，包括诱导抑制性免疫细胞在内的多种骨髓细胞群，促进抑制性免疫微环境的形成[42]。
近年来，血管生成已经成为肿瘤治疗的重要靶点之一，抗血管生成在多发性骨髓瘤的治疗中具有很好的应用前景。C6-ceramide(C6-cer)是一种具有细胞通透性的短链神经酰胺，常用于模拟内源性神经酰胺。研究发现，经C6-cer处理的多发性骨髓瘤细胞外泌体miR-29b升高，Akt通路是miR-29b在内皮细胞中的直接靶标，miR-29b转录后通过抑制Akt/PI3K/血管内皮生长因子通路以减少内皮细胞的增殖、迁移，进而影响血管生成，减缓疾病进展；此外，C6-cer还可以增加多发性骨髓瘤细胞外泌体miR-202，miR-29b，miR-15a和miR-16水平以抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖，促进其凋亡，此过程可能与caspase相关[43]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC3)是多发性骨髓瘤的一个重要的治疗靶点，HDAC3敲低的HS5-多发性骨髓瘤细胞通过降低外泌体miR-380和miR-382的表达，下调TSG101，从而抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖[44]。除了外泌体miRNA在多发性骨髓瘤细胞的增殖中的调控作用已经得到研究证实，其在多发性骨髓瘤细胞衰老中的调控作用也得到关注，VULPIS等[45]研究发现，经阿霉素干预后的多发性骨髓瘤细胞外泌体miR-433富集，富集的miR-433可以独立于由p53和p21介导的经典衰老程序诱导衰老，下调周期蛋白依赖性激酶CDK-6以维持和增强阿霉素处理后的多发性骨髓瘤细胞衰老进程。
LEE等[46]证实了多发性骨髓瘤细胞外泌体miRNA的预后作用，研究表明，在低氧环境中多发性骨髓瘤细胞外泌体miR-1305的表达升高，其靶基因MDM2、胰岛素生长因子1、成纤维细胞生长因子2表达增加，提高了致癌活性；此外，外泌体miR-1305从多发性骨髓瘤细胞转移到巨噬细胞，表现出促肿瘤的M2巨噬细胞表型，高外泌体miR-1305患者的总生存率低于低外泌体miR-1305患者。
2.4   骨髓间充质干细胞来源的外泌体miRNA   骨髓微环境对多发性骨髓瘤细胞的存活和恶性增殖十分重要，骨髓间充质干细胞作为骨髓基质细胞的前体细胞，是骨髓造血微环境的重要组成部分，具有多向分化潜能和自我更新能力，可以通过介导造血干细胞黏附、分泌多种细胞因子发挥造血支持作用，还具有旁分泌和免疫调节等功能[47-48]。多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的相互作用是多发性骨髓瘤进展的重要机制[49-57]，骨髓间充质干细胞是否通过外泌体介导疾病的发生发展引起了广泛的关注，见表2。




