Non-biodegradable and biodegradable long-term subdermal contraceptive implants: advances in theoretical research and application

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.22.025

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Subdermal contraceptive implants as a novel contraceptive method have been extensively used worldwide.

OBJECTIVE: To review the research progress in the non-biodegradable and biodegradable long-term subdermal contraceptive implants and to explore their advantages and disadvantages.

METHODS: A computer-based search of CNKI, Wanfang, and PubMed (1967-2015) was performed by the first author for relevant articles, using the key words of “contraceptive implants, non-biodegradable, biodegradable” in Chinese and English, respectively. Initially 240 articles were retrieved, and finally 70 articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Long-term subdermal contraceptive implants that pass through the local capillaries into the blood circulation system can avoid the gastrointestinal absorption, improve the bioavailability of drugs, and reduce adverse drug reactions. According to the performance, there are two kinds of drug carriers, non-biodegradable and biodegradable. Although non-biodegradable implants have been widely used and the contraceptive effect is excellent, the implants must be removed surgically because they cannot be absorbed or metabolized in the body. Significant efforts have been devoted to developing biodegradable implants because they can degrade at the end of use. However, the utility of some biodegradable polymers as drug carriers in implantable applications has been hampered by their shortcomings, and further study on alternative materials is urgently required.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Contraception, Contraceptive Devices, Female, Delayed-Action Preparations, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Zhang Jin-zhe, Zhou Qun-hua, Yang Li-qun, Zhang Wei, Li Jian-xin, Jin Ying, Yi Dong-xu.

Non-biodegradable and biodegradable long-term subdermal contraceptive implants: advances in theoretical research and application

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(22): 3595-3601.

