程序性细胞死亡因子4是替代活化巨噬细胞的新分子标志物

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.51.015

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (51): 8281-8288.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.51.015

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程序性细胞死亡因子4是替代活化巨噬细胞的新分子标志物

田稼¹，蒋晓刚²，李海燕³，钟波⁴，张富军²，宁启兰²，韩燕²，杨旭东²

¹陕西省微生物研究所，陕西省西安市 710043；西安交通大学医学部基础医学院，²生物化学与分子生物学系，³药理学系，陕西省西安市 710061；⁴西安交通大学第二附属医院儿科，陕西省西安市 710004

收稿日期:2015-09-25 出版日期:2015-12-10 发布日期:2015-12-10
通讯作者: 杨旭东，博士，讲师，西安交通大学医学部基础医学院生物化学与分子生物学系，陕西省西安市 710061
作者简介:田稼，男，1984年生，陕西省西安市人，汉族，2014年西安交通大学毕业，硕士，助理研究员，主要从事巨噬细胞活化的分子机制及微生物方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81370123)

Programmed cell death 4 is a novel molecular marker of alternatively activated macrophages

Tian Jia¹, Jiang Xiao-gang², Li Hai-yan³, Zhong Bo⁴, Zhang Fu-jun², Ning Qi-lan², Han Yan², Yang Xu-dong²

¹Micobiology Institute of Shaanxi, Xi’an 710043, Shaanxi Province, China; ²Department of Biochemistry and Molecule Biology, Preclinical College of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China; ³Department of Pharmacology, Preclinical College of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China; ⁴Department of Pediatrics, Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China

Received:2015-09-25 Online:2015-12-10 Published:2015-12-10
Contact: Yang Xu-dong, M.D., Lecturer, Department of Biochemistry and Molecule Biology, Preclinical College of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China
About author:Tian Jia, Master, Assistant researcher, Micobiology Institute of Shaanxi, Xi’an 710043, Shaanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81370123

摘要/Abstract

摘要：

背景：程序性细胞死亡因子4的表达水平与经典活化的巨噬细胞的表型负相关，但是程序性细胞死亡因子4的表达水平与巨噬细胞替代活化的关系仍不明确。
目的：观察替代活化的巨噬细胞中程序性细胞死亡因子4的表达水平改变，及其对替代活化的影响。
方法：用白细胞介素4、地塞米松单独刺激或联合刺激诱导NR 8383 细胞的替代活化；采用qPCR检测巨噬细胞替代活化的分子标志物的表达水平，确定诱导巨噬细胞替代活化的最适条件；采用qPCR和Western blot 检测替代活化的巨噬细胞模型中程序性细胞死亡因子4表达的改变；分别用大鼠程序性细胞死亡因子4高表达质粒和程序性细胞死亡因子4干扰质粒转染NR 8383细胞株，采用荧光倒置显微镜观察转染的效率，并检测程序性细胞死亡因子4的表达水平；分别检测程序性细胞死亡因子4 高表达和程序性细胞死亡因子4敲低后 NR 8383 细胞株中巨噬细胞经典活化和替代活化的分子标志。
结果与结论：①白细胞介素4和地塞米松联合刺激比白细胞介素4或地塞米松单独刺激可更有效的诱导巨噬细胞的替代活化；10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/ L 地塞米松刺激24 h可有效诱导巨噬细胞的替代活化。②在替代活化的巨噬细胞中程序性细胞死亡因子4的表达水平显著升高，是替代活化的分子标志。③程序性细胞死亡因子4高表达上调替代活化的分子标志的表达(P < 0.05)；而敲低程序性细胞死亡因子4可下调 CD206的表达(P < 0.05)，并显著上调经典活化的分子标志诱导型一氧化氮合酶的表达(P < 0.05)。结果表明程序性细胞死亡因子4上调是替代活化巨噬细胞的一个重要分子标志物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 程序死亡因子4, 巨噬细胞, 替代活化, 白细胞介素4, 地塞米松, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The expression of programmed cell death 4 (PDCD4) is negatively correlated with the phenotype of classically activated macrophages, but the association between PDCD4 and alternative activation of macrophages is undefined.
OBJECTIVE: To explore the changes of PDCD4 expression in alternatively activated macrophages and the effects of PDCD4 on alternative activation.
METHODS: Rat macrophage cell line NR8383 was treated with interleukin-4 and dexamethasone alone or their
combination to induce alternative activation. Molecular markers of alternatively activated macrophages were detected by qPCR to identify the appropriate conditions for inducing alternative activation. The changes of PDCD4 expression in alternatively activated macrophages were detected by qPCR and western blot. NR8383 was transfected with pEGFP- PDCD4 and shPDCD4 respectively, the efficiency of transfection was evaluated by fluorescence inverted microscope, and the levels of PDCD4 were assayed by qPCR. The molecular markers of classical activation and alternative activation were detected in NR8383 with PDCD4 overexpression or knockdown.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Combination of interleukin-4 and dexamethasone induced the alternative activation of NR8383 more efficiently than interleukin-4 or dexamethasone alone, and alternatively activated macrophages were effectively induced by 10 μg/L interleukin-4+50 nmol/L dexamethasone for 24 hours. (2) The expression of PDCD4 increased significantly in alternatively activated macrophages, which is a novel marker of alternatively activated macrophages. (3) The overexpression of PDCD4 upregulated the expression of Arg-1 and CD206 significantly (P < 0.05); the knockdown of PDCD4 down-regulated the expression of CD206 (P < 0.05), but up-regulated the expression of inducible nitric oxide synthase (P < 0.05). In conclusion, PDCD4 upregulation is an important molecular marker of alternatively activated macrophages.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