有研究通过对良性疾病和多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞进行微阵列分析，筛选出差异表达的miR-483-5p，研究发现其可通过外泌体从骨髓间充质干细胞转运到多发性骨髓瘤细胞以增加表达，促进多发性骨髓瘤细胞增殖并减少凋亡，肿瘤抑制基因TIMP2是miR-483-5p的下游靶点，研究阐释了骨髓间充质干细胞通过释放外泌体调节miR-483-5p/TIMP2轴，促进多发性骨髓瘤恶性进展的病理过程[49]。PENG等[50]通过微阵列数据集和生信工具分析了15例多发性骨髓瘤患者和10名健康供者的生物标本信息，发现骨髓间充质干细胞外泌体中miR-10a的上调和miR-16的下调可能是导致多发性骨髓瘤进展的潜在机制，上调的miR-10a转移到多发性骨髓瘤细胞并抑制EPHA8的表达，与下游SEMA3F相互作用，影响ephrin受体信号传导途径和轴突引导，而下调的外泌体miR-16导致Cul3和ELAVL1的高表达，与靶点IGF1R/CCND1相互作用，激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol‐3kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途径，最终促进多发性骨髓瘤细胞增殖和转移。骨髓间充质干细胞衍生的外泌体对多发性骨髓瘤细胞增殖的影响以及在远距离归巢作用中的意义已逐步得到证实[51]。血管生成是由骨髓微环境分泌的细胞因子和生长因子调控的复杂过程，影响肿瘤的发生、发展、侵袭和转移，骨髓间充质干细胞外泌体miR-let-7c能够促进M2巨噬细胞极化，促进骨髓微环境中的血管生成，促使肿瘤进展，miR-let-7c可以作为多发性骨髓瘤血管生成的生物标志物和新的治疗靶点[52]。
耐药性目前是多发性骨髓瘤治疗中的一个主要临床挑战，外泌体作为一种信号传导介质，可以改变肿瘤对化疗药物的敏感性，参与肿瘤的进展，骨髓间充质干细胞外泌体RNAs是否在多发性骨髓瘤耐药过程中的发挥作用引起了关注。研究发现骨髓间充质干细胞外泌体中miR-182富集[53-54]，在SRY-Box转录因子6(SOX6)的3’-UTR中存在miR-182的结合位点，缺氧诱导因子1α作为关键转录因子，诱导多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞外泌体miR-182表达升高，通过负调控SOX6这一外泌体来源miR-182的直接靶标，靶向SOX6下调，促进多发性骨髓瘤细胞的转移和卡非佐米耐药[55]；此外，骨髓间充质干细胞外泌体miR-155能够通过增加Hedgehog信号通路(Hhip，Ptch1，Smo、Gli和GliA)蛋白、OCT-4和Nanog的蛋白表达，维持多发性骨髓瘤细胞干性、促进多发性骨髓瘤细胞的增殖、抑制多发性骨髓瘤细胞凋亡，骨髓间充质干细胞外泌体miR-155同时还能促进耐药相关蛋白MRP1、ABCG2和P-gp的表达，增加多发性骨髓瘤细胞的耐药性[56]。
由于在治疗过程中耐药性的演变，多发性骨髓瘤的治疗反应是不可预测的，因此需要一个系统性的临床工具，以评估多药耐药性的演变，预测复发风险，并在临床治疗中定期监测疾病进展。现有的临床工具大多数是通过肿瘤负荷的间接测量来判断疗效，不能直接常规测量或者无创检测耐药蛋白表达，并且不能捕获与多发性骨髓瘤相关的多位点克隆浸润，外泌体作为耐药蛋白转移的有效载体，可用以判断多发性骨髓瘤耐药发展的预后[57]。
2.5   成纤维细胞来源的外泌体miRNA   肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)是肿瘤微环境的主要参与者，可以产生和重塑细胞外基质，分泌趋化因子、细胞因子和生长因子，调节肿瘤干细胞的可塑性，介导耐药过程[58]，已被证实在胰腺癌、乳腺癌及多发性骨髓瘤等肿瘤的发生发展过程中起重要作用[59-61]。
SUN等[62]将CAF外泌体与多发性骨髓瘤内皮细胞共培养发现，CAF中外泌体miRNA-21含量丰富，并且能够以时间依赖的方式进入多发性骨髓瘤内皮细胞，并通过促进增殖、迁移和微管生成来刺激血管生成，CAF来源的外泌体miR-21可以作为多发性骨髓瘤的一种新的诊断性生物标志物和治疗靶点；多发性骨髓瘤细胞与骨髓成纤维细胞之间的相互作用在多发性骨髓瘤的发展和耐药中有着重要意义，在意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)向多发性骨髓瘤过渡的期间，多发性骨髓瘤细胞过表达miR-23b-3p，miR-27b-3p，miR-125b-5p，miR-214-3p和miR-5100，与多发性骨髓瘤成纤维细胞外泌体共培养的受体多发性骨髓瘤细胞仅选择性地过表达miR-214-3p，miR-5100，而不是miR-23b-3p，miR-27b-3p和miR-125b-5p，多发性骨髓瘤细胞表达的HOTAIR、TOB1-AS1和MALAT1 lncRNA是miR-23b-3p，miR-27b-3p和miR-125b-5p的分子海绵，多发性骨髓瘤细胞通过表达HOTAIR，TOB1-AS1和MALAT1 lncRNA来平衡来自成纤维细胞外泌体的miRNA的摄取，受体多发性骨髓瘤细胞选择性地表达miR-214-3p和miR-5100，PTEN和DUSP16分别是miR-214-3p和miR-5100的靶基因，PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路的主要负调节因子，DUSP16的抑制可以增加MAPK途径的活性，选择性表达的外泌体miRNAs通过调节多发性骨髓瘤细胞中的MAPK，PI3K/AKT/mTOR和p53通路促进多发性骨髓瘤细胞的增殖和硼替佐米诱导的细胞凋亡，研究证实了多发性骨髓瘤细胞具有摄取多发性骨髓瘤成纤维细胞衍生的外泌体和通过lncRNA选择性过表达外泌体miRNA的能力[63]，见表3。




