封闭负压引流干预慢性创面神经生长因子和微血管的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.11.002

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (11): 1647-1652.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.11.002

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封闭负压引流干预慢性创面神经生长因子和微血管的变化

钱晓玲¹，周学芹²，尹晓莉³，杨雪梅²，张选奋¹，李小会⁴，张清霞⁵

兰州大学第二医院，¹整形外科，²护理部，³骨科，⁴神经外科，甘肃省兰州市 730030，⁵甘肃省妇幼保健院乳腺科，甘肃省兰州市 730030

修回日期:2014-01-10 出版日期:2014-03-12 发布日期:2014-03-12
通讯作者: 张选奋，主任医师，博士生导师，兰州大学第二医院整形外科，甘肃省兰州市 730030 杨雪梅，副主任护师，兰州大学第二医院护理部，甘肃省兰州市 730030
作者简介:钱晓玲，女，1981年生，甘肃省张掖市人，汉族，2013年兰州大学毕业，硕士，主管护师，主要从事创伤愈合方面的基础研究。

Effect of vacuum sealing drainage on nerve growth factor and microvessels in chronic wound

Qian Xiao-ling¹, Zhou Xue-qin², Yin Xiao-Li³, Yang Xue-mei², Zhang Xuan-fen¹, Li Xiao-hui⁴, Zhang Qing-xia⁵

¹Department of Plastic Surgery, ²Department of Nursing, ³Department of Osteology, ⁴Department of Neurosurgery, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China; ⁵Department of Breast Surgery, Maternal and Child Health Care Hospital of Gansu Province, Lanzhou 730030, Gansu Province, China

Revised:2014-01-10 Online:2014-03-12 Published:2014-03-12
Contact: Zhang Xuan-fen, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Plastic Surgery, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China Yang Xue-mei, Associate chief nurse, Department of Nursing, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China
About author:Qian Xiao-ling, Master, Nurse-in-charge, Department of Plastic Surgery, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着老龄化程度的增加，慢性创面呈上升趋势，在治愈慢性创面方法匮乏的情况下，封闭负压引流技术开始应用于临床。　

目的：观察封闭负压引流技术对人慢性创面组织中神经生长因子表达及微血管数量的影响，探索促进慢性创面愈合的机制。

方法：以10例慢性创面患者为观察对象，其中胸部软组织缺损、骨髓炎伴骨外露和截肢后残端大面积皮肤缺损各1例、皮肤撕脱伤后创面感染2例、胫骨骨髓炎2例、术后伤口感染3例。分别于封闭负压引流技术吸引前、吸引7 d和14 d切取创周皮肤和创面内肉芽组织，采用免疫组织化学技术检测神经生长因子表达和微血管数量变化，并观察伤口愈合情况。

结果与结论：封闭负压引流技术治疗7 d和14 d后成纤维细胞及血管内皮细胞中的神经生长因子表达明显高于治疗前(P < 0.001)。封闭负压引流治疗使微血管数量显著增加(P < 0.05-0.01)。封闭负压引流治疗前创基内肉芽组织量少且较晦暗，存在坏死组织和较多脓性分泌物，伤口周围组织肿胀明显。经封闭负压引流治疗后，伤口内坏死组织和脓性分泌物逐渐减少，肉芽组织呈细颗粒状，鲜红色，触之易出血，伤口周围水肿消退。提示封闭负压引流技术可以提高慢性创面创周组织中神经生长因子表达和微血管数量，促进创面愈合。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 封闭负压引流, 神经生长因子, 微血管, 创伤愈合, 免疫组织化学

Abstract:

BACKGROUND: With the increase of aging degree, chronic wounds are increasing. There is few method to cure chronic wounds at present, and vacuum sealing drainage has been applied to the clinic.

OBJECTIVE: To investigate the effect of vacuum sealing drainage on the expression of nerve growth factor and the change of microvascular number in the human chronic wounds, and to study the mechanism of accelerating chronic wound healing.

METHODS: Ten patients with chronic wounds were included in this study, including one case of soft tissue defect of chest, one case of osteomyelitis with bone exposure, one case of large area skin defect after amputation stump, two cases of wound infection after skin avulsion injury, two cases of shinbone osteomyelitis, and three cases of postoperative wound infection. The skin around the wounds and granulation tissue within the wounds were collected before vacuum sealing drainage treatment and at 7, 14 days after vacuum sealing drainage treatment. The nerve growth factor expressions and the microvascular number in the wounds were measured by the immunohistochemical technology. The wound healing was also observed.