中图分类号:

R318

田稼，蒋晓刚，李海燕，钟波，张富军，宁启兰，韩燕，杨旭东. 程序性细胞死亡因子4是替代活化巨噬细胞的新分子标志物[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(51): 8281-8288.

Tian Jia, Jiang Xiao-gang Li, Hai-yan, Zhong Bo, Zhang Fu-jun, Ning Qi-lan, Han Yan. Programmed cell death 4 is a novel molecular marker of alternatively activated macrophages[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(51): 8281-8288.

图/表（结果） 5

2.1 替代活化的巨噬细胞的诱导结果为了选择诱导替代活化巨噬细胞的最佳条件，用白细胞介素4、地塞米松及白细胞介素4+地塞米松分别刺激NR8383细胞24 h。与对照组相比，白细胞介素4或者地塞米松单独刺激巨噬细胞时，其M2标记物的mRNA水平虽有一定程度的升高，但是常用于反映大鼠M2巨噬细胞表型的标志物A206的mRNA 水平在白细胞介素4或地塞米松单独作用时，与对照组相比没有显著性差异；而且M1的标志物诱导型一氧化氮合酶的mRNA水平也没有出现明显的降低。在白细胞介素4和地塞米松联合刺激的浓度组中，刺激剂量从10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松到40 μg/L白细胞介素4+地塞米松200 nmol/L均可显著上调大部分M2巨噬细胞标志物mRNA水平(P < 0.05，图1)。因此，作者选择10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松来诱导巨噬细胞的替代活化，进行下一步的实验。

用10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松刺激NR8383细胞。与对照组相比，Arg-1的mRNA水平在刺激12 h开始显著升高，这一高mRNA水平一直持续到48 h；CD206和CD163的mRNA均在刺激24 h开始显著性升高，在48 h达到最高值；YM-1和转化生长因子1在刺激48 h才显著升高；而M1标志物诱导型一氧化氮合酶的mRNA水平在刺激6 h即显著下降，而且这一下降一直持续到48 h(图2)。因为在刺激48 h时所有的M2细胞的标志分子均显著升高，所以用10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松刺激48 h来诱导巨噬细胞的替代活化。

