从表观遗传修饰角度探讨艾灸对炎症性肠病的调控机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.025

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (2): 294-299.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.025

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从表观遗传修饰角度探讨艾灸对炎症性肠病的调控机制

黄艳1，2，窦传字1，黄任佳2，吴璐一2，王硕硕3，翁志军1，冯辉4，包春辉1，刘慧荣1，吴焕淦1

1上海中医药大学上海市针灸经络研究所，上海市 200030；2上海中医药大学，上海市 201203；3上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海市 200082；4上海光华中西医结合医院，上海市 200052

收稿日期:2014-12-19 出版日期:2015-01-08 发布日期:2015-01-08
通讯作者: 刘慧荣，博士，研究员，上海中医药大学上海市针灸经络研究所，上海市 200030 通讯作者：吴焕淦，博士，教授，上海中医药大学上海市针灸经络研究所，上海市 200030
作者简介:黄艳，女，1976年生，江苏省盐城市人，汉族，2014年南京中医药大学毕业，博士，主治医师，主要从事针灸治疗相关疾病表观遗传机制的研究。
基金资助:
国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(2015CB554501)；国家自然科学基金青年基金项目(81303033)；上海市卫计委项目资助(20134013)；上海市中医药事业发展三年行动计划(重大研究)项目(ZYSNXD-CC-ZDYJ053)

Epigenetic modification and the regulatory mechanism of moxibustion in inflammatory bowel disease

Huang Yan1, 2, Dou Chuan-zi1, Huang Ren-jia2, Wu Lu-yi2, Wang Shuo-shuo3, Weng Zhi-jun1, Feng Hui4, Bao Chun-hui1, Liu Hui-rong1, Wu Huan-gan1

1Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China; 2Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3Shanghai TCM-Integrated Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200082, China; 4Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai 200052, China

Received:2014-12-19 Online:2015-01-08 Published:2015-01-08
Contact: Liu Hui-rong, M.D., Investigator, Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China Corresponding author: Wu Huan-gan, M.D., Professor, Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China
About author:Huang Yan, M.D., Attending physician, Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China; Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
Supported by:
the National Basic Research Program of China (973 Program), No. 2015CB554501; the National Natural Science Foundation of China, No. 81303033; the grant from Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning, No. 20134013; the Three-Year Action Plan for Shanghai Traditional Chinese Medicine Development, No. ZYSNXD-CC-ZDYJ053

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着科学技术的快速发展，表观遗传修饰成为研究热点，其在炎症性肠病中的调控机制部分被揭示，而艾灸能明显改善克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，减轻药物治疗的不良反应，目前其机制尚未阐明。
目的：探讨对可能影响炎症性肠病发病的表观遗传学机制，综述艾灸调节对炎症性肠病的效应机制，探讨表观遗传修饰在艾灸对炎症性肠病中的调节作用。
方法：电子检索PubMed数据库、中国知网和维普网，英文数据库检索时限2000年1月至2014年12月；中文数据库检索时限1999年1月至2014年12月，检索关键词“epigenetic；inflammatory bowel disease；crohn’s disease；ulcerative colitis; DNA methylation；histone modification；miRNA；艾灸；炎症性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎”。
结果与结论：详细阐述了表观遗传修饰与炎症性肠病的发生、发展等方面的相关性，从DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等方面对炎症性肠病的相关作用靶点及调控机制。艾灸对炎症性肠病的效应机制主要与调节机体免疫相关，而其抗炎的作用机制可能受表观遗传修饰的调节，参与抑炎细胞因子和促炎细胞因子的调控，使机体从慢性炎症状态向免疫保护与耐受转化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 组织工程, 表观遗传修饰, DNA甲基化, 组蛋白修饰, 微小RNA, 艾灸, 炎症性肠病, 克罗恩病, 溃疡性结肠炎, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: With the rapid development of science and technology, epigenetic modifications become hot, and the mechanism in inflammatory bowel disease has been partly revealed. Moxibustion can significantly improve the patients’ symptoms of Crohn’s disease and ulcerative colitis and reduce the side effects of drugs. But its underlying mechanisms have not been elucidated.
OBJECTIVE: To explore the possible mechanisms of the epigenetic modification influencing inflammatory bowel diseases, to summarize the effector mechanisms of moxibustion in inflammatory bowel diseases, and to investigate the regulatory role of epigenetic modification in inflammatory bowel diseases by moxibustion.
METHODS: A computer-based online research of PubMed, CNKI and VIP databases was performed with the key words of “epigenetic; inflammatory bowel disease; Crohn’s disease; ulcerative colitis; DNA methylation; histone modification; miRNA; moxibustion” in Chinese and English.
RESULTS AND CONCLUSION: The correlation of epigenetic modification with inflammatory bowel disease occurrence and development is elaborated. The mechanisms in inflammatory bowel disease have been related from DNA methylation, histone modifications and miRNA targets. The mechanism of moxibustion on inflammatory bowel disease is primarily associated with immune regulation, and its anti-inflammatory mechanism may be affected by epigenetic regulation of inflammatory cytokines.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: Epigenomics, Organisms, Genetically Modified, Gastroenterology, Moxibustion

