Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (36): 6527-6532.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.36.023
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Hao Fei1, Zhang Ling2, Wu Yan1
Received:
2012-11-07
Revised:
2013-04-08
Online:
2013-09-03
Published:
2013-09-03
Contact:
Wu Yan, M.D., Professor, Master’s supervisor, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
yanw007@sina.com
About author:
Hao Fei★, Studying for master’s degree, Physician, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
nmghf2011@yahoo.cn
Supported by:
the Stem Cell Innovation Team Project of Inner Mongolia Science and Technology Agency, No. kjt09*
CLC Number:
Hao Fei, Zhang Ling, Wu Yan. Biological markers of epidermal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(36): 6527-6532.
2.1 表皮干细胞的生物学特点 皮肤是人体最大的器官,它被覆于身体表面,由表皮、真皮、皮下组织及附属器组成。在抵御微生物入侵、紫外线辐射以及防止水分的丢失、调节体温和维持人的外貌等方面起着十分重要的作用,同时也是免疫系统的组成部分之一。出生后各种原因所致的皮肤损伤即使愈合也会留下不同程度的损伤,一直以来缺乏有效的治疗手段,实际上皮肤是再生能力较强的组织,皮肤外层的表皮终身不断自我更新,其基底部的干细胞持续增殖分化以取代外层终末分化细胞,从而进行组织结构的更新,外层细胞的死亡脱落与基底干细胞的分裂维持一定的平衡,这是维持正常的组织结构和细胞内环境稳定的基本要求。皮肤有极强的修复和再生能力,这与皮肤干细胞的存在具有直接的关系。虽然目前对皮肤干细胞的位置、种类和数量报道不一,但研究较多的主要有表皮干细胞和毛囊干细胞。利用表皮干细胞的增殖潜能,解决临床上因烧伤、外伤、先天性因素造成的皮肤不可逆损伤问题成为干细胞研究领域的热点。 表皮是一类典型的具有自我更新能力的组织,表皮干细胞作为皮肤组织的特异性干细胞,是维持皮肤新陈代谢的主要功能细胞,是来源于胚胎外胚层的皮肤组织的专能干细胞,可以分化成各种表皮细胞,使表皮始终处于持续的增殖、分化、脱落、消亡状态,并且增殖与消亡的速度保持大致平衡,与创面修复紧密相关,是皮肤及其附属器发生、修复、改建的基础[3-5],随着组织工程时代的到来,表皮干细胞越来越多的被应用于组织工程、细胞替代治疗及基因工程等科技领域,其分离、鉴定一直是备受关注的研究热点。 表皮干细胞是各种表皮细胞的祖细胞,来源于胚胎的外胚层,具有双向分化的能力。一方面可向下迁移分化为表皮基底层,进而生成毛囊;另一方面则可向上迁移,并最终分化为各种表皮细胞。