2.6   外周血血清来源的外泌体miRNA   外周血循环外泌体miRNA作为新兴的无创生物标志物近年来得以广泛研究，循环miRNA检测是液体活检最前沿的无创检测技术，可准确预测多发性骨髓瘤患者对靶向药物的敏感性和耐药性，研发外周血循环外泌体miRNA对于多发性骨髓瘤的诊断[64-66]、疗效和预后判断均具有重要意义[67-71]，见表4。



MANIER等[67]通过TaqMan低密度miRNA阵列检测了156份多发性骨髓瘤患者外周血血清中22个miRNA表达情况，发现let-7b和miR-18a可以作为新发多发性骨髓瘤的无进展生存期和总生存期独立预测因子，二者可与国际分期系统(International Staging System，ISS)评分和多发性骨髓瘤细胞遗传学结果联合应用，提高多发性骨髓瘤预后的评估价值。另有研究发现，多发性骨髓瘤患者血清外泌体来源的miR-21的表达水平明显低于健康对照组，miR-21与反映多发性骨髓瘤肿瘤负荷的β2-微球蛋白呈强负相关，与校正血清钙及反映多发性骨髓瘤患者肾功能损伤严重程度的血肌酐、胱抑素C呈弱负相关，提示外泌体来源miR-21能够反映多发性骨髓瘤的进展和预后。此外，血清外泌体来源的Let-7b和miR-18a在多发性骨髓瘤患者中显著低表达，两种miRNA均与β2-微球蛋白、胱抑素C、校正血清钙呈弱相关，提示其反映多发性骨髓瘤患者疾病进展的效用有限，但Let-7b和miR-18a的表达水平与多发性骨髓瘤患者的生存呈正相关，两种miRNA的低表达预示着患者生存期缩短[68]。在疾病的不同阶段，血清外泌体miRNA的表达水平不同：与ISS Ⅰ期相比，Ⅱ期和Ⅲ期的患者let-7d-5p和miR-425a-5p表达水平显著降低，与无肾损伤的患者相比，肾损伤患者的let-7c-5p，let-7d-5p，miR-140-3p，miR-185-5p和miR-425-5p的表达降低，表明外泌体miRNA表达水平的变化可以用来判断疾病病程分期和进展情况[69]；
关于多发性骨髓瘤外周血来源的外泌体miRNA的研究，目前仍处于探索阶段，面对数量庞大的、种类繁杂的外泌体miRNA，如何找出高敏且准确的miRNA是一个值得关注的问题。FANG等[70]从9名健康供者和19例新诊断多发性骨髓瘤患者的外周血中收集血清外泌体进行miRNA测序，共发现了多发性骨髓瘤患者313个血清外泌体差异表达miRNA，158种呈上调趋势，155例呈下调趋势。其中，排名前3位的上调差异表达miRNA包括miR-4728-5p，miR-455-3p和miR-6779-5p，排名前3位的下调差异表达miRNA包括miR-124-3p，miR-615-3p和miR-7106-5p，相关的靶基因主要为白细胞介素6，MDM2，PSMD2和RPL23等，涉及蛋白折叠伴侣，rRNA转录的正调控，蛋白质水解酶的负调控，miRNA代谢的正调控等通路。ZHANG等[71]发现，多发性骨髓瘤患者外周血外泌体中let-7c-5p，miR-20a-5p，miR-103a-3p，miR-140-3p，miR-185-5p，miR425-5p，miR-4505和miR-4741表达降低，血清外泌体miRNA的表达水平与血清miRNA的表达水平并不一致，而且没有显著的相关性，因此建议这两种不同的检测方法不能相互替代，由于RNA酶的存在，血清miRNA测定相对不稳定，外泌体因其特定结构可以保护RNA免于降解，在循环中相当稳定的外泌体miRNA更适合作为多发性骨髓瘤的生物标志物。
2.7   不同种类细胞来源的外泌体miRNA在多发性骨髓瘤中的作用机制复杂多样   上述内容总结了多发性骨髓瘤细胞、骨髓间充质干细胞、肿瘤相关成纤维细胞、外周血细胞外泌体miRNA在多发性骨髓瘤中的各种作用机制，涉及骨病变、高钙血症及肾功能不全等多种并发症的发生以及免疫微环境的抑制、免疫药物耐药、新生血管生成、细胞增殖凋亡及细胞衰老等多类病理过程，其分子机制复杂多样，具体见图4。