中图分类号:

R318

黄艳，窦传字，黄任佳，吴璐一，王硕硕，翁志军，冯辉，包春辉，刘慧荣，吴焕淦. 从表观遗传修饰角度探讨艾灸对炎症性肠病的调控机制[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 294-299.

Huang Yan1, 2, Dou Chuan-zi1, Huang Ren-jia2, Wu Lu-yi2, Wang Shuo-shuo3, Weng Zhi-jun1, Feng Hui4, Bao Chun-hui1, Liu Hui-rong1, Wu Huan-gan1. Epigenetic modification and the regulatory mechanism of moxibustion in inflammatory bowel disease[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 294-299.

图/表（结果） 1

2.1 表观遗传修饰与炎症性肠病 20世纪90年代，生命科学之表观遗传学获得重大突破，成为科学界研究的热点之一。表观遗传学与传统的遗传学不同，补充了2个被忽略的问题，一是哪些因素决定了基因的正常转录和翻译；另一个是核酸并不是存储遗传信息的惟一载体。机体的遗传信息除了存储在核酸，还可以DNA甲基化、组蛋白修饰等方式保存，可逆性调节真核基因的表达^[6]，且其可逆性的特点为疾病的预防、治疗和转归提供了可能，即通过可逆性的作用改变人类疾病后的表观遗传修饰状态，从而使相关基因转为活化或抑制。例如，Doege等^[7]发现了成纤维细胞可重编程为诱导多能干细胞，表观遗传调控因子Parp1和Tet2刺激成纤维细胞，从与多能基因相关的蛋白质上移除了H3K27me3(抑制标记物)，并添加了H3K4me2(激活标记物)，这种从抑制到激活的修饰状态被改变数天后，多能基因Nanog和Esrrb转为活化，这一重编程是在转录因子直接与内源性表观遗传调控因子协同作用下，并有效地结合，从而重新唤醒其靶基因的过程。表观遗传修饰的主要内容包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA介导的基因沉默及染色质重塑。目前研究发现基因沉默或表达在染色质结构上有一定的规律，DNA甲基化总能在沉默染色质上发现；组蛋白的乙酰化促进基因转录，而去乙酰化抑制基因转录。如组蛋白特定氨基酸残基的甲基化可促进基因转录(H3K4)或抑制基因转录(H3K9、H3K27)^[8]。通过研究发现，表观遗传修饰常常不是孤立的，而是以共价修饰的方式相互作用的^[1]。

在欧洲炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)患者为(250-300)万，每年炎症性肠病的预防保健的费用为(46-56)亿欧元^[9]。炎症性肠病在发达和发展中国家成人和儿童的发病率逐年上升^[10]。目前被认为炎症性肠病与机体内环境——肠道微生物群的异常免疫应答密切相关。关于炎症性肠病发病机制的一项国际合作研究发现了163个与炎症性肠病发病相关的基因易感位点，遗传因素在克罗恩病和溃疡性结肠炎中各占13.6%和7.5%^[11]。遗传因素只占病因的一部分，故产生了将表观遗传学结合到炎症性肠病发病机制研究中的新思路。表观遗传学相关基因表达的变化与炎症性肠病患者的结肠黏膜免疫和防御反应密切相关，并影响了易感性基因、营养、机体内环境(肠道微生物)及其他环境因素之间相互作用。DNA甲基转移酶DNMT3a和DNMT3b被发现为克罗恩病的易感性基因^[12]。表达DON2变异体的树突状细胞存在调节Th1和Th17细胞介导免疫应答的一簇miRNA分子表达异常^[13]。这些研究结果均表明表观遗传学参与了炎症性肠病的发病调节。