不同发育阶段的人皮肤表皮干细胞的含量不同。胎儿期表皮基底层增殖细胞均为表皮干细胞和短暂扩增细胞,而少儿表皮基底层中部分细胞为表皮干细胞和暂时扩增细胞,成人表皮干细胞和暂时扩增细胞所占比例则进一步降低。 表皮干细胞形态学上具有未分化细胞的特征,细胞体积较小,核大而胞浆少,核浆比大,胞内RNA含量低,细胞器较少且不成熟,在组织结构中位置相对固定。在生物学上其典型特征有:①慢周期性:目前通常通过活体细胞标记滞留来验证此特性,在新生动物细胞分裂活跃时掺入氚标记的胸苷或尿苷,干细胞分裂缓慢,故可长期探测到放射活性[5-6]。②自我更新和增殖潜能,在体外培养时表皮干细胞呈克隆性生长,可进行140次分裂,产生1×1040个子代细胞,这一特性对维持组织的再生和长期动态平衡具有重要意义。③对皮肤基底膜黏附,研究表明表皮干细胞主要通过整合素来实现其对基底膜各种成分的黏附[7-8]。在增殖分化过程中,基底层细胞表面整合素的表达逐渐下调,直至最后消失,而细胞逐渐向皮肤表面迁徙,最终角质化脱落。研究表明,作为专能干细胞的表皮干细胞主要分布在毛囊隆突部和表皮的基底层[9-10]。毛囊隆突部是表皮干细胞的主要栖存地.被誉为表皮干细胞的“仓库”,它们不仅向下转移到毛囊根部生成毛囊,而且还能从毛囊外跟鞘向上迁移生成表皮[11]。在没有毛囊的部位,如手掌、脚掌,表皮干细胞位于与真皮乳头顶部相连的基底层;而在有毛囊的部位,表皮干细胞位于表皮脚处的基底层;表皮基底层中约有10%的基底细胞为干细胞,而在Bickenbach[12]的研究中发现,在10%基底细胞中仅有40%的细胞具有干细胞特性,也就是说在整个基底细胞中只有约4%的细胞是干细胞。 2.2 表皮干细胞的表面标志物 干细胞这一特殊细胞群体,其混迹于各种功能细胞之中,且其所占比例很低,这给获取种子细胞带来了困难,大量的研究着眼于发现更为精确、高效的分离、鉴定方法,所以应努力寻找针对性更强的标志性因子以期能快速地获取种子细胞。目前在表皮干细胞的生物学标记物方面已取得多方面的进展,但每一种因子又都有其缺陷及不足之处,因此在表皮干细胞研究领域里仍有很多问题急待解决。 在表皮干细胞研究历程中,大量研究集中在不断探索可有效分离出表皮干细胞的方法,其中表皮干细胞的表明标志物问题一直备受关注,目前国内外对表皮干细胞表面标志物的研究已取得了一定的进展,迄今为止,表皮干细胞标记物研究尚存争议。但主要集中在整合素、角蛋白、P63、CD71、连接蛋白43,端粒酶等方面,另外近年来烟酸己可碱、CD90,CD98,CD200在表皮干细胞的生物学标记物研究领域亦有所报道。 2.2.1 整合素 整合素是一类位于细胞膜表面的糖蛋白受体家族分子,为异源双聚体,包括α和β 2种亚基。在基底层细胞定向分化过程中,β1整合素表达下调,直至细胞完全脱离基底层,其细胞表面β1整合素才丧失表达,故β1整合素可作为表皮干细胞的一个表面标志。表皮干细胞高度表达3种整合素家族的因子:α2β1、α3β1和α5β1。另外,β1整合素高表达也可作为毛囊干细胞的一个表面标志。早在1993年,Jones等[13-14]发现在表皮基底层中有部分细胞表面大量表达α2β1或α3β1整合素,α2β1是胶原和层粘连蛋白受体,α3β1是层粘连蛋白Kalinin受体。此类为数不多的细胞能够黏附在Ⅳ型胶原膜上,在体外培养过程中具有克隆性生长的特点,此类细胞在生物学特性及形态特点上具有表皮干细胞的特征,由此初步判断β1整合素是表皮干细胞的表面标记物之一[15],在进一步研究中发现,这些高表达β1整合素的细胞占基底细胞的20%-40%[16],而研究表明表皮干细胞只占基底细胞的1%-10%,说明β1整合素高表达的细胞中不完全是表皮干细胞,研究结果证实,这些细胞中包含短暂增殖细胞[17]。