组织诱导性材料生物安全性评价研究策略与实践

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0712

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (10): 1534-1539.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0712

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组织诱导性材料生物安全性评价研究策略与实践

邹文^1，2，袁暾^1，2，蔡永福²，郑利萍²，梁洁^1，2

¹四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心，四川省成都市 610064；²四川医疗器械生物材料和制品检验中心，四川省成都市 610064

收稿日期:2018-02-27 出版日期:2018-04-08 发布日期:2018-04-08
通讯作者: 梁洁，研究员，硕士生导师，四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心，四川省成都市 610064
作者简介:邹文，男，1971年生，湖北省麻城市人，汉族，在职博士，高级实验师，主要从事医疗器械生物材料生物安全性评价研究
基金资助:
国家重点研发计划(2016YFC1103202)资助；2016年成都市第三批科技项目(2015-BZ00-00046-ZG)资助

Biosafety evaluation strategy and practice of tissue induced biomaterials

Zou Wen^{1, 2}, Yuan Tun^{1, 2}, Cai Yong-fu², Zheng Li-ping², Liang Jie^{1, 2}

¹National Engineering Research Center for Biomaterials, Sichuan University, Chengdu 610064, Sichuan Province, China; ²Sichuan Testing Center for Biomaterials and Medical Devices, Chengdu 610064, Sichuan Province, China

Received:2018-02-27 Online:2018-04-08 Published:2018-04-08
Contact: Liang Jie, Researcher, Master’s supervisor, National Engineering Research Center for Biomaterials, Sichuan University, Chengdu 610064, Sichuan Province, China
About author:Zou Wen, Doctoral candidate, Senior experimentalist, National Engineering Research Center for Biomaterials, Sichuan University, Chengdu 610064, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Key Research and Development Program of China, No. 2016YFC1103202; the Third-Batch Scientific Research Program of Chengdu in 2016, No. 2015-BZ00-00046-ZG

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

组织诱导性生物材料：在体内生理环境中能够激发特定的细胞响应，介导细胞/干细胞的增殖、迁移、分化、蛋白表达、细胞外基质形成等细胞行为，赋予材料生物结构和生物功能，调动人体自我康复的能力，再生和重建被损坏的人体组织或器官，或恢复和增进其生物功能，实现被损坏的组织或器官的永久康复的医用生物材料，称为组织诱导性生物材料。

生物安全性评价：为了使医疗器械生物材料及制品临床风险降低到最小限度，通过分子生物学、细胞学、组织学、免疫学、遗传毒理学和实验动物等体内、体外实验方法和手段，研究医疗器械生物材料和产品与生物体的相互作用，评价医疗器械生物材料的安全性和有效性的活动称为生物安全性评价。

摘要

背景：组织诱导性生物材料种类复杂多样，评价标准缺乏及评价标准存在不足使得开展生物安全性评价是一个热点问题，也是一个难点问题。上述问题的存在导致生产商在开展组织诱导性医疗器械生物安全性试验研究时存在困惑。

目的：在从事生物安全性实验评价的基础上，对研发阶段的材料样品应遵循的安全性评价策略，对拟上市注册的产品生物学实验项目的选择提供一些思路和借鉴。

方法：对2016年度组织诱导性材料开展生物学实验项目进行了统计分析。统计结果表明，细胞毒性、刺激、致敏实验是开展最多的3大基本实验，同时仅选择刺激、致敏、细胞毒3个实验的样品有58种81批次。在文章中，其中17种材料开展了免疫毒性研究，部分样品还选择了生物降解实验。

结果与结论：通过分析表明，在产品的研发及临床前评价阶段，可采取不同的实验方案或者评价策略。在研发初期，可用细胞毒性、刺激、致敏实验进行筛查；在研发后期，选择满足安全性评价要求的非常规实验，如亚慢性毒性、降解、免疫毒性等实验。

ORCID: 0000-0002-9402-4876(邹文)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 组织诱导性生物材料, 生物安全性评价, 实验项目, 筛选实验, 免疫学实验, 体外实验

Abstract:

BACKGROUND: Due to the complexity of tissue induced biomaterials, the current biosafety evaluation standard is not available. For years, to choose an effective evaluation strategy and practice in tissue induced materials has been always a hot topic, but still with no conclusion. The existence of this problem results in numerous issues for manufactures when conducting the biosafety evaluation of tissue induced medical devices.

