不同月龄豚鼠自发膝骨关节炎过程中全膝关节的病理变化

doi:10.12307/2025.369

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (11): 2218-2224.doi: 10.12307/2025.369

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不同月龄豚鼠自发膝骨关节炎过程中全膝关节的病理变化

胡笑燊1，李惠菁2，吕君玲3，肖显俊1，李涓1，李享3，刘凌4，金荣疆1

成都中医药大学，1养生康复学院，2临床医学院，3针灸推拿学院，四川省成都市 610075；4八一骨科医院，四川省成都市 610075

收稿日期:2024-04-22 接受日期:2024-05-28 出版日期:2025-04-18 发布日期:2024-08-10
通讯作者: 金荣疆，博士，教授，博士生导师，成都中医药大学养生康复学院，四川省成都市 610075 并列通讯作者：刘凌，副主任医师，八一骨科医院，四川省成都市 610075
作者简介:胡笑燊，男，1990年生，河南省镇平县人，汉族，2020年上海中医药大学毕业，博士，讲师，主要从事骨与关节慢性病的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(82205239)，项目负责人：胡笑燊；国家自然科学基金项目(82105027)，项目负责人：李享

Pathological changes in the total knee joint during spontaneous knee osteoarthritis in guinea pigs at different months of age

Hu Xiaoshen1, Li Huijing2, Lyu Junling3, Xiao Xianjun1, Li Juan1, Li Xiang3, Liu Ling4, Jin Rongjiang1

1School of Health Preservation and Rehabilitation, 2School of Clinical Medicine, 3School of Acupuncture and Tuina, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China; 4Bayi Orthopedic Hospital, Chengdu 610075, Sichuan Province, China

Received:2024-04-22 Accepted:2024-05-28 Online:2025-04-18 Published:2024-08-10
Contact: Jin Rongjiang, MD, Professor, Doctoral Supervisor, School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China Co-corresponding author: Liu Ling, Associate chief physician, Bayi Orthopedic Hospital, Chengdu 610075, Sichuan Province, China
About author:Hu Xiaoshen, MD, Lecturer, School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, Nos. 82205239 (to HXS) and 82105027 (to LX)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
软骨下骨(subchondral bone)：是指位于关节软骨下方的一层致密骨质结构，它对关节的正常功能和力学稳定性起着至关重要的作用。软骨下骨病变是指软骨下骨的结构和功能发生异常改变，常见的病变形式包括骨硬化、骨质疏松、骨髓水肿和微裂隙等。这些病变在膝骨关节炎中扮演着重要角色，且与疾病的进展和症状的严重程度密切相关。首先，软骨下骨的硬化和弹性降低增加了关节软骨的磨损；其次，骨髓水肿和炎症反应不仅加剧疼痛，还进一步破坏软骨下骨结构；最后，软骨下骨的硬化和骨质疏松的失衡破坏了支撑能力，加速了关节退变。这些病变共同推动了膝骨关节炎的进展和症状的加重。
骨髓损伤(bone marrow lesions)：是指骨髓内组织发生病理性改变，如水肿、出血、纤维化和炎症等。骨髓位于骨骼内部，是红细胞、白细胞和血小板等血液细胞生成的场所，骨髓损伤会导致这些功能的异常，影响骨骼的健康和修复能力。在膝骨关节炎中，骨髓损伤表现为骨髓水肿和炎症反应。骨髓水肿是由于软骨下骨的微血管受损，导致液体渗出到骨髓腔内。炎症反应会加剧关节疼痛，并加速软骨和软骨下骨的退变，推动膝骨关节炎的进展和症状的加重。

背景：豚鼠因具有与人类相似的膝关节结构和接近的组织病理学特征，被认为是最有助于评估人类原发性骨关节炎的自发模型。
目的：通过对1-18月龄豚鼠的全膝关节组织病理学分析，探讨豚鼠自发膝骨关节炎的病理过程。
方法：选取健康1，6，10，14，16，18月龄Hartley雌性豚鼠各8只，将股四头肌进行苏木精-伊红染色，整体膝关节进行苏木精-伊红染色和甲苯胺蓝染色，在光镜下观察软骨、软骨下骨、滑膜、半月板、肌肉的组织病理学情况，进行关节软骨Mankin评分和滑膜炎评分，并进行二者的相关性分析。
结果与结论：①随着豚鼠月龄的增长，关节软骨Mankin评分越高(P < 0.05)，滑膜炎病理评分也逐渐增高(P < 0.05)，且二者之间存在显著正相关(r=0.641，P < 0.001)；②18月龄豚鼠软骨下骨骨髓病变发病率达50%，半月板损伤发生率达37.5%；且出现不同程度的骨赘和关节间隙变窄等病变，仅有少数豚鼠出现股四头肌肉炎症；③结果说明豚鼠随着年龄增长，出现明显的软骨缺损、滑膜炎症、软骨下骨病变、半月板损伤、骨赘形成和关节间隙变窄等，均与人类原发性膝骨关节炎的病理过程相似，是理想的自发性膝骨关节炎模型。
https://orcid.org/0000-0002-5316-8590(胡笑燊)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 膝骨关节炎, 豚鼠, 病理, 软骨损伤, 滑膜炎, 骨髓损伤

