2.1   内质网应激与常见骨骼疾病的研究时间线   见图3。"

内质网是真核细胞中最大的膜结合细胞器，在蛋白质和脂质的生物合成、解毒代谢以及细胞内Ca2+储存等过程中发挥着重要作用[9]。在真核细胞中，有超过1/3的蛋白质需要在内质网中进行折叠，以促使其结构成熟[10]。当细胞受到营养不足、促炎细胞因子、衰老、低pH值、缺氧等刺激时，可引起内质网稳态紊乱，导致管腔中的蛋白质发生错误折叠或未折叠，即内质网应激[9，11]。在内质网应激状态下，细胞通过未折叠蛋白反应对转录和翻译进行调节，提高蛋白质的折叠能力并减缓合成错误蛋白质，从而减轻内质网负担[12-13]。然而，过度且持续的内质网应激状态将激活细胞内的凋亡信号，导致细胞死亡[12]。多项研究表明，内质网应激与骨关节炎、骨质疏松症、椎间盘退变等多种退行性骨骼疾病的发生和发展密切相关[9，12]，见图4。因此，探讨内质网应激在相关骨骼疾病发病机制中的作用具有重要临床意义。"

2.2   内质网应激   内质网应激的感受蛋白包括活化转录因子 6(activating transcription factor 6，ATF6)、肌醇必需酶1α(inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)和蛋白激酶样内质网激酶(PRK-like ER kinase，PERK)。在生理状态下，它们与免疫球蛋白重链结合蛋白(binding protein for immunoglobulins，BIP)/葡萄糖调节蛋白 78(glucose regulated protein 78，GRP78)结合，保持非激活状态[9]。在内质网应激时，这3种感受蛋白与BIP解离后被激活，进而启动未折叠蛋白反应[11]。持续强烈的内质网应激将导致细胞凋亡，主要通过凋亡信号激酶 1(apoptosissignal-regulating kinase 1，ASK1)/c-Jun氨基酸末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)、增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、Bcl-2家族和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶12(Caspase-12)等信号通路进行介导[14-16]，见图5。 2.2.1   IRE1α通路   在内质网应激时，内质网膜Ⅰ型跨膜蛋白IRE1α会与BIP解离，并通过自身磷酸化来激活核酸内切酶的活性[11，17]。激活后的IRE1α剪切X-box结合蛋白1(X boxbinding protein 1，XBP1)的mRNA，生成活性的转录蛋白XBP1s。XBP1s是具有碱性亮氨酸拉链(basic leucine zipper，bZIP)结构的转录因子，通过与内质网应激反应元件(ER stress responseelement，ERSE)基因的启动子结合，激活内质网相关降解(ER-associated degradation，ERAD)机制，清除未折叠或折叠错误的蛋白质[18-19]。此外，IRE1α的活化可导致Caspase-12、Caspase-4和JNK 活性增强，从而诱导细胞发生凋亡[9，20]。 2.2.2   ATF6通路   ATF6是内质网膜Ⅱ型跨膜蛋白[11]。当细胞发生内质网应激时，ATF6与GRP78解离并通过转运进入高尔基体，被位点1蛋白酶(site 1 protease，S1P)和位点2蛋白酶(site 2 protease，S2P)剪切活化。然后，活化的ATF6进入细胞核，促进XBP1和内质网分子伴侣蛋白基因的转录，从而帮助蛋白质在内质网腔内的正确折叠"