表皮干细胞和短暂增殖细胞表面均高表达β1整合素,而有丝分裂后细胞及终末分化细胞不表达β1整合素,因此可用β1整合素的抗体来区别表皮干细胞、短暂增殖细胞与有丝分裂后细胞及终末分化细胞。 进一步的研究表明,表皮干细胞与短暂增殖细胞的β1整合素表达水平不同,表皮干细胞的表达量是短暂增殖细胞的2倍,在普通光镜下难以鉴别,而激光共聚焦显微镜能分辨其差异。此外研究发现,β1整合素阳性细胞也高表达α6整合素,α6整合素通过半桥粒介导基底细胞与基底膜的黏附,也被认为是表皮干细胞的表面标记之一[18]。为精确获取表皮干细胞,有学者以α6整合素,CD71进一步将干细胞与短暂增殖细胞分离。认为表型为6briCD71dim是干细胞,因为它们显示出了干细胞所具有的特性,有很强的增殖能力,细胞处于静止期,数量在8.1%-2.0%;而表型为α6briCD71dim的细胞为暂时增殖细胞,α6dim的细胞为终末分化细胞[19]。 2.2.2 角蛋白 角蛋白是表皮细胞的结构蛋白,它们构成直径为10 nm的微丝,在细胞内形成广泛的网状结构。在人体的上皮组织中有不少于20种不同种类的角蛋白表达。 随着分化程度的不同,表皮细胞表达不同的角蛋白,因而角蛋白也可作为干细胞、定向祖细胞以及分化细胞的鉴别手段。表皮干细胞表达角蛋白19,毛囊隆突部表皮干细胞可表达角蛋白15,定向祖细胞表达角蛋白5和14,而分化的终末细胞则表达角蛋白1和10[20]。毛囊的隆突部干细胞及胎儿、新生儿表皮基底层干细胞均表达角蛋白19,成人无毛囊皮肤如手掌、脚掌等部位基底层的干细胞角蛋白19表达阳性,而有毛囊皮肤基底层中表皮干细胞的角蛋白19则表达阴性[21]。董蕊等[22]研究发现毛囊隆突部表皮干细胞表达角蛋白15,而在干细胞分化过程中,角蛋白15表达减少较角蛋白19表达减少更早,角蛋白15阴性而角蛋白19阳性可能是早期的短暂增殖细胞。因此认为角蛋白15在鉴别毛囊隆突部表皮干细胞方面可能比角蛋白19更有意义。 2.2.3 P63 P63是P53基因家族的一员,Yang等[23]首次描述了这种转录因子。研究发现P63对表皮干细胞生物性能的维持和增殖分化起着决定性作用[24],但目前仍存在争议。一些研究发现P63能维持再生性细胞的量,而另外一些研究则显示P63与细胞分化成特点类型组织有密切关系。在P63转录因子阴性表达的鼠身上找不到可识别的表皮细胞,也没有发现皮肤的附属结构如毛囊、汗腺等组织[25]。有实验表明,用Ⅳ型胶原快速黏附分离的细胞中有P63和角蛋白19的表达,这些研究数据证明P63可能是表皮干细胞一个特异的表面标志物[26-27]。 2.2.4 血管紧张素转化酶 血管紧张素转化酶已被发现存在于表皮角质形成细胞的胞膜[28]。血管紧张素转化酶和中性内肽酶(neutral endopeptidase)作为终止皮肤神经-内分泌介导子作用的关键酶调控着表皮细胞的存活、创伤愈合和组织再生[29]。血管紧张素转化酶不仅在成人皮肤基底层部分细胞胞膜、汗腺和毛囊表达,在胎儿皮肤发育过程中血管紧张素转化酶与目前常用于鉴别表皮干细胞的分子标志物β1整合素、K19、P63等呈现出几乎相同的表达变化和组织定位,这也说明了血管紧张素转化酶与表皮干细胞之间的密切关联性以及血管紧张素转化酶对表皮干细胞可能的调控作用。 2.2.5 连接蛋白43 间隙连接广泛存在于哺乳动物各器官、组织中(红细胞、骨骼肌除外),其通道的主要成分是连接蛋白。