2.2 NR8383细胞的替代活化对程序性细胞死亡因子4表达水平的影响实验检测了替代活化的NR8383细胞中程序性细胞死亡因子4 mRNA和蛋白的表达水平。10 μg/L 白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松刺激NR8383细胞可上调程序性细胞死亡因子4 mRNA的水平。与对照组相比，替代活化的细胞中程序性细胞死亡因子4的mRNA的水平在刺激6 h时即升高，并且表达水平随刺激时间的延长而持续升高，具有时间依赖性，在48 h达到最高点(图3)。10 μg/L白细胞介素4+50 nmol/L地塞米松刺激也上调程序性细胞死亡因子4的蛋白水平(图3)，说明巨噬细胞的替代活化能够促进程序性细胞死亡因子4的表达。通过与其他替代活化的分子标志相比，程序性细胞死亡因子4的表达模式与Arg-1、CD206、CD163等经典的替代活化的分子标志极为类似，由此判断程序性细胞死亡因子4也是巨噬细胞替代活化的分子标志。

2.3 以程序性细胞死亡因子4高表达载体及干扰质粒转染NR8383细胞结果为了检测程序性细胞死亡因子4表达的变化对巨噬细胞极化的影响，在NR8383细胞上分别转染了重组的人程序性细胞死亡因子4高表达质粒和干扰质粒。通过荧光显微镜下观察，确定转染成功(图4)。在转染48 h后，实时定量PCR分析程序性细胞死亡因子4 的表达水平，转染高表达质粒后，细胞内程序性细胞死亡因子4 mRNA的水平显著升高；而转染干扰质粒后，程序性细胞死亡因子4 mRNA的水平显著下降(图5)。这说明，转染高表达质粒和干扰质粒改变了细胞内程序性细胞死亡因子4 的表达水平。

2.4 程序性细胞死亡因子4表达改变对NR8383细胞表型的影响为了验证程序性细胞死亡因子4对巨噬细胞替代活化的影响，实验检测了程序性细胞死亡因子4高表达及敲低的NR8383细胞中M1和M2标志物的mRNA的水平。程序性细胞死亡因子4高表达的NR8383细胞中M2标志物Arg-1、CD206 mRNA水平显著升高，CD206和白细胞介素10的mRNA水平则无显著的改变；而敲低程序性细胞死亡因子4可下调CD206 mRNA的水平，但是对Arg-1的表达无明显的影响，并且敲低程序性细胞死亡因子4可显著上调诱导型一氧化氮合酶的mRNA的水平(图6)。

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引言

巨噬细胞在维持组织平衡以及协调炎症的各个方面都发挥了重要的作用^[1-2]。巨噬细胞在微环境的刺激下形成表型和功能各异的亚群，它们消除病原和肿瘤细胞，在炎症缓解阶段诱导组织修复，或是在异常情况下导致纤维化^[3-4]。
目前对异质性的范围界定仍不明确。为了方便研究，巨噬细胞被分为两大类：经典活化的巨噬细胞(M1)和替代活化的巨噬细胞(M2)。不同的活化表型表现出不同的功能特点和基因表达模式。
IFN-γ和脂多糖诱导的经典活化导是研究最清楚的活化表型，它们是宿主先天性免疫的主要组成。相反，白细胞介素4、白细胞介素13等诱导的替代活化巨噬细胞具有抗寄生虫感染、抑炎、促进组织等功能，对于维持促炎反应和抑炎反应之间的平衡^[5]，血管生成和创伤愈合具有重要意义^[4，6]，是决定感染和创伤被顺利解决还是发展为从慢性炎症发展为肿瘤、哮喘或是纤维化等疾病的重要因素^{[7- 8]}。为了更好地了解巨噬细胞异质化的特点，以及替代活化的巨噬细胞在疾病发生发展中的作用，分析替代活化的巨噬细胞的基因表达模式，特别是寻找新的、可靠的分子标志物就十分必要。
程序性细胞死亡因子4是Shibahara等在1995年发现的一种凋亡相关基因^[9]，它通过与真核细胞翻译起始因子eIF4A及mRNA结合而抑制翻译的起始^[10-11]。一般认为程序性细胞死亡因子4 可促进细胞凋亡^[12]；但是，近年来研究人员发现程序性细胞死亡因子4对巨噬细胞的活动也有影响。脂多糖诱发巨噬细胞的经典活化时，可下调巨噬细胞中程序性细胞死亡因子4的表达^[13]。反之，程序性细胞死亡因子4可抑制脂多糖启动的炎症反应^[14]。
由此可见，程序性细胞死亡因子4的表达水平与巨噬细胞的经典活化负相关。目前关于程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞功能之间的研究主要集中在程序性细胞死亡因子4的表达水平对经典活化的巨噬细胞的表型的关系。替代活化是与经典活化相对应的另一种巨噬细胞的活化形式，但有关程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞替代活化的关系却研究很少。
为了阐明程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞替代活化的关系，实验检测了大鼠替代活化的巨噬细胞中程序性细胞死亡因子4表达水平的变化，并检测了程序性细胞死亡因子4表达水平的改变对巨噬细胞表型的影响。