首先，DNA甲基化是应用于炎症性肠病疾病中最早的一个表观遗传修饰的机制研究，通常被认为与基因沉默关联，在去甲基化作用后可逆性的是相关基因活化。一项关于炎症性肠病的EWAS研究表明，炎症性肠病患者有50个基因较正常人具有不同程度的甲基化，以免疫系统激活基因为主，包括白细胞介素21受体(interleukin 21 receptor，IL21R)、PI3K和MAPK，另外，免疫应答、宿主对细菌的免疫反应等相关的经典通路与炎症性肠病发病也密切相关^[14]。炎症性肠病患者外周血的单核细胞中TEPP基因存在高甲基化，Bcl-3、IL8R、白细胞介素12(interleukin-12，IL-12)、IL-23、OSM、STAT5、CDH1、ICAM3及CARD9等基因也发生了异常甲基化^[15-17]。一个溃疡性结肠炎的功能性甲基化图谱在2012年被公布，其结果提示了61个与溃疡性结肠炎疾病相关的DNA甲基化位点，其中有新发现的甲基化位点：CFI、SPINK4及THY(也称CD90)^[18]。溃疡性结肠炎患者中还被发现ESR-1及N-33基因的启动子区域发生了甲基化，这种甲基化修饰的改变可能促使结直肠组织老化^[19]。

其次，组蛋白修饰也被应用于炎症性肠病发病机制的研究中。2013年发现，在大肠上皮细胞条件性敲除组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)3基因后结直肠出现了明显的表型，结直肠明显缩短，这种去乙酰化酶缺失后体内H3K9乙酰化水平增多，而溃疡性结肠炎模型小鼠体质量下降，苏木精-伊红染色提示有明显的炎症损害，说明了HDAC3在溃疡性结肠炎疾病中具有重要的作用^[20]。黑莓通过纠正抑癌基因启动子区域高甲基化，从而抑制了硫酸葡聚糖诱导的结肠溃疡，大肠组织HDAC1、HDAC2和MBD2(甲基化结合区域2表达水平均出现下调^[21]。HDAC抑制剂被应用于溃疡性结肠炎的治疗，结果提示HDAC抑制剂具有明显的抑制结肠溃疡的作用，其机制不是简单的组蛋白去乙酰化和乙酰化^[22]。基础研究肠道炎症的内环境失衡是炎症性肠病发生的机制之一，而一种内源性组蛋白去乙酰化酶的抑制剂-丁酸盐，是经肠道细菌发酵后的代谢产物，研究表明丁酸盐可通过促进组蛋白乙酰化，进而增加NOD2的表达，同时组蛋白乙酰化还促进肠道碱性磷酸酶的产生，从而对肠道细菌的产生的脂多糖解毒^[23]。这项说明，组蛋白乙酰化对维持机体内环境(肠道微生物)稳态具有重要的作用。

最后，随着miRNA研究的进展，其在肠道内稳态的调节中的作用被发现，非编码RNA所介导的基因沉默参与炎症性肠病的发病过程。miRNA在炎症性肠病中的作用研究提示，miRNAs参与转录因子NF-κB 途径，如miR-146、miR-122、miR-132、miR-126等；参与肠上皮屏障功能，如miR-21、miR-150和miR-200等；参与自噬活性，如miR-30、miR-130、miR-106、miR-93和miR-196等^[24]。miRNA发展成熟过程中的关键酶Dicer1被敲除后，肠道的炎症持续存在，中性粒细胞及淋巴细胞迁徙浸润和肠道上皮细胞的防御能力减弱。一项关于溃疡性结肠炎肠粘膜的研究，筛选出8个miRNA分子显著上调，3个显著下调^[25]。另有研究表明miR-192在溃疡性结肠炎病理状态下明显下调；miR-21在溃疡性结肠炎及克罗恩病中均上调；miR-196在克罗恩病患者中表达明显上调，参与炎症性肠病免疫炎症及自噬的作用，其中miR-192通过降低巨噬细胞抑制肽2α的表达，减少炎症细胞趋化作用；miR-196通过降低自噬基因IRGM的表达介导了细胞的自噬^{[24, 26]}。

目前研究提示炎症性肠病患者粪便DNA检测SFRP2甲基化成都可以作为结直肠癌发生风险的预测，DNA甲基化及miRNA分子的表达水平可以作为明确诊断、为疾病病程及严重程度分层、对药物治疗效果评估，对进展为肿瘤的风险评估的生物标志物^[27]。而靶向的HDACi及甲基化抑制剂有望成为炎症性肠病的有效治疗靶点^[28]。