OBJECTIVE: To formulate the biosafety evaluation strategy that should be followed by the material samples at the research and development stage and to provides some ideas and lessons for the selection of the product biology experimental items to be listed and registered.

METHODS: In 2016, a statistical analysis was carried out for biological test items of tissue induced biomaterials. Cytotoxicity, irritation and sensitization tests were the most commonly used tests for biomaterials and medical devices. A biosafety evaluation only via the above three tests had been applied in 58 kinds of materials with 81 batches of samples. In this study, immune toxicity tests were performed in 17 kinds of materials and biodegradation tests were done in some samples.

RESULTS AND CONCLUSION: It had been found that different test programs or evaluation strategies may be adopted in the product development or listing registration stage. At early stage of development, cytotoxicity, irritation and sensitization tests are suitable for sample screening. In the later stage of research and development, more in-depth tests, such as subchronic toxicity, degradation and immunity toxicity, should be employed to meet the safety evaluation requirements.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Skin Irritancy Tests, Cytotoxicity Tests, Immunologic, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

邹文，袁暾，蔡永福，郑利萍，梁洁. 组织诱导性材料生物安全性评价研究策略与实践[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(10): 1534-1539.

Zou Wen, Yuan Tun, Cai Yong-fu, Zheng Li-ping, Liang Jie. Biosafety evaluation strategy and practice of tissue induced biomaterials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(10): 1534-1539.

图/表（结果） 1

2.1 组织诱导性生物材料生物安全性评价实践结果开展这些实验的样品数占统计周期内所有开展生物学实验项目的65%以上。经过早期研发筛查后，质量相对稳定后拟注册上市的组织诱导性材料一般还需开展亚慢性毒性、AMES实验、TK基因突变、染色体畸变、植入反应实验。此时，大部分材料会选择生物降解和免疫毒性实验。在诱导性生物材料的评价中，有17种材料开展了免疫毒性研究，其中部分样品还选择了生物降解实验。这17种样品，有4种为心脏瓣膜类产品，5种胶原类产品，1种脱细胞膜，各类膜补片材料4种，如脑补片，疝补片、心补片等。开展的免疫实验项目一般为免疫器官项目、免疫细胞数量及分类、淋巴细胞功能、与宿主相互作用等项目。上述产品的免疫毒性实验结果表明，产品/材料均不具有免疫毒性反应，符合实验要求。

2.2 组织诱导性生物材料评价实验要求结果由于组织性诱导材料处于研发阶段，材料的组成、成分常常需要进行调整。其质量稳定性及生产工艺常需要进行优化。为了确定在研发或者中试阶段的材料的安全性，材料来源发生改变往往需要重新评价。其他的一些情况如技术规范改变，产品配方、工艺包装或灭菌改变，预期用途改变及用于人体后出现了不良反应等情况均应进行重新评价。

根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)医疗器械技术审评中心的审评要求，对于包含不同接触时间组件的器械，应对各组件分别进行生物相容性试验。例如，血管内支架系统的支架为持久植入物，而配套的输送系统为部分接入器械短暂与人体接触，应分别进行生物相容性试验。对于含有多种材料的器械或器械组件，如果其中一种或多种材料是新的(即之前未用于具有相同类型和接触时间的器械)，必须分别对新材料组件进行试验以进一步了解该组件的潜在毒性。例如，对于包含新球囊材料的导管输送系统，必须分别对输送系统和球囊进行试验，以确保对每种材料充分进行评价。

