周围神经损伤的修复：理论研究与技术应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.07.019

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (7): 1044-1050.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.07.019

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周围神经损伤的修复：理论研究与技术应用

何新泽¹，王维²，呼铁民³，马建军⁴，于昌玉¹，高云峰¹，程兴龙⁴，王培¹

承德医学院附属医院，¹手足外科，³神经外科，河北省承德市 067000；²秦皇岛市第一医院手足外科，河北省秦皇岛市 066308；⁴承德医学院研究生学院，河北省承德市 067000

收稿日期:2015-12-07 出版日期:2016-02-12 发布日期:2016-02-12
作者简介:何新泽，男，1985年生，山东省滨州市人，汉族，在读硕士，主治医师，主要从事骨外科，神经损伤与修复的研究。
基金资助:
河北省卫生厅指令性课题(20130027)；河北省科技厅指令性课题(142777105D)；河北省承德市科技局课题(20123128)

Peripheral nerve repair: theory and technology application

He Xin-ze¹, Wang Wei², Hu Tie-min³, Ma Jian-jun⁴, Yu Chang-yu¹, Gao Yun-feng¹, Cheng Xing-long⁴, Wang Pei¹

¹Department of Hand and Foot Surgery, ³Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde 067000, Hebei Province, China; ²Department of Hand and Foot Surgery, First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066308, Hebei Province, China; ⁴Graduate School of Chengde Medical University, Chengde 067000, Hebei Province, China

Received:2015-12-07 Online:2016-02-12 Published:2016-02-12
Contact: Wang Pei, Master, Professor, Master’s supervisor, Department of Hand and Foot Surgery, Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde 067000, Hebei. Province, China
About author:He Xin-ze, Studying for master’s degree, Attending physician, Department of Hand and Foot Surgery, Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde 067000, Hebei Province, China
Supported by:
the Mandatory Project of Hebei Provincial Health Department, No. 20130027; the Mandatory Project of Hebei Provincial Science and Technology Department, No. 142777105D; a grant from Chengde Science and Technology Department, No. 20123128

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

周围神经：周围神经是指脑和脊髓以外的所有神经，包括神经节、神经干、神经丛及神经终末装置；周围神经可根据连于中枢的部位不同分为连于脑的脑神经和连于脊髓的脊神经；脑神经有12对，脊神经有31对。周围神经还可根据分布的对象不同可分为躯体神经和内脏神经。

周围神经损伤修复：周围神经损伤的修复大多数选择缝合重建技术，但缝合线不能密封神经，从而不能防止神经再生时神经内重要液体的的流出。此外，缝合线在技术上要求很高，直接进行修复，常常会产生瘢痕，阻碍神经的修复和功能恢复。为了克服这些限制，生物相容性和生物可降解材料已用于密封和修复周围神经。这些材料虽然创造了足够的密封，但它们往往缺乏弹性，增加感染的感染风险和细胞毒性。黏合剂生物材料由激光活化光热(组织焊接)或光化学(组织融合)与神经组织形成连接。其具有显著优点：凝聚和密封神经外膜，便于应用，减少侵袭性和增加药物由原位运输的潜能，以促进神经再生修复能力。

背景：周围神经发生损伤后感觉、运动功能的恢复比较缓慢，且很少能够完全恢复感觉、运动功能，这一问题是困扰骨外科医师的难题，也是导致患者生活质量下降的主要原因。

目的：分析周围神经损伤再生修复的新的治疗手段，总结前人在促进周围神经损伤再生方面采用的方法及取得的效果。

方法：通过PubMed、万方、中国知网数据库查阅关键词“神经损伤”“再生”检索相关文献，整理分析数据。

结果与结论：国内外学者针对周围神经损伤的再生，从手术方式、药物、细胞因子、基因转移、生物材料的应用及祖国医学的应用等多方面开展了研究。一般缺损大于神经直径的4倍，通常应用神经再生室取得了很好的效果。神经损伤后恢复神经连续性的方法由最初的手术吻合发展到现代的光化学组织结合、热激光焊接、胶修复等新兴技术。研究发现，纤溶酶原激活物、神经生长因子、神经营养因子、重组促红细胞生成素、人组织激肽释放酶、维生素B族及其衍生物、中药制剂、免疫抑制剂等在神经损伤修复的研究中均有促进神经再生修复的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0001-9445-3745(何新泽)

关键词: 组织构建, 组织工程, 周围神经, 神经再生, 细胞因子

Abstract:

BACKGROUND: Recovery of motor and sensory function from peripheral nerve injury is relatively slow and incomplete. It is a difficult problem for orthopedic surgeons that mainly leads to the decline in the quality of life in patients.
OBJECTIVE: To conclude the methods and corresponding outcomes in peripheral nerve regeneration by analyzing the new treatment means for peripheral nerve injury.
METHODS: PubMed, Wanfang, CNKI databases were retrieved for relevant articles using key words of “nerve injury, regeneration”, and then retrieval data were sorted and analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: In recent years, in-depth studies on peripheral nerve repair have been made in the following aspects: surgical mode, drug, cytokine, gene transfer and biomaterials as well as traditional Chinese medicine. If the detect size is four times longer than the diameter of nerves, the nerve regeneration chamber can achieve good outcomes. The methods of restoring nerve continuity following nerve injury are developed from surgical anastomosis to photochemohistological method, thermal laser welding, plastic repair and other emerging technologies. Studies have found that plasminogen activator, nerve growth factor, neurotrophic factor, recombinant erythropoietin, human tissue kallikrein, B vitamins and their derivatives, herbal preparations, immunosuppressive agents all can promote nerve regeneration.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

何新泽，王维，呼铁民，马建军，于昌玉，高云峰，程兴龙，王培. 周围神经损伤的修复：理论研究与技术应用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(7): 1044-1050.

He Xin-ze, Wang Wei, Hu Tie-min, Ma Jian-jun,Yu Chang-yu, Gao Yun-feng, Cheng Xing-long, Wang Pei. Peripheral nerve repair: theory and technology application[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(7): 1044-1050.

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引言

人体的神经系统分为有脑和脊髓构成的中枢神经、运动神经元的轴突和感觉神经元及自主神经系组成的周围神经。中枢神经元的损伤后，神经元坏死后几乎不能够恢复再生，往往以星形胶质细胞替代，周围神经的损伤后较少引起神经元的坏死，因此周围神经损伤恢复较中枢神经损伤的恢复效果更好。

周围神经损伤主要由锐器割伤、机器挤压伤、牵拉伤、车祸伤等原因导致。在外科显微镜问世之前，对周围神经损伤的研究尚不深入，外科显微镜的应用推动了显微外科的发展。周围神经损伤的修复不像身体其他组织一样，通常周围神经再生是缓慢的和不完整的，仅不到50%的患者神经损伤接受修复后，其运动和感觉功能恢复满意^[1]。周围神经损伤后轴突发生变性与其他(如皮肤和肌肉)组织创伤后发生变性不同^[2]。然而，周围神经损伤后相对于其他组织中的主要差异是：远端轴突从创伤部位到运动或感觉受体一段距离的区域发生Wallerian变性。周周神经损伤，24-48 h后远端轴突发生Wallerian变性和周围髓鞘崩解，近侧轴突也发生逆向变性至随后轴索再生长的部位的相邻郎飞节点^[3]。

周围神经损伤变性后再生^[4]：大量巨噬细胞聚集，吞噬变性轴突、崩解髓鞘碎片和死亡的许旺细胞，形成空的神经内膜管，以便再生轴芽沿神经内膜管到达靶器官。该区域的巨噬细胞释放生长因子，刺激许旺细胞和成纤维细胞增生。许旺细胞纵向填补神经内膜管形成Bungner带(见图1，引自Lee SK，Wolfe SW. Peripheral nerve injury and repair)^[5]。这种环境是轴突成功再生的关键。轴突再生发生于郎飞节点，节点出现50-100个轴芽，成长为生长锥，响应来自局部组织、失神经运动和感觉受体(神经营养和神经营养因子)指示信号并逐渐延长。新生轴索通过神经损伤处，到达远端形成的空的神经内膜管处，向远端靶器官延伸，重新建立新的神经支配，未通过神经内膜管的轴芽逐渐退化。Cajal^[6]证明了轴突再生是朝着远端神经残端有选择地定向延伸。

损伤的修复分为由损伤组织同种细胞替代的再生、有纤维化或瘢痕替代的不完全再生。许多轴突再生从生长锥延伸，直到与受体连接，形成对靶器官的重新支配。然后剩余的神经突发生轴突修剪。如果一个受体或神经内膜管受纤维瘢痕的影响未达成，生长锥分支继续以混乱的方式在断端成长，形成神经瘤^[7]。神经瘤形成也导致神经功能恢复不全的原因。临床工作中，根据周围神经损伤的程度不同，选择的治疗方法也不完全相同。目前临床常用的周围神经损伤分级方法为Sunderland分型^[8]。根据不同的分型，选择不同的治疗手段。经典分型及愈合情况为：Ⅰ，神经失用症，不涉及神经结构明显变化，神经连续性存在；可完全修复；Ⅱ，轴突损伤，轴膜完整；可完全修复；Ⅲ，轴突损伤，轴膜完整性破坏；由于自发的瘢痕愈合，不能完全修复，可部分修复；Ⅳ，神经束膜损伤；通常需要外科手术治疗以恢复神经的连续性；Ⅴ，神经断伤，神经外膜的损伤，需要外科手术治疗。