2.2 艾灸对炎症性肠病靶器官的作用机制国内已将隔药饼灸、隔姜灸等治疗方法应用于炎症性肠病的临床中，研究结果提示艾灸对溃疡性结肠炎及克罗恩病患者具有较好的疗效，可减轻患者腹痛、腹泻、肠鸣及腹胀等主要症状^[29]。国外学者Joos等^[30-31]先后采用随机对照研究，观察了针灸对克罗恩病及溃疡性结肠炎患者的治疗效果，也证实了中医针灸治疗炎症性肠病具有一定的疗效。国内外结果提示艾灸在控制炎症性肠病病情活动、维持缓解及防治并发症方面具有优势。目前针对艾灸对炎症性肠病疾病的作用机制研究多为基础研究，采用国际公认的三硝酸苯磺酸制备克罗恩病大鼠模型，采用自体免疫法制备溃疡性结肠炎大鼠模型^[32-33]。穴区选择“天枢和/或加气海”，艾灸多用隔药灸的刺激方式，机制研究方向主要围绕免疫炎症的调节，结果提示艾灸的作用靶点多而广，对炎症性肠病相关的促炎因子具有抑制作用，参与T调细胞的免疫调节。一方面，艾灸对溃疡性结肠炎大鼠的基础研究中发现，隔药灸对溃疡性结肠炎的作用机制与调节多种免疫炎症因子相关，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族及其受体(TNF-α、TNF-α R1和TNF-α R2)、IL家族部分基因(IL-1β、IL-8、IL-10)、转化生长因子(transforming growth factors，TGF)β家族及受体(TGF β1、TGF βRⅠ、TGF βRⅡ)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF1)、细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)及COX-2，调控TLR/MyD88/NF- κB信号转导通路中MyD88、TRAF6的表达^[4,34-38]。艾灸对溃疡性结肠炎患者临床的作用机制研究中，艾灸可降低外周血IgM含量，抑制肠上皮细胞HLA-DR抗原的表达，作用于T细胞，增加了T8⁺细胞数^[39]。除了上述免疫炎症的调节作用，艾灸抑制溃疡性结肠炎大鼠结肠成纤维细胞细胞内Ⅰ、Ⅳ型胶原的合成；调控Bax、Bcl-2，降低PGE2的含量，艾灸能调节和/或减轻溃疡性结肠炎中性粒细胞凋亡被抑制的状态，抑制大鼠肠道炎症，并可能起到防治肠纤维化的作用^[40-41]。另一方面，艾灸与克罗恩病大鼠的基础研究中发现，隔药灸对克罗恩病的作用机制与调节机体的免疫炎症密切相关，可降低靶器官结肠黏膜中的炎症因子TNF-α、TNFR1、TNFR2、IL-10、ICAM-1、SP、NK-1R、MCP-1、IL-8及E选择素的表达，从而减轻肠道炎症，改善组织损伤，达到保护结肠的效应^[42-46]。针、灸均可以降低炎症刺激的克罗恩病大鼠结肠IGF家族及其受体(IGF-1、IGF-1R和IGFBP-5)等蛋白的表达，抑制TGF-β1和CTGF的表达，减少细胞外基质(Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白)的生成，说明针、灸可作用于克罗恩病大鼠结肠，通过减轻结肠的肠纤维化程度，促使结肠组织结构与功能的改善^{[45, 47-48]}。另有大鼠天枢温和灸对三硝酸苯磺酸诱导的炎症性肠病靶器官具有减轻炎症反应的作用，其作用机制与艾灸抑制结肠黏膜肥大细胞脱颗粒及下调TRPV1的表达相关^[49]。

2.3 表观遗传修饰与艾灸对炎症性肠病的作用机制相结合研究的思考目前艾灸对炎症性肠病的研究多从治疗的角度展开，其作用机制主要通过对机体的免疫功能的调节来实现的，其作用层面不仅体现在细胞水平，而且深入现代分子水平，能使失去平衡的免疫功能向正常免疫应答状态转变。从细胞水平看，艾灸参与免疫细胞(T细胞亚群)、吞噬细胞(单核/巨噬细胞系统及中性粒细胞)、自然杀伤细胞(来自骨髓淋巴干细胞)、红细胞及T、B淋巴细胞等的调节，有对免疫分子(免疫球蛋白、细胞因子等)的调节，还有对免疫器官(脾脏、胸腺)的调节；从分子水平看，艾灸参与免疫分子的调节，包括免疫球蛋白(Ig)、细胞因子(TNF、IL、IFN、CSF、GF和趋化性细胞因子)等^[50]。