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材料方法

1.1 设计分组对照观察。
1.2 时间及地点实验于2013年7月至2014年7月在西安交通大学医学院生物化学与分子生物学系完成。
1.3 材料
细胞株：NR 8383(大鼠肺泡巨噬细胞)细胞株，购自中科院上海细胞库。

1.4 实验方法
1.4.1 细胞培养 NR8383细胞株在含体积分数15%胎牛血清的F12K培养基中，于37 ℃、体积分数5% CO2的恒温培养箱中培养，每72 h进行传代培养。第5-10代细胞用于实验。
1.4.2 巨噬细胞的替代活化为筛选诱导巨噬细胞替代活化的最佳浓度，配制一系列含不同浓度的白细胞介素4 和地塞米松F12K培养基，按照4×105个/孔把细胞种入12孔板，用上述不同浓度的白细胞介素4和地塞米松刺激细胞24 h。每组3复孔。

为确定诱导巨噬细胞替代活化的时间，用含10 μg/L白细胞介素4和50 nmol/L地塞米松的F12K培养基分别刺激细胞6，12，24和48 h,检测替代活化的巨噬细胞的分子标志物的表达水平。
1.4.3 实时定量PCR 采用Trizol法提取总RNA。用微量核酸蛋白定量仪定量后，取1 μg的总RNA，并用反转录产生cDNA，提取和反转录均按照试剂盒的说明书进行。实时定量 PCR 的扩增条件为：预变性 95 ℃ 10 min；PCR扩增：95 ℃ 10 s，60 ℃ 10 s，72 ℃ 30 s，45循环。采用2-??Ct 法分析实验数据。引物序列见表1。

1.4.4 Western blot蛋白检测RIPA裂解细胞，提取蛋白并用BCA试剂盒检测蛋白样品的浓度。每组样品加样 25 μg，在100 g/L SDS-PAGE电泳，电转到NC膜。用100 g/L的脱脂奶粉封闭2 h，一抗浓度为1∶1 000，4 ℃过夜；二抗浓度为1∶2 000，室温孵育2 h。用ECL发光液发光，用全自动凝胶成像仪进行图像采集，并以内参为参照，分析目标蛋白的相对表达量。
1.4.5 细胞转染提取无内毒素质粒，并定量。按照12孔板每孔加质粒1 μg，6孔板每孔加质粒2 μg转染。把质粒及 lipo 2000分别与F12K培养基混合，把质粒与培养基混合物与等体积lipo 2000与培养基混合物混匀后静置20 min，随后转染NR 8383细胞。质粒与lipo 2000的比例为1∶2.5。转染4 h后，更换培养基，继续培养24 h或者48 h。
1.5 主要观察指标 ①替代活化的巨噬细胞的诱导结果。②NR8383细胞的替代活化对程序性细胞死亡因子4表达水平的影响。③以程序性细胞死亡因子4 高表达载体及干扰质粒转染NR8383细胞结果。④程序性细胞死亡因子4 表达改变对NR8383 细胞表型的影响。
1.6 统计学分析采用SPSS 13.0软件进行统计分析。所有数据均以x(_)±s表示。经正态分布和方差齐性检验后，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，以 P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