RESULTS AND CONCLUSION: The nerve growth factor expressions in fibroblasts and vascular endothelial cells at 7 and 14 days after vacuum sealing drainage treatment were significantly higher than that before treatment (P < 0.001). The microvascular number was also increased after vacuum sealing drainage treatment compared with pre-treatment (P < 0.05-0.01). The vacuum sealing drainage treatment reduced necrotic tissue and purulent secretion within the wounds, as well as swelling around the wounds. Simultaneously, granulation tissue gradually became fine granules, bright red, and bleeding easily, thus it is suitable for promoting wound healing.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: vacuum sealing drainage, nerve growth factor, microvessel, wound healing, immunohistochemistry

中图分类号:

R318

钱晓玲，周学芹，尹晓莉，杨雪梅，张选奋，李小会，张清霞. 封闭负压引流干预慢性创面神经生长因子和微血管的变化[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(11): 1647-1652.

Qian Xiao-ling, Zhou Xue-qin, Yin Xiao-Li, Yang Xue-mei, Zhang Xuan-fen, Li Xiao-hui, Zhang Qing-xia. Effect of vacuum sealing drainage on nerve growth factor and microvessels in chronic wound[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(11): 1647-1652.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析 纳入14例慢性创面患者，其中4例患者的标本收集间断，最终10例患者的临床数据进入结果分析。

2.2 伤口肉芽生长情况 封闭负压引流治疗前创基内肉芽组织较晦暗，分泌物较多，伤口周围组织水肿明显。封闭负压引流治疗7 d后，创面内有少量新鲜肉芽组织，分泌物较少，水肿减轻。封闭负压引流治疗14 d后，肉芽组织鲜红，细颗粒状，水肿消退(图1)。

2.3 神经生长因子表达及标记指数的检测 封闭负压引流治疗前神经生长因子主要存在于伤缘基底膜及皮脂腺和小汗腺细胞(+)；持续封闭负压引流治疗7 d后，神经生长因子表达于小血管壁(++)；持续封闭负压引流治疗14 d后，神经生长因子主要表达于肉芽组织的血管壁(+++)，见图2。

封闭负压引流治疗后，神经生长因子在伤缘基底膜及皮脂腺、小汗腺细胞的表达降低。封闭负压引流治疗使神经生长因子标记指数从治疗前的0.29增加到治疗7 d后的0.37和封闭负压引流治疗14 d后的0.50(P < 0.001，表1)。

2.4 组织学表现 封闭负压引流治疗前创周组织中淋巴细胞和中性粒细胞为主的炎性细胞浸润；封闭负压引流治疗7 d后，炎性细胞减少，少量平滑肌及成纤维细胞增生；封闭负压引流治疗14 d后，出现大量成纤维细胞及微血管(图3)。成纤维细胞及微血管的形成是促进创面愈合的前提条件。

2.5 微血管数量 持续封闭负压引流治疗使微血管数量从治疗前1.3±1.2增加到治疗7 d后的3.4±1.3(P < 0.05)和14 d后的4.9±2.0(P < 0.01)，见图3。

在内皮细胞中形成微血管管腔，微血管的形成促进创面的愈合。

2.6 治疗结果 10例慢性创面患者封闭负压引流的治疗结果，见表2。

2.7 不良事件 1例患者封闭负压引流治疗2周，创面未愈合。

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引言

随着老龄化程度的不断增高，慢性创面的发生率呈增高趋势。难愈合的伤口不仅给患者带来了极大的痛苦，同时也增加了住院时间和医疗费用。因此，迫切需要新的治疗手段和方法，提高慢性创面的治愈率。

封闭负压引流技术由德国创伤外科Wim Fleischmann医学博士首创，最先用于四肢创面的治疗^[1]。封闭负压引流是近年来提出的处理创面的一种新技术，广泛应用于临床，并取得了明显的疗效，被认为是安全、并能缩短愈合时间的伤口治疗新方法。封闭负压引流促进创面愈合的机制：封闭负压引流可显著加速坏死组织和脓性分泌物的排出，培育健康肉芽组织，促进伤口愈合。封闭负压引流促进伤口愈合的机制有减轻组织脂质过氧化反应，减轻局部组织的缺血性损伤，改善微循环^[2-4]，诱导血管内皮细胞的增殖，从而促进创面的愈合^[5]。

创面修复是一系列连续的过程，当机体在受伤过程中，创面周围的组织或细胞会自分泌或旁分泌各种生长因子。虽然这些因子含量甚微，但在创面修复过程中起着重要的作用^[6]。尤其是神经生长因子作为神经营养因子家族中的一员，它对促进神经元生长和神经损伤后修复发挥着重要作用。