临床上周围神经损伤可以通过病史询问、详细的体检发现，但是神经损伤的具体情况尚不能明确判定，由于临床多数周围神经损伤是混合型的，而且缺少明确的早期诊断标准来进行区分。临床常用的检查为神经电生理检查，包括神经传导、肌电图。

神经传导和肌电图是检测神经损伤的非侵入性检测方法。神经传导通过在皮肤上的不同点施加电压刺激运动和感觉神经能进行测试，该诱发反应是从表面电极覆盖肌腹(运动反应)或神经(感官反应)记录。肌电图检查只评估运动功能，将针插入肌肉来评估静息电活动和运动电位分析^[9]。神经损伤后3-6周，去神经肌肉纤维性颤动可能存在，但没有立即在受伤后表现出来。因此，不存在非侵入性诊断测试可以在神经损伤后前6周诊断神经损伤的存在及严重程度。诊断仍然依靠临床体格检查和/或手术探查。神经传导和肌电图可能反映损伤神经的恢复情况。由于神经损伤早期修复带来更好的功能恢复效果，而“等待和观望” 神经传导和肌电图诊断，损伤神经断端处被胶原纤维填充，导致再生轴突在损伤处形成神经瘤，可能得不偿失^[10]。Mackinnon^[11]研究表明早期神经修复可以获得神经功能的理想恢复结果。然而，即使获得最佳神经修复，轴突再生的速率仍没有突破1.0-2.0 mm/d的再生速度^[12]。

周围神经损伤诊断后，主要的治疗方法包括外科治疗、生物工程方面治疗、药物治疗、康复治疗等。外科显微镜的应用，为显微外科的发展奠定了坚实的硬件基础。经过多年的发展，周围神经损伤后，没有神经缺损的情况下神经外膜缝合、束膜缝合等技术不断成熟，为神经损伤后的修复提供了可能^[13]。很多情况下，周围神经损伤后有缺损，不能实现无张力缝合。有文献报道，神经缺损< 3 cm的情况下可选用神经替代物移植^[14]，建立断伤神经间的联系；缺损> 3 cm的情况下选用自体带血管蒂的神经移植优于神经替代物移植^[15]，但是选取自体神经做移植，肯定会造成供区不同程度上的感觉、运动功能缺失，如何进行取舍需要临床医师与患者制定周密的设计。对于周围神经缺损严重，神经移植不能填补其缺损，神经端侧缝合对治疗神经近端回缩或撕脱消失的神经损伤则有明显的优势^[16]。近年来，对于缺损较多的周围神经损伤，一般缺损大于神经直径的4倍，通常应用神经再生室取得了很好的效果^[17]，神经再生室类似与神经的外膜缝合法，同时可应用神经再生室来控制研究神经再生的局部微环境，可以局部应用缓释的促神经修复再生的药物，神经再生室的材料也不断的更新，从硅胶管、血管、萃取后的骨骼肌发展到内层带有多种生长因子的新型导管材料。对神经再生室已经进行了大量的实验研究，取得了较好的研究成果，将来神经再生室可能逐步在临床应用于神经大段缺损的患者，临床应用前景广阔。不同的神经缝合方法、神经损伤后不同时间缝合等对周围神经损伤的修复可能对周围神经的修复产生不同的影响。

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周围神经是指脑和脊髓以外的所有神经，包括神经节、神经干、神经丛及神经终末装置；周围神经可根据连于中枢的部位不同分为连于脑的脑神经和连于脊髓的脊神经；脑神经有12对，脊神经有31对。
轴索：轴索是神经纤维的组成部分，神经纤维内部是轴索，外面包绕着髓鞘，其中轴索是由许多神经元轴突和长的树突构成。轴杆axostyle亦称轴索。是多鞭毛虫类形成身体中轴的棒状构造，电镜检查呈多数微细小管集合体。丝滴虫的轴杆呈单一的棒状，但涡鞭毛虫类则为多数细丝的集合体。
1.此问题的已知信息：国内外学者针对周围神经损伤的再生，从手术方式、药物、细胞因子、基因转移、生物材料的应用及祖国医学的应用等多方面开展了研究。
2.文章增加的新信息：文章分析了周围神经损伤再生修复的新的治疗手段，总结前人在促进周围神经损伤再生方面采用的方法及取得的效果，分析促进周围神经再生的各种方法及材料的利弊。神经损伤后恢复神经连续性的方法由最初的手术吻合发展到现代的光化学组织结合、热激光焊接、胶修复等新兴技术。研究发现，纤溶酶原激活物、神经生长因子、神经营养因子、重组促红细胞生成素、人组织激肽释放酶、维生素B族及其衍生物、中药制剂、免疫抑制剂等在神经损伤修复的研究中均有促进神经再生修复的作用。
3.临床应用的意义：促进周围神经损伤再生可以综合显微修复、药物及生物材料的应用、物理疗法及祖国医学等多手段来实现患者最佳的功能恢复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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