程序性细胞死亡因子4是调节蛋白翻译和信号转导的重要分子，现有研究显示程序性细胞死亡因子4参与细胞凋亡和细胞周期的调节。近年来，程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞表型的关系也受到也来越多的重视^[15-16]：Yasuda等[16]观察到，敲低程序性细胞死亡因子4可增强脂多糖诱导的巨噬细胞的经典活化，上调肿瘤坏死因子α、IFN-γ，Ccl1，Ccl20等促炎因子的表达^[15]；作者在以前的研究中也发现在大鼠过敏性哮喘模型的肺泡巨噬细胞程序性细胞死亡因子4的表达升高^[16]；但关于程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞替代活化的相关性仍无明确的结论。在本研究中，分析了程序性细胞死亡因子4表达水平与巨噬细胞活化状态的相关性及其在替代活化过程中的表达模式，首次发现程序性细胞死亡因子4在巨噬细胞替代活化过程中的表达升高，而且程序性细胞死亡因子4的表达模式和Arg-1、CD 206等重要的替代活化的分子标志物的模式是一致的。这表明程序性细胞死亡因子4上调是M2巨噬细胞的一个重要的分子标志分子。
程序性细胞死亡因子4表达水平对巨噬细胞表型的影响显示：上调程序性细胞死亡因子4的表达水平可上调替代活化的巨噬细胞的分子标志的表达，而下调程序性细胞死亡因子4的表达水平则可促进经典活化的巨噬细胞的分子标志诱导型一氧化氮合酶的表达。这表明程序性细胞死亡因子4表达水平可影响巨噬细胞的活化状态。虽然程序性细胞死亡因子4可影响巨噬细胞的功能，但是它在巨噬细胞中的作用机制仍不明确。大量的研究显示程序性细胞死亡因子4通过抑制蛋白翻译和信号转导途径调节细胞的活动，特别是程序性细胞死亡因子4可抑制巨噬细胞的经典活化的主要信号通路核因子κB信号通路^[17]。程序性细胞死亡因子4通过与p 65间相互作用影响p 65在胞核的定位，并进而阻断核因子κB 引发的转录激活^[17]。
巨噬细胞活化的一个重要的特点是特定信号途径导致细胞激活的同时，诱导另一活化表型的对立的信号途径会被抑制^[18]，在巨噬细胞活化的过程中，核因子κB信号通路与STAT3及STAT6信号通路相互拮抗：经典活化的主要信号通路脂多糖通过上调SOCS3的水平来抑制STAT3及 STAT6信号通路^[19]；反之，白细胞介素4通过上调SOCS 1抑制核因子κB信号通路^[20-21]。揭示巨噬细胞协调胞内信号途径的分子机制对于阐明巨噬细胞的异质化具有重要意义。
由于程序性细胞死亡因子4可抑制经典活化的巨噬细胞的分子标志，并且在程序性细胞死亡因子4在替代活化的早期就升高，结合程序性细胞死亡因子4可抑制核因子κB信号通路，而对STAT3及STAT6信号通路无直接作用，可以推测程序性细胞死亡因子4是通过抑制核因子κB通路促进巨噬细胞的替代活化。程序性细胞死亡因子4是否通过核因子κb信号途径抑制巨噬细胞的经典活化仍需进一步的研究。
程序性细胞死亡因子4在炎症、肿瘤等多种疾病中的作用已被广泛研究，巨噬细胞在这些疾病的病程中也发挥了重要的作用。现在，程序性细胞死亡因子4与巨噬细胞替代活化之间的相关性被揭示，这不仅有助于了解巨噬细胞替代活化的分子机制，也为深入了解巨噬细胞在炎症、肿瘤等疾病中的作用，阐明疾病的发病机制奠定了基础。

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