和转运，减缓内质网应激[9，13]。严重的内质网应激将导致CHOP被激活，使细胞发生凋亡[13]。 2.2.3   PERK通路   内质网应激发生时，内质网Ⅰ型跨膜蛋白PERK会与BIP解离，随后形成同型二聚体并进行自我磷酸化。活化后的PERK直接磷酸化真核生物起始因子2α (eukaryotic translation-initiation factor 2α，eIF2α)的α亚基，从而干扰5’帽端的组装，抑制错误蛋白的进一步合成[13，17]。此外，磷酸化的eIF2α可以促进活化转录因子 4(activating transcription factor 4，ATF4)的翻译。ATF4参与氨基酸代谢、谷胱甘肽生物合成、抗氧化应激、凋亡、自噬等相关基因的表达，在缓解内质网应激和调节细胞适应性方面发挥重要作用[21-23]。 2.3   内质网应激与骨关节炎   骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，其主要症状包括疼痛和关节活动受限，涉及软骨退化、滑膜炎、半月板病变和软骨下骨重塑等病理表现[9，24]。目前，全球约有2.5亿骨关节炎患者，尤其在65岁以上的人群中更为普遍，给个体健康和社会经济都带来了巨大负担[25-26]。骨关节炎最明显的病理特征是关节软骨的受损和破坏。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞成分，其主要功能是支持软骨并调节软骨内细胞外基质的合成和降解，在软骨代谢中发挥重要作用。软骨细胞位于缺乏神经和血管的微环境中，对各种理化因素的刺激表现出极高的敏感性，更容易引发内质网应激[27-28]。近期的研究发现，在内质网应激患者的软骨组织中，内质网应激反应生物标志物如GRP78、CHOP、ATF6、PERK和IRE1的表达呈上升趋势，并与软骨的退变呈正相关，为骨关节炎发病机制提供了新的线索[9，29]。 衰老是骨关节炎的致病因素，同时也是软骨细胞内质网中蛋白质聚集的危险因素[26]。随着年龄增长，分子伴侣受到氧化损伤的影响，制约了它们在蛋白质稳态中的功能。同时，未折叠蛋白反应机制对软骨细胞的保护减弱，软骨细胞凋亡增加，从而促使骨关节炎的发生[26，30]。在骨关节炎软骨细胞中，LIU等[25]发现衰老标志物β-半乳糖苷酶明显增加，并在抑制内质网应激后减少。动物实验表明，老年关节软骨中分子伴侣如钙连蛋白(calnexin，CNX)和蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI)的表达减少，而内质网应激标志物XBP1s、p-IRE1α、ATF4以及凋亡标志物CHOP、Caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]等表达增加[31]。 高血糖、血脂异常等代谢因素与骨关节炎的发病密切相关[32]。除衰老外，吸烟、糖尿病或摄入高温处理的食物也会导致体内高级糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)水平上升，从而引发一系列病理生理变化[33]。在软骨细胞内，AGEs与BIP等分子伴侣结合形成大分子复合物，通过内质网应激引起细胞功能障碍，最终诱发细胞凋亡[34]。血脂异常引起的内质网应激在骨关节炎发生中也发挥重要作用。游离脂肪酸在非脂肪组织中积累可导致脂毒性，是肥胖引发骨关节炎的重要因素[9，35]。 研究表明，游离脂肪酸在关节液和关节软骨组织的异位沉积量与骨关节炎软骨损伤的严重程度相关[36]。在这一过程中，内质网应激和未折叠蛋白反应途径的激活是脂毒性的关键机制[37]。游离脂肪酸能够引发内质网应激并激活未折叠蛋白反应信号通路，从而导致半月板损伤和关节软骨细胞的凋亡[37-38]。核蛋白1(nuclear protein 1，NUPR1)和Tribbles同源蛋白3(tribbles-related proteins，TRB3)是具有凋亡前活性的应激诱导蛋白。TAN等[35]发现游离脂肪酸可通过提高CHOP、NUPR1和TRB3的表达来激活软骨细胞的凋亡途径。此外，高脂饮食诱发的内质网应激还能够激活RE1/XBP1s/JNK和ATF4/CHOP信号通路，使小鼠膝关节软骨细胞发生凋亡[14]。 