目前国内外临床与实验证明封闭负压引流对创面有明确的促血管生成作用，能刺激创面的血管生成和肉芽组织的生长，继而形成健康的肉芽组织，但是对封闭负压引流促进人慢性创面创周组织中神经生长因子表达的影响研究鲜有报道。因此，文章分析应用封闭负压引流治疗前后伤口组织中神经生长因子表达部位及微血管数量的变化，以期进一步探讨封闭负压引流对神经生长因子的影响，为慢性创面愈合的机制提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：对比观察试验。

时间及地点：于2011年3月至2012年6月在兰州大学第二医院病理实验室完成。

对象：纳入兰州大学第二医院骨科、整形外科收治的慢性创面患者10例，男7例，女3例；年龄29-76岁，平均46.0岁。其中胸部软组织缺损、骨髓炎伴骨外露和截肢后残端大面积皮肤缺损各1例，皮肤撕脱伤2例，胫骨骨髓炎2例，术后伤口感染3例。创面应用封闭负压引流技术之前的治疗时间为32-53 d，平均38.2 d。

慢性创面诊断标准：创面形成1个月以上而无愈合倾向，常规治疗无效^[7]。

纳入标准：①符合慢性创面诊断标准的病例。②无其他系统严重疾病者。③对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准者。

排除标准：在治疗过程中如有因各种原因导致既定治疗方案中断或增加了其他特殊治疗方案者。

干预措施：创面及其周围皮肤外用盐水清洗后，用碘伏消毒，按创面大小修剪多孔海绵材料置入创面至创缘，同时置带侧孔的引流管包埋于海绵内，引流管由创缘直接引出，透明贴膜封闭整个创面。将引流管通过连接管连于中央负压终端，调整负压至59.85 kPa，连续吸引。分别在负压吸引前及吸引7，14 d更换敷料时，切取3 mm×3 mm× 2 mm大小的创缘组织标本，立即放入体积分数10%甲醛中固定。

组织学观察：组织块石蜡包埋，4 μm厚切片。光镜下观察。

神经生长因子和CD31免疫组化染色：组织块石蜡包埋，4 μm厚切片。脱蜡、水化后，PBS冲洗振荡3次，每次5 min，体积分数1%过氧化氢封闭内源性过氧化物酶，甩干加Ⅰ抗(1∶200兔抗人神经生长因子单克隆抗体和 1∶200鼠抗人CD31单克隆抗体)，40 ℃过夜；37 ℃复温1 h后，PBS冲洗振荡3次，每次5 min，甩干加Ⅱ抗(抗兔IgG、抗鼠IgG，工作浓度1∶200)，放置37 ℃ 1 h后，PBS冲洗振荡3次，每次5 min，甩干，DAB显色。设PBS及正常兔/鼠血清替代一抗作为阴性对照。

神经生长因子标记指数检测：每组每时间点各取3张切片，显微镜下观察，胞浆呈黄褐色者为神经生长因子表达阳性细胞。目镜中放置方格测微器，在每张切片中随机取3个非重叠高倍视野，由病理科专家及第一作者分别观察并计数9个方格内神经生长因子染色阳性和总细胞数，计算切片中的标记指数=阳性细胞数/总细胞数×100%，取其平均值。

神经生长因子表达强度：阴性(-)：无阳性细胞；弱阳性(+)：阳性细胞< 10%；阳性(++)：阳性细胞10%-30%；强阳性(+++)：阳性细胞> 30%。

微血管计数：以细胞膜和/或细胞浆染成棕黄色为CD31阳性细胞，选取染色最强视野计数直径不大于8个内

皮细胞的血管。由第一作者和病理专家在高倍镜(×40)下观察计数，取其平均值。

主要观察指标：①伤口肉芽生长情况。②神经生长因子免疫组化表达。③观察苏木精-伊红组织学变化。④CD31免疫组化计数微血管数量。

统计学分析：神经生长因子标记指数由第一作者采用SPSS 11.5软件进行单因素方差分析；微血管数量用x(_)±s表示，由第一作者采用SPSS 13.0软件进行配对t 检验， P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

慢性创面是一种病理性炎症反应状态，清创不彻底遗留的坏死组织及渗液是细菌良好的培养基且构成宿主免疫反应的屏障，导致创面存在持续感染，侵害创面相邻正常组织；创面难以愈合慢性化的另一主要机制是伤口局部常存在血液循环不佳^[8]，导致创面难以愈合。因此，促进慢性创面愈合的关键在于清除坏死组织、控制感染和改善局部的血运。