2.8   外泌体lncRNA，cirRNA，miRNA，mRNA及靶基因多种组合研究方式   通过与外泌体lncRNA、cirRNA等相互作用，miRNA可间接的参与多发性骨髓瘤的心肌细胞凋亡、间充质干细胞的成骨细胞分化及血管生成、耐药等病理过程。受到年龄、疾病自身和治疗药物心脏毒性等多种危险因素影响，大约有7.5%的多发性骨髓瘤患者可能会出现心血管事件，影响患者生存，建议治疗全程进行全面的心脏评估，并纳入监测策略，以便及早发现和管理，从而改善这些患者的预后[72]。circ-CACNG2是多发性骨髓瘤相关心脏并发症的独立预后和诊断指标，多发性骨髓瘤细胞外泌体中circ-CACNG2表达增加，过表达的circ-CACNG2通过miR-197-3p/caspase3轴抑制H9c2心肌细胞活力并促进心肌细胞凋亡[73]。
此外，SUN等[74]研究发现，血清外泌体circ-G042080的表达水平与多发性骨髓瘤相关心肌损伤程度呈正相关，circ-G042080可能通过下游miR-4268/TLR4轴引起心肌异常自噬，进而引发心肌损伤。YU等[75]通过构建circRNA-miRNA-mRNA网络发现circ-ATP10A作为miRNA的分子海绵，通过靶向miR-6758-3p，miR-3977，miR-6804-3p，miR-1266-3p及miR-3620-3p调节下游血管内皮细胞B，缺氧诱导因子1α，血小板衍生生长因子亚基A和成纤维细胞生长因子mRNA的表达，促进多发性骨髓瘤血管生成。WU等[76]研究发现，多发性骨髓瘤细胞外泌体中LINC00461显著上调，过表达的LINC00461通过靶向miR-324-3p降低Wnt/β-catenin途径的活性从而阻碍间充质干细胞的成骨细胞分化。为了探究外周血外泌体在多发性骨髓瘤耐药中的预测能力，TANG等[77]通过构建lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA网络，发现硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者外周血血清外泌体中FFAR1及SP9增加，HIST1H2BG及ITIH2减少，miR-675-5p通过靶向FFAR1，miR-627-3p，miR-642a-5p通过靶向SP9，miR-302，miR-4775，miR-20a-5p，miR-373-3p及miR-93-5p通过靶向HIST1H2BG分别与lncRNA作用，从而介导硼替佐米的耐药。另有研究发现，间充质基质细胞衍生的外泌体高表达LINC00461，通过调节miR15a/16和BCL-2促进多发性骨髓瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡[78]。总结以上研究现状，可发现关于多发性骨髓瘤外泌体研究存在cirRNA-miRNA-靶基因轴、circRNA-miRNA-mRNA网络、lncRNA-miRNA-靶基因轴及lncRNA-miRNA-mRNA竞争性内源RNA(competing endogenous RNAs，ceRNAs)网络多种组合方式，这是科学研究对象多维度及多因素扩展的重要体现。