在骨关节炎病变中，软骨组织中细胞凋亡异常增加，同时伴随着细胞外基质的过度丧失[39]。内质网应激不仅增加软骨细胞的凋亡，还与炎症反应相互作用，加速细胞外基质的水解，从而加剧骨关节炎的发展。胰岛素样生长因子1在软骨中可促进基质合成和细胞存活。NAZLI等[37]发现游离脂肪酸诱导的内质网应激通过激活MAPK/JNK信号通路抑制胰岛素样生长因子1的功能。在高糖刺激条件下，LI等[40]观察到缺氧诱导因子1α和葡萄糖转运蛋白1的表达增加，导致大鼠纤维样滑膜细胞中AGEs的积累，从而促进内质网应激和炎症递质的释放，引发软骨细胞退变。此外，Rasheed等[41]指出AGEs诱导人软骨细胞发生内质网应激，通过eIF2α、p38-MAPK和NF-κB通路引起炎症因子环氧合酶2和前列腺素E2的表达升高，最终导致软骨细胞损伤。 内质网应激在骨关节炎中的研究模型及作用机制，见表1。 2.4   内质网应激与骨质疏松症   骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病，分为原发性骨质疏松症(衰老、雌激素缺乏)和继发性骨质疏松症(药物、疾病引起的骨量丢失)[9]，其主要特征包括骨量减少、骨微结构损坏和骨脆性增加，易导致骨折[42]。该病常见于中老年人群，全球约有2亿人受骨质疏松症的影响[9，43]。骨重塑是一个动态过程，"

它由破骨细胞主导的骨吸收和成骨细胞主导的骨形成相互偶联，这一过程对于维持骨骼的稳定性和完整性至关重  要[44-45]。内质网应激对骨重塑的平衡具有双重作用[21，43]。轻度的内质网应激有助于成骨分化和细胞外基质合成，但衰老、药物不良反应、代谢紊乱、Ca2+平衡失调、不良生活习惯等多种原因会导致内质网应激的长期激活，从而引起骨重塑紊乱，导致骨质疏松症的发生[9，42-43]。 衰老是骨质疏松症的重要潜在机制，成骨细胞中因衰老而积累的AGEs可通过内质网应激诱导细胞凋亡[46]。HINO等[47]发现，骨质疏松症患者的成骨细胞中内质网分子伴侣和KDEL表达减少，这表明衰老成骨细胞在分泌蛋白合成或蛋白折叠能力方面存在缺陷。此外，相较于成年小鼠，CHALIL等[48]在老年小鼠(24-26月龄)的骨细胞中观察到ATF4、XBP1和CHOP的mRNA水平升高，这导致了对机械负荷的合成代谢反应降低。 糖皮质激素被广泛用于治疗炎症和免疫性疾病，但长期大量使用可诱发骨质疏松症[49]。高剂量的地塞米松(一种糖皮质激素类药物)通过促进Ca2+流入引发内质网应激，导致ATF6、p-PERK、p-IRE1和CHOP的表达升高，从而诱导成骨细胞凋亡[50]。此外，SATO等[51]发现糖皮质激素可通过内质网应激加速成骨细胞和骨细胞的凋亡，使用eIF2α去磷酸化抑制剂(如Salubrinal或guanabenz)可防止其对骨骼的有害效应。 随着糖尿病患者数量的不断增多，慢性高血糖、AGEs和氧化应激引起的糖尿病性骨质疏松症患病率也在逐渐增加[52]。长期高血糖可通过诱发内质网应激导致胰岛β细胞凋亡，从而以葡萄糖浓度依赖的方式抑制成骨分化[53-54]。通过建立糖尿病大鼠模型，LIU等[55]发现高血糖通过激活内质网应激提升了CHOP的表达，破坏了骨重塑的平衡，诱导骨质疏松症的发生。此外，ZHOU等[56]观察到高浓度葡萄糖可通过激活PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路诱导成骨细胞发生凋亡。 不同于凋亡，铁死亡是一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式。先前研究表明，铁死亡激活剂erastin通过干扰谷氨酸传递来激活内质网应激，从而诱导多种促凋亡蛋白的表达，说明内质网应激与铁死亡之间存在关联[57]。 