需要指出的是，根据医疗器械生物学评价标准的要求，不应该期望硬性规定一套实验方案，包括合格/不合格准则，因为这样做会出现两种可能，一种可能是使新医疗器械的开发和应用受到不必要的限制，另一种可能是对医疗器械的使用造成虚假的安全感。根据标准的说明，试验项目选择表中所列实验是一个框架性的程序，不是一个核查清单。对一些特殊医疗器械可能需要一些不同的实验组，或多余或少于表中的实验。有些时候需要在风险评定的基础上根据接触的性质和接触周期考虑如下的评价实验：慢性毒性、致癌性、生物降解、毒代动力学、免疫毒性、生殖发育毒性或其他器官特异性毒性。特别是动物源性生物材料及某些组织诱导性生物材料应考虑免疫毒性。一般来说应根据制造材料的化学性质和提示免疫毒理学作用的原始数据，以及在材料的潜在免疫原性是未知的情况下应考虑免疫毒性实验。

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引言

生物医用材料不是药物，其作用不必通过药理学、免疫学或代谢手段实现，与人体接触后可促进人体器官组织功能的恢复^[1]。当代医学对于组织及器官的修复，已向再生和重建人体组织或器官、或恢复和增进其生物功能、个性化和微创伤治疗等方向发展，在人体内植入无生命的人工材料，就能诱导生命组织器官再生，调动人体自身修复功能，形成新的组织，既无异物反应又可实现人体的永久性康复^[2]。传统的生物医学材料已难于满足临床要求。赋予材料生物结构和生物功能，充分调动人体自我康复的能力，再生和重建被损坏的人体组织或器官，或恢复和增进其生物功能，实现被损坏的组织或器官的永久康复，已成为当代生物医学材料的发展方向，这类材料称为组织诱导性生物材料。这类材料是具有生物应答和细胞/基因激活特性的功能化生物材料，具有生物活性的同时又可被降解吸收，其特点是在体内生理环境中能够激发特定的细胞响应，介导细胞/干细胞的增殖、迁移、分化、蛋白表达、细胞外基质形成等细胞行为，通过诱导组织再生实现损伤组织的修复和功能重建^[3-9]。目前已在骨、软骨、神经、血管内膜及心肌等多种组织开展再生诱导作用方面的机制研究，并形成生物材料组织诱导性理论框架^[10]。组织诱导性生物材料研究的热点主要为骨诱导人工骨、天然高分子及软骨诱导再生材料、诱导血管内膜修复的全降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物血管支架材料、诱导神经再生材料、组织诱导修复膜材料等高端植介入组织诱导性生物材料等^[11-14]。

由于诱导型医疗器械材料的组成及功能属性，在人体上应用时必然伴随着高风险性。这些新型医疗器械产品上市前，其生物安全性试验及评价是企业、临床试验机构、审评机构等相关各方非常关注和重视的问题^[15-16]。目前的安全性实验评价标准已不能满足组织诱导性生物材料安全评价的实际需要。为了解决新型材料的安全性评价难题，一些新的安全性实验方法标准正在研究与制定过程中。鉴于组织诱导性生物材料种类复杂及评价标准相对不足的现状，如何对该类产品开展生物安全性评价，是一个热点问题，也是一个难点问题，导致生产商在开展创新医疗器械生物安全性实验研究时存在困惑。文章在从事生物安全性试验评价的基础上，对研发阶段的材料样品应遵循的安全性评价策略，对拟上市注册的产品生物学实验项目的选择提供一些思路和借鉴，为医疗器械材料研发或者企业的产品安全性研究探索出可行的研究方案，以期解决目前该类材料生物安全性评价的困境。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计根据客户委托的Ⅲ类医疗器械材料及制品开展生物安全性评价试验，实验设计遵从GBT 16886.1-2011 医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验及ISO 10993-1：2009 Biological evaluation of medical devices-Part 1 Evaluation and testing within a risk management process。在所有进行生物安全性检验检测评价的Ⅲ类医疗器械材料及制品中挑选出组织诱导型生物材料生物安全性实验结果进行分析统计，探索组织诱导型生物材料生物安全性评价应遵循的基本规律与原理。

1.2 时间及地点实验于2016年1至12月在四川大学生物材料楼完成。

1.3 材料 17种样品，有4种为心脏瓣膜类产品，5种胶原类产品，1种脱细胞膜，各类膜补片材料4种，如脑补片，疝补片、心补片等。

1.4 实验方法

1.4.1 组织诱导性生物材料生物安全性评价实践以四川医疗器械生物材料和制品检验中心2016年度内开展相关的生物学实验研究情况为例，对开展的组织诱导性生物材料生物安全性实验评价项目进行统计分析，从中寻找规律性的结论，以便对组织诱导性材料的研发或者产品的生物安全性研究提供帮助和指导。