Figures/Tables 4

Norplant为美国人口理事会研制，是目前世界上使用时间最长、范围最广的皮下避孕埋植剂[14]，其剂型采用长34 mm、直径2.4 mm的硅橡胶管，内装36 mg左旋18-甲炔诺酮(LNG)，两端封闭。于月经来潮7 d内，在严格消毒条件下，一般埋入前臂部位，一次埋植6根，埋植24 h后发挥避孕作用。对Norplant的实验室研究从1966年开始，现已基本完成有关的试验。1974年开始陆续在各国进行皮下埋植胶囊的临床试验，证实了它的延长激素效应，并探讨了埋植有效期限及最适宜的埋植剂数量。1981年Croxatot等做了较长期的观察，埋植后的5年内左旋18-甲炔诺酮平均浓度稳定于0.29-0.35 μg/L，受抑制的排卵周期占半数以上，药物总释放率开始为 68 μg/d，1年后下降至40 μg/d，5年后为30 μg/d。Norplant埋植临床试验已超过50 000例妇女，妊娠率在开始3年内与绝育术可以相比，每年均未超过0.5/100，5年时累积妊娠率为2.7/100，整个5年期间的平均妊娠率为0.5/100，其妊娠率显著低于宫内节育器，可有效使用5年。此外，Norplant具有较高的可接受性，一般健康妇女均可选用Norplant。因其为单纯孕激素避孕剂，适用于哺乳妇女及有使用雌激素禁忌证而不宜采用复方口服避孕药的妇女。同时，Norplant使用方便为其最突出优点，放置后不必经常求医，局部无需特殊护理且避孕高度有效。 NorplantⅡ(Jadelle)含有2根载药硅胶棒，每个硅胶棒长44 mm，每支含左旋18-甲炔诺酮75 mg，共 150 mg，其左旋18-甲炔诺酮释放率和血药浓度与Norplant相似，日释放左旋18-甲炔诺酮量高于Norplant，可有效避孕5年。研究认为，Jedelle与Norplant有相似的避孕效果，但取出术所需时间明显缩短。 Implanon植入剂由FDA于2006年7月18日批准上市，由荷兰欧加农(Organon)公司生产的一种非生物降解的单根纯孕激素皮下埋植剂，具有高效、长效、可逆、使用方便、取放容易等特点。Implanon植入剂单根含依托孕烯68 mg，大小与火柴相似，可以通过手术植入女性上臂内侧皮下，无创伤。植入体内后可以连续3年持续稳定释放低剂量的依托孕烯，不受患者自身状况的影响。患者根据需要随时取出植入剂后，生育能力可以很快得到恢复。与纯孕激素避孕方法一样，Implanon的作用机制也是通过抑制排卵，使宫颈黏液稠厚、阻止精子穿透，进而实现避孕目的。 Uniplant埋植剂由南-南合作组织发展的单根埋植剂，含合成孕酮(醋酸诺美孕酮)，有很强孕激素活性而无雄激素活性，其子宫流血模式与正常周期相似，抑制排卵是其主要的作用机制。 2.1.2 国内研究现状国产皮埋剂共有2种类型产品上市，分别称为国产Ⅰ型和国产Ⅱ型(表2)。其中，国产Ⅰ型皮埋剂由6根硅橡胶药囊组成，每根长3.4 cm，直径0.24 cm，含左旋18-甲炔诺酮36 mg，6根共计含药 216 mg，可避孕有效期5-7年，由丹东鸭绿江制药厂于20世纪90年代初期生产。国产Ⅱ型由2根左旋-18甲基炔诺酮和硅橡胶混匀制成的药棒组成，每根长4.4 cm，直径0.24 cm，含左旋18-甲炔诺酮75 mg，2根共计含药150 mg，是20世纪80年代开发的单纯孕激素皮下埋植缓释剂。因其具有长期、高效、安全、方便、可逆等优点，对于采取其他避孕措施失败的育龄妇女提供了较好的避孕方法，深受广大育龄妇女欢迎。国产皮埋剂率先在北京、上海、天津、沈阳等城市使用，同时为了解国产皮埋剂的有效性和安全性，有关部门已在全国建立多个皮下埋植剂临床试验中心，进行皮下埋植避孕法手术，以观察国产皮下埋植剂避孕效果、副反应、续用率等情况。1993年开始在全国的11个分中心对国产两型埋植剂进行了19 673例的多中心研究，其中Ⅰ型9 739例，Ⅱ型9 934例，根据有关资料统计，2年内妊娠率仅为0.1%，3年内妊娠率为0.24%，证明了左旋炔诺孕酮硅胶棒安全高效的避孕效果。其不良反应的发生率Ⅰ型为38.42%，Ⅱ型为36.42%，90%以上为月经失调。研究表明，国产皮下埋植剂的避孕效果和不良反应与Norplant相似，可以替代Norplant。国产Ⅰ型和Ⅱ型埋植剂价格便宜，显著节约了费用，在临床上使用广泛，目前中国主要使用国产Ⅱ型埋植剂。 