在内质网应激时，erastin启动PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号传导通路，CHOP的激活导致p53上调凋亡调节因子(p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA)的表达，从而参与铁死亡和细胞凋亡的协同作用[58]。ZHAO等[59]研究表明，在高糖环境下，内质网应激相关蛋白活化转录因子3(activating transcription factor 3，ATF3)在成骨细胞和2型糖尿病性骨质疏松症大鼠模型中表达升高，这个过程通过抑制异二聚体-胱氨酸/谷氨酸反向转运体 (cystine/glutamate antiporter，system Xc-)的活性来诱导成骨细胞的铁死亡。 多项研究表明，脂蛋白代谢紊乱与骨质疏松症的发展密切相关。YANG等[60]研究显示，棕榈酸酯对人成骨细胞的活性抑制呈现出剂量依赖性，并引起了人成骨细胞中GRP78、Caspase-3和CHOP的表达水平增加。GILLET等[61]也得出类似结论，认为棕榈酸酯可通过引发内质网应激产生细胞毒性作用，诱导骨髓间充质干细胞和成骨细胞凋亡。此外，SATO等[62]研究发现胆固醇氧化物(7-酮基胆固醇)可引发内质网应激，提高成骨细胞中Caspase-3和Caspase-7的表达。体内Ca2+对于维持骨重塑的稳态至关重要，持续的Ca2+紊乱和内质网应激会增加患骨质疏松症的风险[63-64]。CHENG等[65]发现质子泵抑制剂兰索拉唑可引起成骨细胞内Ca2+增加并诱发内质网应激，这一过程通过激活GRP78/ATF4/CHOP通路引起小鼠成骨细胞凋亡，导致骨质疏松症的发生。此外，GUO等[50]研究表明，使用Ca2+抑制剂2-APB可以保护成骨细胞免受内质网应激介导的细胞凋亡。 除此之外，失用性骨质疏松症也与内质网应激的激活存在关联。在失用性骨质疏松症大鼠模型中，LI等[66]发现GRP78、p-eIF2α和ATF4等内质网应激标志物的表达显著增加。 内质网应激在骨质疏松症中的研究模型及作用机制，见表2。"

2.5   内质网应激与椎间盘退变   椎间盘退变是导致慢性下腰痛的重要因素，大约40%的慢性下腰痛与椎间盘退变有关[67]。随着社会人口老龄化的加剧，其发病率呈上升趋势，给社会和经济都带来沉重的负担[68-69]。椎间盘是连接椎骨的重要组织，主要由髓核、纤维环和软骨终板构成。椎间盘长期处于低氧环境下，营养供应主要依靠软骨终板和纤维环的被动扩散，因此更容易受到周围微环境的影响[70]。 椎间盘退变的病理特征主要包括髓核细胞凋亡、细胞外基质的破坏以及炎性细胞的浸润等[71-73]。越来越多的研究表明，内质网应激在椎间盘退变的致病过程中发挥重要作用，如应对外界刺激、介导细胞死亡等[74-75]。 衰老与椎间盘退变密切相关。衰老细胞破坏了细胞外基质的分解代谢和合成代谢之间的平衡，加速了分解代谢的过程，导致椎间盘细胞外基质的成分产生显著改变[76-77]。退变髓核组织中的内质网应激相关基因如GRP78、ATF6、PERK、CHOP等表达水平显著增加，并且与退变程度呈正相关[2，78-79]。随着年龄增加，AGEs的积累改变了椎间盘基质的理化性质和生物力学性能，引起椎间盘基质刚度增加并干扰细胞正常代谢，促进椎间盘退变的发生[80-81]。LIAO等[7]发现AGEs参与了椎间盘退变的发病机制，内质网应激和细胞凋亡标志物水平明显增加，并且内质网应激水平与AGEs的积累量呈显著相关。此外，内质网是主要的Ca2+储存器，细胞内Ca2+稳态紊乱可引发内质网应激，从而诱导细胞凋亡[63]。LUO等[82]研究发现AGEs通过激活Ca2+释放通道1，4，5-三磷酸肌醇1型受体(inositol 1，4，5-trisphosphate receptor type 1，IP3R1)和兰尼碱受体(ryanodine receptor，RyR)增加了细胞内Ca2+的释放，并通过抑制肌质网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA)的活性来降低Ca2+的再摄取，这破坏了细胞内Ca2+的稳态并引起内质网应激标志物GRP78、ATF4、CHOP等水平升高，最终导致髓核细胞凋亡。 