Abstract: BACKGROUND: The guinea pig is considered to be the most useful spontaneous model for evaluating primary osteoarthritis in humans because of its similar knee joint structure and close histopathologic features to those of humans.
OBJECTIVE: To investigate the pathological process of spontaneous knee osteoarthritis in guinea pigs by analyzing the histopathology of the total knee joint of guinea pigs aged 1 to 18 months.
METHODS: Eight healthy female Hartley guinea pigs in each age group of 1, 6, 10, 14, 16, and 18 months old were selected. The quadriceps femoris was taken for hematoxylin-eosin staining, and the total knee joint was stained with hematoxylin-eosin and toluidine blue. The histopathology of the cartilage, subchondral bone, synovium, meniscus, and muscles were observed under light microscope. Mankin’s score and synovitis score were compared, and the correlation analysis was conducted.
RESULTS AND CONCLUSION: As the guinea pig age increased, the Mankin’s score increased (P < 0.05), and the pathological score of synovitis also gradually increased (P < 0.05), and there was a significant positive correlation between the two (r=0.641, P < 0.001). The incidence rate of subchondral bone marrow lesion in 18-month-old guinea pigs was 50%, and the incidence of meniscus injury was 37.5%. In addition, osteophyte and narrowing of the joint space were observed, and only a few guinea pigs had inflammation in the quadriceps femoris. To conclude, guinea pigs develop significant cartilage defects, synovial inflammation, subchondral bone lesions, meniscus injury, osteophyte formation, and joint space narrowing as they age, all of which are similar to the pathological processes of primary knee osteoarthritis in humans, making it an ideal model of spontaneous knee osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: knee osteoarthritis, guinea pig, pathology, cartilage injury, synovitis, bone marrow lesion

中图分类号:

胡笑燊, 李惠菁, 吕君玲, 肖显俊, 李涓, 李享, 刘凌, 金荣疆. 不同月龄豚鼠自发膝骨关节炎过程中全膝关节的病理变化[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(11): 2218-2224.

Hu Xiaoshen, Li Huijing, Lyu Junling, Xiao Xianjun, Li Juan, Li Xiang, Liu Ling, Jin Rongjiang. Pathological changes in the total knee joint during spontaneous knee osteoarthritis in guinea pigs at different months of age[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(11): 2218-2224.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析实验选用豚鼠48只，实验过程均无死亡，全部进入结果分析。
2.2 体质量分析 1月龄豚鼠平均体质量为(92.0±8.7) g，6月龄体质量为(575.2±49.3) g，10月龄体质量为(660.3±81.2) g，14月龄体质量为(702.0±67.1) g，16月龄体质量为(738.3±65.2) g，18月龄体质量为(789.2±117.9) g。总体上呈现豚鼠年龄越大，体质量越大的趋势。
2.3 关节软骨病理评分比较关节软骨病理评分比较见图1。1月龄：软骨表面光滑，软骨细胞均匀分部，基质染色均匀；6月龄：软骨细胞出现分布不均匀，软骨表面不规则，浅层有缺损，浅层基质染色减少；10月龄：软骨细胞出现簇集，软骨浅层有缺损，可达中间层，浅层中间层基质染色均减少；14月龄：软骨细胞出现局部弥漫性增多或减少，软骨有较大裂隙，可达深层，基质3层均有较大范围染色减少；16月龄：软骨细胞弥漫性较少，软骨深层出现较大范围缺损，基质3层均有较大范围染色减少；18月龄：软骨细胞弥漫性较少，软骨出现较大范围缺损，有的可直达深层，甚至钙化层，基质3层均有大范围染色减少。从10月龄开始，豚鼠月龄越大，软骨下骨硬化越明显，骨小梁增多增粗，间隙变小，小梁由棒槌状变为板状。随着豚鼠月龄的增长，Mankin评分越高(P < 0.05)，软骨损伤越严重。
2.4 膝关节滑膜炎病理评分如图2所示，1月龄，存在少量绒毛增生；6月龄，滑膜内层细胞增生(3-5层)，少量绒毛增生，轻微的血管增生，淋巴细胞和中性粒细胞增多；10月龄，滑膜内层细胞增生(3-5层)，绒毛增生明显呈指状突起，血管增生明显，淋巴细胞和中性粒细胞增多；14月龄，滑膜内层细胞增生(≥6层)，血管增生明显；16月龄，血管增生显著，大量淋巴细胞和中性粒细胞浸润，滑膜基质纤维化；18月龄，滑膜内层细胞增生(3-5层)，绒毛增生明显呈指状突起，血管增生显著，大量淋巴细胞核中性粒细胞浸润；随着豚鼠月龄的增长，其滑膜炎病理评分呈逐渐增高趋势(P < 0.05)。
2.5 关节软骨Mankin评分与滑膜炎评分的相关性分析豚鼠的关节软骨Mankin评分与滑膜炎评分Pearson相关性分析结果显示：相关系数r=0.641，P < 0.001，二者存在显著的正相关关系，见表3。