创面愈合的最主要因素之一就是具备良好的血液循环，血运障碍就会导致氧和营养物质的供给中断，影响创面的愈合^[7]。有研究指出，创面缺血也不利于创面的愈合，因为缺血不利于健康肉芽组织生长，减慢创面组织上皮化，降低创周伤口抗张力强度^[8]。

封闭负压引流扩张创伤时收缩毛细血管，增加毛细血管的横径，促使血流加速，从而改善创面周围组织的微循环^[9-10]。并能及时吸净创面的渗液，促进组织肿胀消退，有效清除创面细菌并抑制其生长，密闭敷料将创面与外界隔离，避免创面的再次污染^[11]。降低了感染的发生率，减少了抗菌药物的应用。同时，引流区的渗出物和坏死组织及时被清除，组织肿胀消退，降低小血管后负荷。负压还可以促进毛细血管和动脉交通支的开放。另外，创面渗出液中存在大量促进创面愈合的生长因子，对密闭性湿性环境对创面的愈合也有了新的认识，有利于新型密闭敷料在临床治疗中的推广应用^[12-13]。

Palolahti等^[14]研究认为慢性渗出液能够自动溶解纤维黏连蛋白，因此皮肤成纤维细胞的黏附受到抑制，影响创面的愈合。现已明确渗液管理不良，可导致伤口及周围皮肤并发症而影响愈合^[15]。封闭负压引流还通过增强P物质在创面愈合过程中的表达，对内源性表皮生长因子的表达产生了重要的影响^[16]。封闭负压引流不仅诱导血管内皮细胞的增殖，还能促进合成相关蛋白产物，从而促进创面的愈合^[17-18]。Takei等^[19]认为，封闭负压引流可以引起细胞内第一信使释放，进一步促进细胞因子表达、细胞增殖及细胞外基质的合成。封闭负压引流提供了密闭的湿润环境，促进创面修复细胞增殖并抑制其凋亡：改善创面的血液循环、促进创面肉芽生长，尤其适合血供差的创面^[20]。总之，封闭负压引流是一种持续高效引流技术，可以通过多种机制促进创面愈合。及时清除坏死组织及创面渗液、减轻组织水肿、减少细菌污染、扩张血管，提高创面血流量。促进细胞因子和生长因子如神经生长因子的释放，促进血管增生，加速创面的愈合。

神经生长因子是一种神经细胞生长调节因子，相对分子质量为26 500的生物活性蛋白，维持血管内皮的正常功能。神经生长因子促进内皮祖细胞向内皮细胞分化，表达内皮细胞特异性表面标志物CD31、VE-钙黏蛋白。Transwell实验表面神经生长因子可以促进内皮祖细胞的迁移，而且通过Akt通路起作用^[21-22]。神经生长因子具有明显的趋化活性，促进血管内皮细胞向受伤部位移动。不仅对巨噬细胞有吞噬功能，而且清除伤口渗液及坏死组织，为创面的修复创造良好的环境^[23]。神经生长因子能够促进人血管内皮细胞的有丝分裂作用。对血管生成、创面的愈合具有重要的意义^[24]。有研究发现它还可以促进内皮细胞的增殖和生长，与毛细血管、以及小动静脉血管的发生密切相关^[25]。在生物体内，血管和神经常常形成血管神经束相伴前行，血管和神经具有同样的生长方式，它们循着相同的迁移路线，相互依赖，相伴走行，并且血管的活动和营养受神经的调节^[26]。

汤苏阳等^[27]发现封闭负压引流可增加感觉神经受损的全层皮肤缺损创面组织Bcl-2、神经生长因子/神经生长因子mRNA的表达水平，进而刺激创基内修复细胞进入增生状态，加速创面愈合，与本文结果一致。同时，作者还发现，封闭负压引流治疗前神经生长因子阳性细胞主要存在于伤缘基底膜、皮脂腺、小汗腺及炎性细胞中，封闭负压引流治疗后神经生长因子阳性细胞主要存在于成纤维细胞及血管内皮细胞中。结果提示，封闭负压引流治疗可能刺激皮肤附属器和基底膜处的干细胞增殖、分化，从而参与创面修复，但尚须进一步研究证实。

总之，负压封闭引流技术可增加人慢性创面创周组织中神经生长因子的表达和微血管数量，促进肉芽组织形成。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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