除衰老外，炎症浸润、营养缺乏、压力过载、高脂饮食等因素也在椎间盘退变的发病过程中扮演重要角色。内质网应激对细胞稳态的调控具有双向作用，适度的内质网应激可以增强细胞对不利环境的适应性。在肿瘤坏死因子α诱导的大鼠髓核细胞损伤模型中，CHEN等[83]研究发现内质网应激通过激活PERK/eIF2α和IRE1/XBP1通路促进细胞的存活和增殖，而沉默未折叠蛋白反应通路则显著提高了细胞的死亡率。然而，持续而强烈的炎症因子会形成组织炎症微环境并导致内质网应激过度激活，从而引发细胞分解代谢增加、氧化还原平衡失调、线粒体功能受损等情况，最终导致细胞凋亡的发生[74，84-85]。 虽然髓核细胞处于高代谢产物、低葡萄糖和低氧的组织微环境中，长期持续的组织内营养缺乏将超出细胞的适应能力极限，从而引发髓核细胞合成分解代谢失衡、细胞周期停滞，甚至细胞死亡[86-88]。CHANG等[89]发现短期葡萄糖饥饿处理所引发的内质网应激反应能够保护髓核细胞免受凋亡的影响，但长期的葡萄糖饥饿处理将导致内质网应激反应过度，并通过激活eIF2α/ATF4通路促进髓核细胞的凋亡。此外，压力过载引发的内质网应激在椎间盘退变的发病过程中发挥着重要作用。LIN等[78]研究表明，在机械压力下Ca2+从内质网释放，通过三磷酸肌醇受体/葡萄糖调节蛋白 75/电压依赖性阴离子通道1(inositol 1，4，5-trisphosphate receptor/glucose-regulated protein 75/ voltage-dependent anion-selective channel protein 1，IP3R/GRP75/VDAC1)复合体进入线粒体并扰乱其功能，激活PARP/凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)通路导致髓核细胞凋亡。这一过程中，过量的活性氧是内质网应激的主要激活剂，导致线粒体内Ca2+的积累并诱发细胞程序性死亡。高胆固醇血症是全球公共卫生问题，尤其在高脂肪饮食和不健康生活方式的影响下日益严重[90]。研究发现，与正常饮食相比，高胆固醇饮食大鼠表现出更严重的椎间盘退变症状。值得注意的是，这种效应可以通过降低胆固醇的药物阿托伐他汀来消除[91]。 与细胞凋亡不同，Gasdermin基因家族介导的细胞焦亡是一种新型的促炎性细胞程序性死亡方式[92]。固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP1)是脂质代谢的重要调节因子，YAN等[91]研究结果显示，胆固醇过度积累可通过mSREBP1(SREBP1的成熟形式)介导的内质网应激引发髓核细胞凋亡并促进细胞外基质降解。此外，LI等[93]发现活性氧和内质网应激相关蛋白ATF3的增加可导致髓核细胞发生铁死亡，因此ATF3被认为是椎间盘退变有潜力的治疗靶点。 内质网应激在椎间盘退变中的研究模型及作用机制，见表3。"

2.6   内质网应激与治疗   鉴于内质网应激在骨骼疾病的致病过程中具有重要作用，近年来，许多研究人员已开始专注于药物开发和探索治疗方法，并已初步取得了一些成果。外泌体是一种直径在50-150 nm之间的球形小囊泡，由双层脂质包裹而成，其主要功能是介导细胞间的信息交流[94-95]。这些小囊泡包含蛋白质、核糖核酸和脂质等多种生物活性物质，广泛存在于体液中[94-95]。多项研究表明，来自间充质干细胞的外泌体在特定的骨微环境中可以调节细胞增殖和分化，有助于减少细胞凋亡并维持细胞外基质的平衡[96]。LIAO等[7]发现骨髓间充质干细胞来源外泌体可以抑制内质网应激反应并减少CHOP的表达水平，从而抑制大鼠髓核细胞的凋亡。通过构建大鼠椎间盘退变模型，XIE等[97]研究发现骨髓间充质干细胞来源外泌体中的miR-31-5p在抑制ATF6相关的内质网应激反应中发挥重要作用，有助于抑制终板软骨细胞的凋亡和钙化。