2.6 关节其他病理改变
2.6.1 软骨下骨病变如图3所示。10月龄豚鼠开始有出现软骨下骨骨髓病变，包括骨髓纤维化增生和骨髓囊肿病变，至18月龄，发病率达50%，且软骨损伤和软骨下骨骨髓病变二者多同部位出现，即出现软骨下骨骨髓病变的区域上方多伴有明显的软骨缺损。骨髓病变处出现了不同程度的骨小梁断裂。
2.6.2 半月板、骨赘、关节间隙及股四头肌观察结果 10月龄豚鼠开始出现不同程度的半月板损伤(占比25%)；至18月龄，豚鼠半月板损伤发生率增多(占比37.5%)(图4A)，胫骨平台外侧髁开始出现骨赘(见图4B)，普遍出现关节间隙变窄的情况(见图4C)；18月龄以内的豚鼠股四头肌未发现明显的肌纤维萎缩、水肿等现象，仅少数豚鼠可见轻微的炎性细胞浸润(见图4D)。

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引言

材料方法

1.1 设计单因素观察分析动物实验。采用单盲法评估：将豚鼠样本随机编号进行分组，组织病理学分析人员不知晓豚鼠月龄和组别信息。对结果数据采用ANOVA法分析和Pearson相关性分析。
1.2 时间及地点实验于2023年11月至2024年4月在成都市里来生物医学实验中心完成。
1.3 材料
1.3.1 动物与饲养选取48只健康1，6，10，14，16，18月龄Hartley雌性豚鼠，每月龄8只。1月龄豚鼠体质量为80-100 g，6月龄豚鼠体质量为500-600 g，10月龄豚鼠体质量为550-650 g，14月龄豚鼠体质量为630-730 g，16月龄豚鼠体质量为680-780 g，18月龄豚鼠体质量为700-800 g。动物来源于邳州市东方养殖有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(苏)2022-0005，雌性豚鼠在6月龄以后均正常孕育过。豚鼠饲养于成都市里来生物医学实验中心，环境条件符合中国国家标准《实验动物环境及设施》(GB14925-2010)：饲养环境温度控制在(24±2) ℃，相对湿度在40%-70%，照度昼夜明暗交替时间为12 h/12 h。
水和饲料均自由摄取。1月龄每笼4只，6月龄以上每笼2只，每组共8只。该实验方案经四川大学华西临床医学院动物实验伦理委员会批准(批准号为20231103011)。
1.3.2 实验用主要试剂苏木精-伊红试剂(上海碧云天生物技术有限公司，C0105S)；甲苯胺蓝染色试剂(生工生物工程(上海)股份有限公司，E670105)；激光共聚焦显微镜(日本Olympus公司，DP80)。
1.4 实验方法
1.4.1 测量动物体质量饲养1周后，测量各组豚鼠体质量。
1.4.2 取材饲养1周后，将各组豚鼠吸入体积分数4%异氟烷和1 L/min的氧气混合气体进行麻醉，约1 min后豚鼠进入深度麻醉状态，采取脱颈方式处死豚鼠，取髌骨上方0.5 cm处的股四头肌肉观察肌肉萎缩、水肿和炎性反应情况，去除膝关节周围肌肉和结缔组织后取完整膝关节以观察软骨损伤、半月板损伤、软骨下骨骨髓病变、滑膜炎进展情况，所有取材组织均放入40 g/L多聚甲醛固定。
1.4.3 苏木精-伊红染色和甲苯胺蓝染色 ①股四头肌脱水后用石蜡包埋，进行纵向切片，厚度为4 μm，进行苏木精-伊红染色，观察股四头肌的肌肉萎缩、肌肉水肿和炎性反应情况；②完整膝关节在40 g/L多聚甲醛中固定24 h后，EDTA脱钙4-6周，再用石蜡包埋，进行冠状位切片，厚度为4 μm，分别进行苏木精-伊红染色和甲苯胺蓝染色。甲苯胺蓝染色观察关节软骨基质的破坏和多重潮线情况；苏木精-伊红染色观察关节软骨细胞分布和数量、软骨损伤、软骨下骨硬化、软骨下骨髓病变、滑膜增生、滑膜周围血管增生、滑膜基质纤维化、淋巴细胞及中性粒细胞分布和数量，半月板损伤、骨赘生成等关节病理改变。
1.4.4 关节软骨病理评分采用适用于豚鼠的改良Mankin评分，通过量化软骨结构、软骨细胞、着色、潮线、钙化层、软骨下骨状态来总和评估软骨的病理变化。评分方法和标准见表1。组织学评估后将各项得分相加，得到改良Mankin评分的总分。总分越高，表示软骨损伤越严重。