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多发性骨髓瘤是一种浆细胞异常克隆性增殖及浸润的恶性肿瘤，以单克隆免疫球蛋白或轻链过度增生为主要特征[1-5]，至今仍无法治愈。尽管随着各种新药的出现以及造血干细胞移植技术的发展，多发性骨髓瘤患者的生存时间明显延长，但溶骨性病变、疾病复发和耐药等一系列临床问题严重影响了患者的生存质量，其复杂机制仍是亟待解决的难点[6-7]。外泌体的内源性转运系统通过影响细胞间功能成分的交换而发挥通讯作用，参与多发性骨髓瘤的血管生成、骨溶解及免疫抑制等病理过程，包裹在外泌体中的各种成分[如微小RNA(microRNAs，miRNAs)，环状RNA(circular RNAs，circRNAs)和长链非编码RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)等]均可介导多发性骨髓瘤的发生和发展，其中miRNA因尺寸微小更容易被包装在外泌体内，故影响细胞功能的途径多且范围广[8-9]。
多发性骨髓瘤外泌体的来源十分广泛，如多发性骨髓瘤细胞、骨髓间充质干细胞、癌相关成纤维细胞和外周血血清等，各类细胞外泌体miRNA纵向机制研究繁多，缺乏横向总结。
文章就各种细胞来源的外泌体miRNA在多发性骨髓瘤中的作用机制研究进展作一综述，有望发现与疾病诊断、治疗及预后密切相关的外泌体miRNA，为多发性骨髓瘤诊断及预后体系的完善、临床新药的研发和治疗方案的创新提供理论依据；同时，文章将多发性骨髓瘤外泌体lncRNA，cirRNA，miRNA，mRNA和靶基因多种不同组合形成的生物轴和生物分子网络进行归纳，意在为广大读者开拓思维，为寻找多发性骨髓瘤的关键治疗靶点提供新方向。
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1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2024年6月进行检索。 
1.1.2   检索文献时限   为数据库建库至2024年6月。 
1.1.3   检索数据库   PubMed数据库。 
1.1.4   检索词   以“multiple myeloma，bone marrow mesenchyml stem cell，fibroblasts，peripheral blood，complication，progression，drug resistance，exosomal miRNA”为检索词。 
1.1.5   检索文献类型   综述、述评、荟萃分析、实验报告、病例报告及研究原著。
1.1.6   手工检索   无。 
1.1.7   检索文献量   初步检索共获得文献189篇。 
1.1.8   文献检索策略   PubMed数据库检索策略，见图1。

1.2   入组标准

1.2.1   纳入标准   ①外泌体miRNA在多发性骨髓瘤中的相关研究；②原创性高且论点可靠的研究；③权威杂志近期发表的文章。
1.2.2   排除标准   ①与此次研究内容差异较大的文献；②内容重复的研究。

1.3   数据的提取   初检得到189篇文献，经资料收集者互相评估，通过阅读文题和摘要进行初步筛选；去除重复性研究以及与研究目的无关的研究，最后纳入文献81篇，见图2。