组织诱导性材料一般是在材料表征的基础上，进行刺激、致敏、细胞毒性、急性毒性、亚慢性毒性、Ames实验、Tk基因突变实验、染色体畸变实验等8个生物学实验项目，根据与皮下组织、骨组织、肌肉组织接触的情况再选择皮下植入、骨植入实验或者肌肉植入实验。部分材料需要根据材料的特性，选择生物降解实验或者免疫毒性实验。极少数材料还需选择血液相容性实验、毒代动力学、生殖毒性、致癌性等实验。

根据对组织诱导性材料开展生物安全性评价的情况进行统计的数据表明，由同一单位送检同一种类型的产品，开展2次以上细胞毒性实验的材料有18种，共开展了59批次的细胞毒性实验。细胞毒性、刺激、致敏实验是开展最多的3大基本实验，同时仅选择刺激、致敏、细胞毒3个实验的样品有58种81批次。在上述情况中，实验样品数量与实验的次数不一致，这是因为在开展细胞毒性实验或者皮内反应实验过程中出现阳性结果，表明样品具有细胞毒性或者皮内刺激毒性。出现阳性结果后，客户对样品组成、生产工艺等进行调整后重新送样，进行重复检测，因而出现同一个样品检测次数在2次以上。需要指出的是，细胞毒性实验常用的3种实验方法，如MTT法、滤膜扩散法及琼脂扩散法在实验过程中均检测出阳性实验结果，见图1。皮内刺激实验阳性结果主要表现为实验动物皮肤出现红斑或者水肿情况，见图2。致敏试验检测出阳性结果的样品很少，表明组织诱导性材料一般不会对实验动物皮肤造成致敏毒性，见图3^[18-19]。

1.4.2 组织诱导性生物材料评价实验要求材料进入体内后，材料与机体之间便发生相互作用，导致人体组织发生反应。医疗器械与人体接触或植入体内后对宿主(人体)的影响是一个非常复杂的过程，主要引发3种反应：组织反应、血液学反应、免疫学反应。组织反应主要是指炎症反应过程，包括细胞黏附、细胞增殖、形成纤维包囊、组织变性等过程^[20]。血液学反应包括血小板血栓、凝血系统激活、纤溶系统激活、溶血反应、白细胞反应、细胞因子反应、蛋白黏附^[21-23]。免疫反应主要包括补体系统激活、体液免疫反应、细胞免疫反应等，具体包括免疫器官变化、免疫细胞数量及分类发生变化、淋巴细胞功能变化、与宿主相互作用后引起细胞因子的变化等，材料引起机体组织的免疫学变化是非常复杂的，其作用过程和作用机理尚需研究阐明^[24-25]。机体反过来也作用于材料。机体对材料的作用包括物理作用和化学作用。机体的作用导致材料降解或者钙化，导致医疗器械材料的崩解或者失效。

由于材料与机体相互作用导致的生物学危害，因此对材料的生物危害进行评价研究是非常必要的。通过开展医疗器械生物学实验研究，为材料研发提供基础的研究数据，可改善材料性能，促进组织诱导性生物材料产品质量的稳定，降低材料的生物学安全风险，提高医疗器械材料的安全性^[26]。

如何选择生物学评价所需的实验是一个应该慎重考虑的问题，一般来说，应基于材料的生物学危害反应分析来考虑可能需要的生物学评价实验项目。必须根据材料的分类情况并考虑材料的化学成分，接触条件，器械材料与人体接触的性质、程度、频次和时间，以及对材料所识别出的危害来确定器械的类别并选择适宜的实验。材料的物理形态不同如形状和表面形态不同也可造成不同的生物反应。因此在开展生物实验前，对材料的理化特性进行表征是非常重要的，这是开展生物学实验的前提。