1.4.5 膝关节滑膜炎病理评分膝关节滑膜炎病理评分采用Krenn评分系统，通过量化滑膜细胞增生、纤维素渗出和纤维化、血管增生及炎性细胞浸润4个指标综合评估滑膜的病理变化。评分方法和标准见表2。组织学评估后

将以上各项的评分相加，得到Krenn评分的总分。分数越高，表示滑膜组织的炎症程度越严重。
1.5 主要观察指标 ①豚鼠体质量分析；②关节软骨病理评分比较；③膝关节滑膜炎病理评分；④Mankin评分与滑膜炎评分的相关性分析；⑤关节其他病理改变(软骨下骨病变、半月板损伤、骨赘形成、关节间隙、股四头肌)。
1.6 统计学分析使用SPSS Statistics 26软件进行数据分析，计量资料用x±s表示，各组之间的软骨病理评分和滑膜炎评分采用单因素ANOVA法比较平均值，Mankin评分和滑膜炎评分之间的相关性采用Pearson相关性分析。检验水准以α=0.05，P < 0.05为差异有显著性意义。文章的统计学方法已经成都中医药大学统计学专家审核。

讨论

膝骨关节炎研究中常用的动物造模方法主要包括手术诱导模型、关节注射模型和自然发生模型三大类[8]，这些模型有辅助研究者探索疾病的发病机制、评估药物治疗的有效性以及研发新的治疗策略。手术诱导模型多是通过手术方法(如前交叉韧带切除或半月板切除)快速诱导关节退行性变化，可以控制疾病的发展速度和严重程度，适合研究疾病的早期变化和治疗干预的效果[9]，但其缺点是手术本身可能引起炎症反应，影响实验结果的可信度；同时，手术膝骨关节炎模型的病变进程较快，无法模拟人类慢性进展的骨关节炎。关节注射造模方法是另一种常见的动物模型，这种方法通过向关节腔内注射化学物质(如单磷酸腺苷、硝酸盐或蒽醌等)，直接诱导关节炎症和退行性变化[5]。与手术模型相比，关节注射模型可以更快速地诱导膝骨关节炎，疾病模型建立时间短[10]。同时，注射方式对动物的侵入性较低，减少了因手术引起的额外炎症和并发症。但是，注射诱导的膝骨关节炎主要通过化学炎症路径实现，与人类膝骨关节炎的发病和病理进展机制差异巨大[11]。且注射化学物质可能引起强烈的局部反应，如疼痛和炎症，影响动物的福利。豚鼠自发膝骨关节炎模型便属于自然发生模型，该模型可以观察到更加符合人类膝骨关节炎自然进展的病理变化，适用于发病机制的探索和长期治疗策略的效果评估[12- 13]。
此次研究通过选取1-18月龄雌性豚鼠进行病理分析发现，越大月龄豚鼠的软骨损伤和滑膜炎症越严重，说明中老年雌性豚鼠比较容易自发形成膝骨关节炎病理特征，这可能与其成年后的孕育过程和体质量的增加有关。年龄、性别、肥胖是人类膝骨关节炎的主要风险因素，女性患病率是男性的1.2–2.8倍[14-15]。Framingham队列研究显示，随着年龄的增长，女性膝骨关节炎患病率逐年增加[16]。SOWERS等[17]发现，较低浓度的雌二醇及其代谢产物2-羟基雌酮与较高的膝骨关节炎患病率和发病率密切相关。肥胖对骨关节炎的影响不仅是通过机械性炎症，还通过全身低度炎症发生[18]。肥胖患者的滑膜显示出明显的纤维化、巨噬细胞浸润增加[19]。因此，豚鼠与人类原发性膝骨关节炎具有相似的风险因素[20]。