炎症性肠病的发生是复发性、慢性的的炎症性肠病，其在易感性基因及内外环境相互作用下，促使表观遗传修饰改变，作用于机体的免疫系统，导致慢性炎症及免疫应答保护与耐受的相互转化。艾灸治疗炎症性肠病的效应并不能阻止疾病的复发，而是控制疾病的症状，减缓复发的时间，使机体从慢性炎症的状态转变为机体免疫保护与耐受。近年来，表观遗传学与免疫机制的相关性研究取得了进展，有研究提示表观遗传变化可改变不同免疫功能的巨噬细胞的命运，在I型IFN应答中的关键作用，而且表观遗传开、关能调控单核细胞的免疫，这种开关会改变有氧情况下糖的代谢、降解^[51]。艾灸对炎症性肠病结肠的抗炎作用机制可能与表观遗传修饰有关，炎症发展、转归受表观遗传某一个修饰的调控。艾灸穴区与非穴区的表观遗传修饰改变或有差异，这种差异可能还受机体的功能状态(生理状态、病理状态)影响。病理状态、生理状态的表观遗传修饰不同，炎症性肠病的多个基因发生了DNA高甲基化现象，这种高甲基化现象在溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者中并不完全相同，但与免疫相关的激活基因发生了变化，其次与炎症相关的细胞因子也有部分因子的甲基化修饰水平发生改变。炎症性肠病与组蛋白修饰的关系尚未明确，内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(丁酸盐)可增加机体的组蛋白乙酰化水平，增加NOD2的表达水平进而达到保护结肠的效应^[23]。有研究发现，H3K4甲基化转移酶(MLL1)通过影响NF-κB信号通路下游靶基因的启动子上的H3K4甲基化水平，选择性调控NF-κB下游基因的激活^[52]。结合表观遗传学参与炎症性肠病的发病机制及其免疫炎症状态从慢性炎症到免疫保护与耐受来回转变的特点，有可能可逆性的表观遗传修饰在艾灸作用于炎症性肠病的免疫炎症调控方面发挥重要作用，可选择性的调控基因的转录激活与沉默。

相关研究亦已证实电针内关穴7 d可改变大鼠心肌缺血后表观遗传修饰的水平，调控并介导了血管再生的机制^[53]，艾灸作用于穴区后可能改变表观遗传修饰水平。目前研究揭示表观遗传学参与了炎症性肠病的发生、发展及转归的全部过程，从表观遗传学的角度切入进行艾灸防治炎症性肠病的研究，必然是一个新思路、新方向。

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引言

材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源

检索人及检索时间：第一作者在2014年9至12月进行检索。

检索文献时限：英文数据库检索时限2000年1月至2014年12月；中文数据库检索时限1999年1月至2014年12月

检索词：英文检索词为“epigenetic; inflammatory bowel disease; crohn’s disease; ulcerative colitis; DNA methylation; histone modification; miRNA”。中文检索词为“表观遗传；DNA甲基化；组蛋白修饰；微小RNA；炎症性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；艾灸”。

检索数据库：NCBI数据库(http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/),中国知网(http://www.cnki.net/)，维普网(http://lib.cqvip.com/ZK/index.aspx)。对文章参考文献进行人工检索，检索时尽量减少资料流失，最大限度增加样本量。

检索文献类型：实验研究；临床研究；综述。

1.2 入选标准

纳入标准：①有关表观遗传修饰与炎症性肠病的基础研究、临床研究及综述的文献。②克罗恩病和溃疡性结肠炎在全基因组相关研究和全表观基因组甲基化关联研究策略方面的文献。③艾灸治疗炎症性肠病的调节免疫炎症机制的文献。

排除标准：内容陈旧、重复性或类似的资料。①炎症性肠病合并其他系统疾病的患者。②既往患有阑尾炎和阑尾切除术史的患者。

1.3 质量评估 对临床资料统一入选标准，对不符合者除外，使用原文资料，除外重复资料、文摘、资料不全者以及来源于国外的资料。

1.4 数据的提取 共检索到261篇文献，其中英文210篇，中文51篇。阅读文章标题与摘要进行初次筛选，排除关键词不相关的文献及与研究目的不符的重复性文献；查阅全文，判断与纳入标准一致的文章，最后选择53篇符合标准的文献。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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从表观遗传修饰角度探讨艾灸对炎症性肠病的调控机制

Epigenetic modification and the regulatory mechanism of moxibustion in inflammatory bowel disease

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