组织诱导性生物材料具有复杂的组成成分，一般为复合材料，与常规生物材料相比，其成分更复杂，一般以植入的方式与人体接触，易被人体吸收，接触时间一般为长期接触。在制备的过程中需要增加一些预期的添加剂，制备工艺可能混杂着污染物和残留物。并且在人体复杂的生理环境中不可避免地需要接触血液、体液，造成材料降解，生成降解产物，甚至会因为与体液、血液接触造成可沥滤物出现。组织诱导性材料一般为膜状、颗粒状物质。其多孔性、颗粒大小对其生物学反应也起着非常重要的作用。

因此对该类材料开展生物安全性研究除了常规的致敏、刺激、细胞毒性、急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入反应实验等评价项目以外，非常规的生物降解、免疫毒性、血液学实验也是生物安全性评价需要考虑的实验项目，见表1^[27-28]。然而生物降解及免疫毒性应评价的内容非常广泛，针对具体的材料选择合适评价标准和方法需进行探索和研究，以最终确定组织性诱导材料所需考虑的生物学实验研究数据。

1.5 主要观察指标细胞毒性实验的主要观察指标为样品与L929细胞接触后细胞的增殖情况，细胞形态是否发生变化，样品区内细胞染色着色情况，区域内细胞皱缩、溶解情况等。刺激实验观察指标为24，48，72 h实验兔皮肤红斑和水肿情况进行观察并记分，然后计算实验样品与对照溶剂综合平均记分来判断实验结果。致敏实验观察指标为实验动物豚鼠皮肤红斑和水肿情况。亚慢毒实验观察动物的一般状态、毒性表现；大体尸检如：心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、性腺、脑、胃等脏器的湿重并记录各脏器的病理改变。血液生化如电解质指标、血液学指标、血液生化指标等的观察。植入实验炎症反应如多形核粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、巨细胞、坏死，新生毛细血管，纤维化，脂肪浸润等观察指标。每个实验样品根据上述具体实验的观察指标判断实验结果是否符合各个实验方法标准要求。在各个样品评价实验结果的基础上，对2016年1年内全部实验样品各个实验结果进行统计分析，探索诱导性生物材料生物安全性评价应遵循的评价规律。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

从数据统计可知，细胞毒性实验基本上是各种材料均选择的实验，其特点是实验周期短，费用低，灵敏度较高，不使用实验动物，常用作组织诱导性生物材料在研发初期进行的筛选实验。筛选实验存在以下的情形。一是对不同的供应商提供的原材料进行质量合格性筛查；一种是材料研发过程中不同组分进行筛选，寻找符合生物安全性实验要求的最佳组合，如对藻酸盐凝胶、壳聚糖凝胶等样品对材料中含有其他的组分进行筛查；一种是不同生产线或者不同生产批次的产品的质量控制情况的筛查。开展筛选试验的安全评价策略一般是在材料的研发阶段，利用常规实验对研发中的材料进行筛查。筛查实验是非常必要的，可在研发的早期就发现可能存在的安全性问题。因为组织诱导性材料研发过程复杂，开展免疫或者降解实验周期长，费用高昂，开展常规项目的安全性筛查可及时发现问题，提高产品研发的质量，缩短产品研发周期，降低产品研发费用。

组织诱导性生物材料具有生物活性的同时又可被降解吸收，因此体内降解实验常用来评价材料在体内的分解、转化、吸收情况，以及评价降解产物对机体的生物学反应情况^[29]。生物降解实验方法与植入实验方法一致，只是在实验周期、实验动物数量及实验观察指标有所区别。生物降解实验最大的一个问题是实验标准只有原则性的框架，无具体的实验方法。因此开展降解实验研究应在降解实验标准的基础上，由企业与检验检测机构根据产品的性质及预期用途来商讨一个个性化的降解实验方案。一般来说，降解实验观察的时间点比植入实验要多，一般根据产品的性质及特点，在植入实验观察周期的基础上适当增加或者减少降解观察周期。如某种高分子膜类产品，设置的降解周期有4，12，16，20，26，36，40，44，48，52，69周等周期，而植入实验一般设置的周期为2，4，12，26周；总体来说，降解实验周期比植入周期要长，每个周期的实验动物数量相对较少；降解实验每个位点的材料用量根据材料的性质不同而不同。在人用剂量的基础上按照一定的比例来计算在动物体内进行降解实验的用量，凝胶、粉末或者液体材料在每个降解位点的用量一般为0.2-0.5 mL；一般大体观察结果与显微镜观察结果的内容有所区别，植入实验主要观察材料的组织学反应，而降解实验主要观察材料在组织内的外观、形貌及样品量的变化情况，必要时还要进行分子量测试。