连接蛋白43作为主要的间隙连接蛋白由于其与多种疾病的发生有关,因此受到了国内外学者的广泛关注。连接蛋白43存在于正常人表皮的基底层,目前已发现十几种连接蛋白。关于鼠皮肤的实验研究表明,大多数慢周期细胞不表达连接蛋白43,少量表达连接蛋白43的标记滞留细胞可能是短暂增殖细胞。另有研究证实在新生儿包皮基底层和毛囊隆突部约10%的细胞缺乏连接蛋白43表达[30]。结果提示连接蛋白43可作为表皮干细胞的阴性表面标志物,可用作表皮干细胞的分离鉴定。 2.2.6 细胞内增殖细胞核抗原 增殖细胞核抗原由Miyachi等于1978年在系统性红斑狼疮患者的血清中首次发现并命名,因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名,以后的研究发现增殖细胞核抗原与细胞DNA合成关系密切,在细胞增殖的启动上起重要作用,是反映细胞增殖状态的良好指标[31]。有实验采用流式细胞仪检测表皮干细胞表面β1整合素、CD29和细胞内增殖细胞核抗原的荧光标记强度,对不同的Ⅳ型胶原黏附时间及细胞周期进行分析,结果显示,CD29+/增殖细胞核抗原-与鉴定干细胞的基本指标均具有良好的相关性,可以作为表皮干细胞的检测标志物。 2.2.7 端粒酶 染色体末端由重复的DNA (TTA GGG)序列所组成的端粒序列的丢失被认为和细胞的衰老和老化相关。端粒长度的维持即重复序列向染色体末端的添加由端粒酶催化。端粒酶组成成分包括:RNA组分、端粒酶相关蛋白和端粒酶反转录酶[32],其中端粒酶反转录酶对端粒酶活性起关键作用。人体大多数正常细胞和组织中端粒酶均无活性,在干细胞中端粒酶的适量表达有助于干细胞的增殖分化。目前研究证实,在表皮基底层细胞及新生儿包皮中端粒酶均有活性表达[33],但对不同发育阶段皮肤表皮干细胞的端粒酶活性表达特征仍缺乏相应的了解。胎儿皮肤来源、少儿皮肤来源和成人皮肤来源的表皮干细胞均有端粒酶活性表达,其表达由强到弱依次为人胎儿皮肤来源表皮干细胞、少儿皮肤来源表皮干细胞、成人皮肤来源表皮干细胞,提示端粒酶活性表达可以鉴定表皮干细胞在体外的自我更新和增殖能力[34]。 2.2.8 桥粒蛋白 当角质形成细胞分化、成熟并从皮肤的基底层向表皮迁移时,上皮细胞之间互相连的特殊结构桥粒增多;在对表皮干细胞分化过程的研究中他们还发现,随着表皮干细胞的分化,桥粒蛋白如desmogleins(Dsg)和desmoplakin表达增加[35]。利用高表达的β1整合素和低表达的Dsg3,研究者获得了高纯度表皮干细胞。因此,桥粒蛋白可作为表面标志物用于鉴定表皮干细胞。 2.2.9 烟酸己可碱 研究发现,多种组织干细胞都能够分泌烟酸己可碱(Hoechst)33342。Regvers等[36]在大鼠皮肤中发现部分细胞能够分泌烟酸己可碱,这些细胞有体积小、核浆比例大等一些表皮干细胞的特征,在体内培养时,与不分泌烟酸己可碱的细胞相比,有很强的增殖分化能力,并且属于6briCD71dim/ k14(+)/CD34(-)/Oil red O(-)/c-kit(-)/CD45(-)细胞群体[37-38]。 以上指标均支持这些细胞是表皮干细胞的结论。然而,在体外培养时,这些细胞的增殖能力却不是很强。所以还要进行更深入的研究,以确定烟酸己可碱是否为表皮干细胞的标志。 2.10 其他 最近有实验表明,CD90、CD98、CD200也可以做为表皮干细胞的表面鉴别标志。目前大量研究正围绕上述因子开展。"
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