2.1.3 优点经临床研究证实, 皮下埋植避孕法是一种高效、安全、可逆、接受性高的长效避孕方法，具有下列优点：①避孕效果好，避孕有效率达99%以上[15-16]；②避孕作用长，一次埋植可避孕5年[17-21]；③药物反应小，这种避孕剂中只有孕激素，不含雌激素，不良反应较小；④避免口服给药的肝脏“首过效应”[22]，亦避免了注射针剂或口服给药时血浓度峰值的波动与剂量大等缺点，血液中无蓄积作用，对机体代谢影响小；⑤具有可复性，将硅胶囊管取出后可以很快恢复生育能力[23-24]；⑥使用方便，只需在局部麻醉下用一套管将硅胶棒扇形植于皮下即可，手术简单易学，便于推广，且手术损伤组织少，对妇女身心健康和婴儿发育无影响[25-26]。 2.1.4 缺点皮下避孕埋植剂也具有一些缺点，主要不良反应为干扰正常月经、不规则出血及月经期延长最为普遍[27]，少数有闭经现象。月经失调可能与干扰某些内分泌及对生殖道局部作用有关。这种失调一般都能耐受，并会随时间延长而减轻[28-29]。除月经问题之外，其他不良反应包括使用纯孕激素避孕伴发的典型症状，其中以头痛及体质量增加最为常见[30]；同时可见食欲改变、嗜睡、抑郁、情绪改变、神经质和焦虑、痤疮、色素沉着等症状以及因埋植剂引起的局部不适等[31]。但因左炔诺孕酮采用缓释系统，保持恒定而较低的血药浓度。因此，除有月经问题外，上述其他不良反应发生率低、症状轻，绝大部分在使用早期即可消失[32]。除上述问题之外，传统皮下避孕埋植剂所采用的药物缓释载体为非可生物降解的硅橡胶(图2)。众所周知，因其非降解特性，硅橡胶在体内不能降解为小分子化合物并被机体吸收或代谢，放置有效期满后需要二次手术取出。由于取出手术要比植入手术困难的多，不但增加了使用成本、给使用者带来不必要的痛苦，而且难于保证所有使用者均能按期取出，从而增加避孕失败的危险。 2.2 生物降解型长效皮下避孕埋植剂生物降解型药物缓控释体系的研究始于世界卫生组织(WHO)和美国国立卫生研究院(NIH)。20世纪70年代中后期，有关生物降解型避孕埋植剂的研究逐渐开展起来，由聚丙交酯(PLA)或聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)与分散在其中的孕酮类药物所制备的基质型埋植剂和可注射微型胶囊实现了6个月的避孕效果[33-35]。然而，由于孕酮的释放行为受到扩散和降解双重因素控制，导致此类埋植剂的释放动力学比较复杂，难以达到恒速释放，因而阻碍了其推广应用。 2.2.1 Capronor 美国北卡三角研究院以降解性能良好，生物相容性优异的生物可降解聚己内酯(PCL)胶囊为缓释载体[36-42]，内装左旋-18甲基炔诺酮，制成贮库型左炔诺孕酮长效埋植剂Capronor。其特点是左旋-18甲基炔诺酮全部释放完毕后载体材料才开始发生变形、失重和降解，在整个药物释放过程中药物的扩散不受载体材料降解的影响。该机制符合零级释放动力学，可实现药物的恒速释放[38]。研究证实聚己内酯对载体药物的透过性可与硅橡胶媲美[37]，而Capronor埋植剂内含乙基油酸酯，可以增加药物的释放速度，由此导致Capronor埋植剂释放左旋-18甲基炔诺酮的速率比Norplant埋植剂快10倍。因此，单根Capronor埋植剂的有效释药量与6根Norplant埋植剂相当[29]。研究表明，Capronor埋植剂的体外释放率为20 μg/(d•cm)，而其体内平均释放率为15-20 μg/(d•cm)[39]，临床研究证明植入1根可安全避孕至少1年[43-44]。经多年的基础研究及动物实验研究，并结合实际临床需求，研究人员最终确定的Capronor埋植剂有2种规格：直径均为2.41 mm，长度分别为2.5 cm和4.0 cm，左旋-18甲基炔诺酮含量分别为12.0 mg和21.6 mg，分别标记为Capronor(2.5)与Capronor(4.0)。2种规格的Capronor埋植剂都经历了一期临床和二期临床研究。二期临床研究结果表明，尽管Capronor(2.5)与Capronor(4.0)的避孕机制均与Norplant相似，但是Capronor(2.5)不能提供有效避孕血药浓度，而Capronor (4.0)的血药浓度与Norplant接近，可以实现有效避孕。因此，4.0 cm长度是Capronor实现有效避孕所需的最低极限长度。由印度医学研究委员会提供的印度Capronor(4.0)二期临床研究报告表明，Capronor(4.0)可有效避孕1年[43]。值得注意的是Capronor(4.0)在体内放置1年以后，仍可以释放少量、无避孕作用的左旋-18甲基炔诺酮，该释放量对人体无害[42]。此时，Capronor (4.0)埋植剂仍保持完整结构，并且周围没有纤维组织沉淀[41, 43]，可根据需要随时将其取出，且取出术相对Norplant的取出更容易进行。 Capronor(4.0)埋植剂的避孕效果、安全性、可接受性及不良反应与Norplant相似[45]，释放率和左旋-18甲基炔诺酮的血药浓度也与Norplant相似。