近年来随着诱导性生物材料研发的加速，具有诱导型作用的生物材料越来越多，其中包括具有组织诱导性作用的3D打印材料等^[30-34]。针对诱导性生物材料开展免疫毒理研究成为目前的研究热点。医疗器械免疫毒性评价是在医学免疫学原理的基础上逐渐发展起来的，然而医疗器械免疫毒性有独特的特点。目前常规医疗器械免疫毒性评价部分方法已制定出方法学标准，针对诱导性生物材料的免疫毒性作用机制尚存在许多需要探索的问题。

美国食品药品监督管理局(FDA)对拟上市医疗器械审评要求为：接受修改后的ISO 10993-1标准；美国食品药品监督管理局个人审查人对ISO标准的可接受性具有自由裁量权；不是所有的ISO 10993系列标准都被接受；通过与已上市的医疗器械进行比较，帮助对拟上市的器械进行审查和验收。欧盟(CE)对拟上市医疗器械审评要求为：无一例外地认可ISO 标准；强烈倾向于使用基于风险分析的方法；着重强调使用备选方案代替动物实验(备选方案通过化学表征/早期实验、查阅文献、临床安全历史记录等方式获得)；希望在做任何动物实验之前，先进行化学表征和体外实验。

根据ISO10993-1标准总则的要求，以及美国食品药品监督管理局(FDA)审评实践及欧盟(CE)的审评实践，开展生物学实验强烈倾向使用基于风险识别和风险控制的方法，着重强调使用备选方案代替动物实验，希望在做任何动物实验之前，先进行化学表征和体外实验^[35]。基于上述理念，医疗器械监管重点实验室建设管理办法中强调开展可提取物和可沥滤物评价研究，逐步建立中国医疗器械常用材料或高风险产品可提取已知物和未知物识别的数据库，开展新型生物材料临床前大动物试验和替代动物试验的体外试验方法研究，建立基于关键分子标志的生物相容性检测和评价新方法，重点解决可降解产品、动物源等新型生物材料及器械的物理、化学表征、生物学安全性评价的关键技术难题^[36]。因此组织诱导性生物材料的免疫毒理学研究应结合材料的表征，研究材料的理化特性与免疫毒理学作用之间的相关性，阐明材料导致免疫毒性作用的机制机制。在此基础上，需要完善组织诱导性生物材料免疫毒理学免疫毒性评价技术和方法，建立与完善相应的标准体系和技术规范，提升组织诱导医疗器械免疫学评价的效率和产品在风险控制框架下安全性与有效性的平衡。目前相关的科研课题将分别以骨诱导材料及软骨诱导材料为例，制定合理免疫毒性评价方案，探索建立将流式多重蛋白荧光定量技术应用于生物材料免疫毒理学评价的技术，以期在开展检验检测科研的基础上建立更多的免疫学实验方法标准。针对开展最多的胶原材料研究表明，胶原在人体使用后，牛胶原的抗原决定簇位于三螺旋结构和氨基酸序列上，具有免疫原性，经过改性后可降低其免疫原性，因此并未表现出免疫毒性^[37]。

由上分析可知，在产品的研发或者上市注册阶段，采取不同的实验方案或者评价策略，可以加快产品的研发进度，缩短研发周期，降低研发费用，提高材料的生物安全性水平，显著降低医疗器械风险。在研发初期可进行细胞毒性、刺激、致敏实验进行筛查。在研发后期，产品质量相对稳定、拟开展产品注册时，应根据材料特点，选择满足安全性评价要求的非常规实验如亚慢性毒性、降解、免疫毒性等实验。并在开展方法学研究的基础上，运用新的检测评价方法来解决组织诱导性生物材料的安全性评价难题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

组织诱导性材料生物安全性评价研究策略与实践

Biosafety evaluation strategy and practice of tissue induced biomaterials

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