进行性软骨损伤及其最终缺失是膝骨关节炎最典型的特征[21]，此次研究结果表明，从6月龄开始，豚鼠的关节软骨即开始出现软骨细胞的分布不均匀、蛋白多糖丢失、软骨表层缺失等现象，随着年龄增长，软骨出现纤维化，缺损更加严重，软骨细胞出现大量减少，蛋白多糖丢失严重。目前滑膜炎也被认为是膝骨关节炎患者的一个重要特征，可出现在疾病任何阶段，与膝骨关节炎进展高度相关[22]。滑膜炎导致蛋白水解酶的大量产生，导致软骨损伤，而软骨基质分解代谢分子的产生又可刺激产生滑膜炎[23]，二者可相互影响。此次研究结果发现，6月龄以上豚鼠既开始出现关节软骨的损伤情况，也开始出现滑膜炎症，且伴随着软骨损伤的加重，滑膜炎也逐渐加重，二者呈显著正相关性，与人类膝骨关节炎的研究结果相似。
软骨和软骨下骨之间的相互作用是关节稳态的基础，也是疾病进展的基础[24]。软骨下骨承接着关节软骨向下传导的应力负荷，可以吸收应力、缓冲震荡，并将应力负荷向关节周围传递，以保护软骨、维持关节形状。骨髓病变代表骨的微损伤，其特征是局部纤维化、脂肪坏死和骨重塑的局部增加，进而导致骨小梁的微骨折[25]。临床影像学研究表明，膝骨关节炎患者的软骨缺损程度、骨髓病变程度与临床表现程度呈正相关，且骨髓病变程度与软骨缺损程度之间存在正相关，骨髓病变越严重的区域伴随着更严重的软骨缺损[26]，此次研究发现，18月龄豚鼠的骨髓病变发生与软骨缺损之间的关系与人类相似。实验性大鼠模型发现，在前交叉韧带横断模型中，软骨下骨的变化发生在软骨退化之前，而当将胶原酶注射到关节中时，软骨的变化发生于软骨下骨变化之前[27]。而在此次研究中，豚鼠软骨的损伤在6月龄即开始出现，而骨髓病变则在10月龄时才逐渐观察到，有可能说明自发的豚鼠骨关节炎软骨的病理变化发生在软骨下骨变化之前。这表明在原发性和继发性骨关节炎模型中存在不同的病理生理反应。而豚鼠软骨下骨的病变过程与人类骨关节炎接近。
研究发现，轻度和中度膝骨关节炎患者的半月板撕裂和挤压明显增加[28]，而此次研究中也观察到，越大月龄的豚鼠半月板损伤的发生率增加，这又与人类的骨关节炎病理过程类似。在老年膝骨关节炎患者中较常见的骨赘形成和关节间隙变窄，在大月龄豚鼠中也都被观察到。有研究认为，骨关节炎患者的关节周围肌肉发炎，并产生肌肉因子[29]，肌肉因子与滑膜、脂肪垫、软骨和骨骼相互作用，使骨骼肌参与骨关节炎的发病机制[30]。郭长青等[31]通过实验诱发的兔膝骨关节炎模型发现，模型组可观察到许多股直肌肌纤维的萎缩、水肿和炎性细胞浸润，而此次研究仅在少数豚鼠肌肉中发现炎性细胞的浸润，说明肌肉在原发性和继发性骨关节炎模型中存在不同的病理反应，豚鼠中关节周围肌肉的炎症可能不是骨关节炎的主要发病机制。
综上，豚鼠随着年龄增长，出现明显的软骨缺损、滑膜炎症、软骨下骨病变、半月板损伤、骨赘形成和关节间隙变窄等，均与人类原发性膝骨关节炎的病理过程相似，是理想的自发性膝骨关节炎模型。但不可否认，此次研究存在以下局限性问题导致研究价值降低：样本量较小，因成本问题导致每个年龄段仅选用8只豚鼠；研究观察周期的局限，18个月无法完全覆盖豚鼠的整个寿命周期；此外，研究仅选取了雌性豚鼠进行分析，存在单一性别限制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

不同月龄豚鼠自发膝骨关节炎过程中全膝关节的病理变化

Pathological changes in the total knee joint during spontaneous knee osteoarthritis in guinea pigs at different months of age

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