与Norplant相比，Capronor(4.0)埋植剂为单根型给药系统，易于埋植；更主要的是Capronor(4.0)埋植剂在体内可被降解吸收，不需要手术取出，易于使用者接受。即使是需要取出时，Capronor埋植剂的取出也比Norplant埋植剂取出更为容易。但Capronor(4.0)埋植剂的有效避孕时间不及Norplant，只能适用于短期避孕需求的使用者。此外，Capronor为了促进左旋-18甲基炔诺酮释放而使用了液态分散介质乙基油酸酯，在保存中存在渗漏和引起泄漏物氧化的现象[42]，增加了埋植剂贮藏的难度并影响药效，因此尚需进一步的研究和改进才能继续更大范围的临床试用。 2.2.2 CaproF 针对Capronor埋植剂中液态分散介质导致的渗漏问题，中国医学科学院生物医学工程研究所在Capronor基础上改变了缓释胶囊的配方，即在聚己内酯中加入10% Pluronic-F68® (F68)作为增释剂，制成长效抗生育埋植剂CaproF。F68在体液中被溶出后形成多微孔结构，使CaproF的药物释放速率比Capronor提高了30%。体外和动物体内药物释放研究表明，CaproF具有零级释放动力学，可在体内长期维持稳定的药物释放量，每2根CaproF埋植剂(总长为6 cm，总装药量为30 mg)的左旋-18甲基炔诺酮体内释放速率约为42 μg/d，可达到人类抗生育的有效剂量[42]，且具有长期稳定释放药物的作用。此外，CaproF埋植剂在体内降解2年后仍能保持结构完整，预期一次植入2根可有效避孕2年[45-51]。临床初步研究结果表明，CaproF的不良反应与Capronor及Norplant相似，主要为月经紊乱。同时，埋植CaproF后，受试者出血、滴血天数增加，但月经失血量呈降低趋势。放置CaproF后其他副反应少见，受试者血压无变化，体质量略增加(P > 0.05)[52]。Ⅰ期临床结果表明2根CaproF埋植剂(3 cm，15 mg/根)的左旋-18甲基炔诺酮释放量不能完全抑制排卵，但血药浓度可影响宫颈黏液、内膜、排卵管，可使卵泡处于发育不良和黄体功能不完全状态，起到避孕作用[53]。10例志愿者，无一例受孕。除1例不规则出血外，其他受试者对本理植剂的可接受性、耐受性均良好，无不良反应发生。尽管CaproF解决了Capronor中液态分散介质的渗漏问题，提高了埋植剂的稳定性，在临床实际应用表现出一定的应用前景，但是由于其贮库式的载药方式，随着载体材料的降解，缓释胶囊的管壁一旦破裂，将会导致大量孕激素类药物溢出，造成体内药量骤增，给使用者带来极大的不良反应甚至生命危险。因此，设计与开发基质型恒速缓控释给药体系对生物降解型皮下避孕埋植剂的临床推广应用尤为重要。 2.2.3 基质型降解避孕埋植剂为了开发一类能恒速释放类固醇类避孕药的基质型药物恒速释放体系，song等[54]采用活性聚合的方法合成了可生物降解CL-LA嵌段共聚物，并以其为药物缓释载体，制备了基质型左旋-18甲基炔诺酮控制释放体系。结果表明，CL-LA嵌段共聚物包埋膜对左旋-18甲基炔诺酮有缓释作用。在体外4 d后，左旋-18甲基炔诺酮的释放速度相对恒定。通过嵌段共聚物的组成可调控左旋-18甲基炔诺酮的释放速率。顾忠伟等[55]在冯新德的研究基础上，进一步以CL/DLLA=85/15的嵌段共聚物为载体制备左旋-18甲基炔诺酮长效避孕埋植剂。体外及体内长期埋植实验等结果表明生物降解左旋-18甲基炔诺酮长效埋植剂避孕无任何毒副作用，具有良好生物相容性[56-57]。体外释放实验证明基于CL/DLLA嵌段共聚物的左旋-18甲基炔诺酮长效避孕埋植剂具有显著的缓控释作用，7 d后释放量基本趋于平稳，释放量在10个月内基本处于20-25 μg之间[56]。同时，左旋-18甲基炔诺酮长效避孕埋植剂具有显著的抗生育效果[57]。抗生育时间与埋植剂的含药量呈正相关，长度为0.8 cm的左旋-18甲基炔诺酮长效避孕埋植剂(含药13 mg，日释放量为25 μg/cm)即可产生完全的抗生育效果。上述研究结果表明，这种埋植剂有可能成为有临床应用前景的、能恒速释放左旋-18甲基炔诺酮的长效避孕埋植剂；同时，上述研究为进一步研究左旋-18甲基炔诺酮长效避孕埋植剂的药效学提高了必要的数据，同时也为研究长期埋植后抗生育效果及生育能力的恢复打下良好的实验基础。此外，正在研究的生物降解型皮下埋植避孕剂还有以聚原酸酯为基质制成左旋-18甲基炔诺酮植入棒(Chronormer®)以及以PLGA (LA∶GA=90∶10)为药物缓释载体的左旋-18甲基炔诺酮棒状埋植剂[58-59]，并已在动物体内进行了长期观察。 "

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