TAO等[98]研究表明，富血小板血浆中的外泌体可以通过激活成骨细胞中的蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/Bad/B淋巴细胞瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)信号通路，促进抗凋亡因子Bcl-2的表达并抑制内质网应激反应相关的细胞凋亡。此外，HAYASHI等[99]观察到肿瘤坏死因子α诱导的人牙龈间充质干细胞外泌体miR-1260b通过抑制ATF6β的表达，从而降低破骨细胞调控因子RANKL的表达水平，抑制破骨细胞的生成。 中药在防治退行性骨骼疾病方面拥有悠久的历史，其不良反应较少，并具有治疗范围广、作用靶点多等优势[100-102]。小檗碱是从黄连中提取的一种异喹啉类化合物。通过构建髓核细胞损伤模型，LUO等[103]发现小檗碱能够调节胞内Ca2+稳态并抑制内质网应激反应，进而减轻髓核细胞的凋亡。槲皮素(quercitrin)是存在于植物中的黄酮类化合物，具有多种生物活性。槲皮素可显著降低钛颗粒诱导的PERK、IRE1α、GRP78、CHOP、Caspase-12和Caspase-3的表达水平，从而抑制成骨细胞凋亡[104]。天麻素(gastrodin)是一种从传统中药天麻中提取的生物活性化合物。LIU等[105]发现天麻素可以改善骨微结构并减轻地塞米松诱导的大鼠骨质疏松症，它通过抑制地塞米松引起的内质网应激，降低GRP78、CHOP和p-eIF2α的表达水平，同时通过激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2)途径来保护成骨细胞。栀子苷(geniposide)是从传统中药杜仲中提取到的一种环烯醚萜苷类化合物。最近的研究表明，栀子苷通过激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和NRF2信号通路，提高成骨标志物骨桥蛋白、成骨细胞特异性转录因子和Runt相关转录因子2的表达水平，降低ATF4和CHOP表达，从而抑制地塞米松诱导的内质网应激，改善线粒体凋亡并促进成骨分化[106-107]。 另外，很多脂质和蛋白质因子也可通过调控内质网应激系统来影响骨骼代谢。二十碳五烯酸是一种内源性omega-3脂肪酸，在哺乳动物的生长发育中发挥重要作用[108]。LIN等[109]在体外实验中发现，二十碳五烯酸能够抑制内质网应激并促进髓核细胞的存活；体内实验也表明，二十碳五烯酸可以改善大鼠针刺模型中椎间盘退变的进展。牛磺熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，WANG等[110]研究发现牛磺熊去氧胆酸能够有效抑制压力引发的内质网应激，从而减少髓核细胞的坏死性凋亡。此外，LIU等[111]发现相较于直接暴露于内质网应激诱导剂衣霉素的软骨细胞，首先使用衣霉素预处理，然后加入牛磺熊去氧胆酸的软骨细胞表现出内质网应激标记物水平下降、Ⅱ型胶原蛋白表达增加、细胞增殖恢复等现象。4-苯基丁酸是一种具有分子伴侣作用的短链芳香族脂肪酸，通常被视为内质网应激的修复剂。TANG等[112]研究显示，4-苯基丁酸能够抑制骨关节炎大鼠模型中的内质网应激，减少细胞凋亡和软骨损伤。此外，LEE等[113]和LUO等[82]研究表明，4-苯基丁酸可以抑制白细胞介素1β处理后骨髓间充质干细胞中内质网应激介导的破骨细胞分化，并通过抑制内质网应激来保护髓核细胞免受AGEs诱导的细胞凋亡。此外，YANG等[114]发现，作为内源性生长因子的颗粒蛋白前体参与调节雌激素受体α与雌激素的结合，从而调控雌激素对骨形成和骨吸收的能力。颗粒蛋白前体与雌二醇协同激活雌激素受体α，抑制MC3T3-E1细胞中的PERK/p-eIF2α信号通路，促进成骨分化并抑制破骨细胞的形成。骨膜蛋白是一种细胞外基质蛋白，MENG等[115]研究表明骨膜蛋白通过阻断eIF2α-ATF4信号通路，起到了保护成骨细胞的作用。"