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3.1   既往他人在该领域的贡献和存在的问题   外泌体作为一种具有脂质双分子层结构的细胞囊泡，是核酸和蛋白质的天然载体，广泛存在于各种组织、细胞、体液中。外泌体中携带了多种生物活性物质，参与细胞间物质运输和通讯，在炎性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病及心血管疾病等病理过程中发挥作用，来源广、作用广和疾病谱广是外泌体miRNA的3大特征。近年来，多发性骨髓瘤外泌体机制的研究逐渐增多，但多发性骨髓瘤外泌体miRNA调控机制的研究尚处于起步阶段，多基于体外实验，且大部分研究集中在单种细胞衍生的外泌体miRNA-靶基因上，对其他种类细胞外泌体miRNA分泌途径和互作模式(同一外泌体miRNA在不同细胞之间相互作用研究)、外泌体lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA网络的研究较少，对于多发性骨髓瘤外泌体miRNA在体内直接作用仍有待充分阐明。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章详细讲述了多发性骨髓瘤外泌体miRNA的具体作用机制。以外泌体miRNA在细胞间的信息传导作用作为切入点，系统阐述了多种类型细胞外泌体miRNA对多发性骨髓瘤发生发展及耐药的影响，分别阐释多发性骨髓瘤细胞、骨髓间充质干细胞、成纤维细胞和外周血血清中外泌体miRNA的调节作用和作用机制，综合分析探讨了多种细胞类型的外泌体miRNA在多发性骨髓瘤各种并发症中的不同作用，对相关研究进行了系统性的整理和归纳，以期为多发性骨髓瘤的治疗提供新靶点。通过归纳总结发现，个别研究者已经摆脱外泌体miRNA单因素的研究，开始逐渐探究外泌体lncRNA-cirRNA-miRNA-mRNA-靶基因轴在疾病中的关键作用，这是科学研究向多因素、多维度和网状结构转变的过程。
3.3   综述的局限性   外泌体miRNA调节过程极其复杂，可以通过直接或间接调控靶基因及相关信号通路发挥作用，不同的细胞可分泌不同的外泌体miRNA，同一个外泌体miRNA可靶向不同的基因，庞大和冗杂的调控机制仍需进一步探索。目前多发性骨髓瘤外泌体衍生的miRNA及靶基因种类多样，缺乏横向研究以探明其规律，缺乏归纳分类、整理统一，如哪些miRNA可以作为“金标准”，如是否能采用统一的外泌体提取方法进行标化，需要进行探索和总结。多发性骨髓瘤外泌体miRNA是多发性骨髓瘤外泌体中重要的生物标志物，相对于外泌体中其他物质，外泌体miRNA对多发性骨髓瘤的反应更加灵敏，然而，目前对于哪种细胞来源外泌体，哪种外泌体miRNA可作为的生物标志物，在学术界还没有到达共识。
3.4   综述的意义   近年来，耐药作为多发性骨髓瘤治疗的难点，得到了越来越多的关注，多发性骨髓瘤骨髓免疫微环境的变化逐渐成为科研的切入点，以探究多发性骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞间的相关作用为重点，从调控外泌体miRNA着手进行相关药物研发日益成为了研究热点。凭借来源广泛、可无创获取及稳定性强等独特优势，外泌体miRNA获得了越来越多的关注，研究者应积极借助强大的生物信息学工具进行深入探究，利用大数据找出更为准确的外泌体miRNA标志物，并通过大样本、多中心临床研究进行验证，提高外泌体miRNA的检测灵敏度和特异性，以最大程度地发挥其临床价值。抑制外泌体释放或者摄取，将外泌体作为递送药物的治疗工具载体，将外泌体作为疾病诊断、预后及疗效评价的生物标志物是外泌体未来3个重要的研究方向，将基础研究转化为临床应用需要克服众多挑战，如何更安全有效地利用外泌体miRNA，推进外泌体miRNA相关技术的成熟，如何支持外泌体miRNA的临床开发等工作仍值得关注。
3.5   课题专家组对未来的建议   基于外泌体miRNAs在多发性骨髓瘤中的作用机制，未来的研究可从以下方面入手：①加快临床转化，加大相关药物研发力度，通过控制致病性外泌体的分泌以治疗多发性骨髓瘤及并发症；②通过改造肿瘤来源的外泌体及其修饰产物开发抗肿瘤免疫疫苗；③以外泌体作为纳米载体，通过靶向递药的方式达到精准治疗的目的[79]，或者通过基因技术调控疾病相关miRNAs的水平；④积极利用新兴技术如拉曼光谱、等离子体光谱分析外泌体的表型特征[80-81]，为进一步探索研发提供技术支撑；⑤外泌体lncRNA-cirRNA-miRNA-mRNA-靶基因轴的研究可能会是未来多发性骨髓瘤发病机制的研究方向之一；⑥尽早筛选出特异性及灵敏性高的外泌体作为无创性生物标志物，对于多发性骨髓瘤的诊断、疗效判断、生存预后分析具有重要意义；⑦大数据的时代背景下，应积极建立疾病相关外泌体(包括mRNA，tRNA，miRNA，lncRNA和circRNA等核酸分子，以及蛋白质、脂质、细胞因子信息在内)的数据库或专项研究平台，以提高数据获取效率，方便科研人员进行技术交流。 
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文题释义：

外泌体：是一种直径为30-150 nm的膜性囊泡，由多囊体融合细胞膜释放形成，包含了多类核酸分子(mRNA，微小RNA，环状RNA等)及各种蛋白质、脂质及细胞因子等生物活性物质，来源广泛。作为细胞间信息传递的关键媒介，外泌体在肿瘤的诊断、治疗和预后方面发挥着重要作用。 #br# miRNA：是一种由19-25个核苷酸序列组成的内源性非编码单链RNA，可直接与靶分子mRNA的3’非翻译区互补序列结合，通过促进mRNA降解或抑制mRNA翻译发挥调控靶基因表达的作用，在整个进化过程中具有高度保守性，广泛参与全身各系统的信号传导，细胞增殖、分化和凋亡等多种生物过程。#br#

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中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

从不同种类细胞外泌体miRNA功能出发，横向归纳其在多发性骨髓瘤中的作用机制，以期为临床治疗提供新思路、新靶点；总结了多发性骨髓瘤外泌体lncRNA，cirRNA，miRNA，mRNA和靶基因组合的多种生物轴和生物分子网络，为进一步的临床转化提供理论依据。

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中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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